НовостиЧасть I Основные требования
ГЛАВА 6. КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА
Принцип
Настоящий раздел должен рассматриваться в сочетании со всеми соответствующими разделами настоящих Правил.
Контроль качества распространяется как на процедуры отбора проб, спецификации и на проведение испытаний, так и на процедуры организации, документирования и выпуска, гарантирующие проведение необходимых испытаний, а также обеспечивающие то, что исходные и упаковочные материалы не разрешены для использования, а продукция – для реализации и поставки до тех пор, пока их качество не будет признано соответствующим установленным требованиям.
Контроль качества не ограничивается лабораторными работами, и должен быть вовлечен в принятие всех решений, касающихся качества продукции. Основополагающим принципом для удовлетворительной работы подразделения контроля качества считается его независимость от производства.
Общие требования
6.1. Каждый держатель производственной лицензии должен иметь подразделение контроля качества, независимое от других подразделений и отделов. Руководитель этого подразделения должен иметь соответствующую квалификацию и опыт, в его распоряжении может быть одна или несколько контрольных лабораторий. Подразделение должно быть обеспечено достаточными ресурсами для обеспечения эффективности и соответствующего выполнения мероприятий контроля качества.
6.2. Основные обязанности руководителя подразделения контроля качества обобщены в главе 2 части 1 настоящих Правил. Подразделение своевременно в случае затруднений в производственных процессах, которые могут привести к ограничениям поставки лекарственного препарата.
контроля качества в целом может иметь также и другие обязанности, такие как разработка, валидация и обеспечение выполнения всех процедур по контролю качества, наблюдение за контрольными и/или архивными образцами материалов и продукции в соответствующих случаях, обеспечение правильности маркирования упаковок с материалами и продукцией, мониторинг стабильности продукции, участие в расследовании претензий в отношении качества продукции и т.д. Все эти операции следует осуществлять в соответствии с документированными процедурами и при необходимости оформлять документально их результаты.
6.3. Оценка готовой продукции должна охватывать все относящиеся к ней факторы, включая условия производства, результаты испытаний в процессе производства, обзор производственной документации (включая документацию по упаковыванию), соответствие спецификациям на готовую продукцию и проверку окончательной упаковки.
6.4. Персонал подразделения контроля качества должен иметь доступ в производственные зоны для осуществления отбора проб и (при необходимости) соответствующего расследования.
Надлежащая лабораторная практика контроля качества
6.5. Помещения и оборудование контрольных лабораторий должны отвечать общим и специфическим требованиям к зонам контроля качества, приведенным в главе 3.
Для предотвращения возможности случайной перекрестной контаминации лабораторное оборудование не должно перемещаться между зонами с высокой степенью риска на рутинной основе. В частности, микробиологическая лаборатория должна быть организована таким образом, который сводит к минимуму риск перекрёстного загрязнения.
6.6. Персонал, помещения и оборудование лабораторий должны соответствовать задачам, обусловленным характером и объёмом производственных операций. В ряде случаев возможным является использование внешних лабораторий при условии выполнения ими требований, представленных в Главе 7, и это необходимо отметить в записях по контролю качества.
Документация
6.7. Документация лабораторий должна соответствовать требованиям, изложенным в главе 4 настоящих Правил. Основная часть этой документации относится к контролю качества. В подразделении контроля качества должна быть доступна следующая документация:
i. Спецификации;
ii. Процедуры, описывающие отбор проб, проведение испытаний, записи (в том числе аналитические рабочие листы и (или) лабораторные журналы), регистрацию и проверку;
iii. Процедуры и записи калибровки и квалификации измерительных приборов и технического обслуживания оборудования.
iv. Порядок расследования результатов, выходящих за пределы спецификаций и тенденций (трендов);
v. Аналитические отчеты (или) сертификаты анализа или другие документы, подтверждающие качество;
vi. Данные мониторинга производственной среды (воздух, вода, другие технологические среды), где они требуются;
vii. Записи по валидации методик испытаний, где применимо.
6.8. Любую документацию по контролю качества, связанную с досье на серию лекарственного средства, следует хранить в соответствии с требованиями к сохранению документации серии, приведенными в главе 4.
6.9. Для некоторых видов данных (например, результатов испытаний, выходов, контроля производственной среды и др.) записи должны вестись способом, позволяющим проводить оценку существующих тенденций (трендов).
Любые данные, выходящие за пределы спецификации и тенденций (трендов), должны быть рассмотрены и направлены для проведения расследований.
6.10. В дополнение к информации, являющейся частью документации серии, должны сохраняться и быть доступными другие исходные данные, зафиксированные в таких документах, как лабораторные журналы и (или) записи.
Отборпроб
6.11. Отбор проб следует осуществлять и документально оформлять в соответствии с документированными процедурами, которые определяют:
i. метод отбора проб;
ii. используемое оборудование;
iii. количество пробы, которое должно быть отобрано;
iv. инструкции по любому требуемому разделению пробы;
v. тип и состояние контейнера, используемого для пробы;
vi. идентификацию контейнеров с отобранными пробами;
vii. любые подлежащие соблюдению особые меры предосторожности, особенно при отборе проб стерильных или вредных веществ;
viii. условия хранения;
ix. инструкции по очистке и хранению оборудования для отбора проб.
6.12. Переданные для испытаний образцы должны быть репрезентативны для серии материала или продукции, из которой они отобраны. Могут быть также отобраны другие пробы для контроля наиболее важных этапов процесса (например, его начала или окончания).
Используемый план отбора проб должен быть надлежащим образом обоснован и базироваться на принципах управления рисками.
6.13. Контейнеры с образцами должны иметь этикетку, указывающую его содержимое (с номером серии), дату отбора проб, а также обозначение тарных мест, из которых были отобраны образцы. Работа с ними должна вестись таким образом, чтобы минимизировать риск перепутывания и защитить образцы от негативных условий хранения.
6.14. Дополнительные требования в отношении контрольных и архивных образцов приведены в приложении 19 настоящих Правил.
Проведение испытаний
6.15. Методики испытаний должны быть валидированными.
Лаборатория, которая использует методику испытаний и которая не выполняла ее первоначальную валидацию, должна верифицировать пригодность методики испытаний. Все операции по проведению испытаний, описанные в соответствующих документах регистрационного досье, следует проводить в соответствии с утвержденными методиками.
6.16. Полученные результаты должны документально оформляться.
Результаты для параметров, определенных в качестве показателей качества или как критические, и все вычисления необходимо тщательно проверять и оценивать на наличие тенденций (трендов). Все расчеты следует тщательно проверять.
6.17. Проведённые испытания должны быть задокументированы.
Записи должны включать в себя, по меньшей мере, следующие данные:
i. Наименование исходных материалов или продукции и, где применимо, лекарственной формы;
ii. Номер серии и, где применимо, наименование производителя и/или поставщика;
iii. Ссылки на соответствующие спецификации и методики проведения испытаний;
iv. Результаты испытания, включая наблюдения и расчеты, и ссылки на все сертификаты анализа;
v. Даты проведения испытаний;
vi. Фамилии лиц, выполнивших испытания;
vii. Фамилии лиц, проверивших проведение испытаний и расчетов (где применимо); viii. Четкое заключение о выдаче разрешения или отклонении продукции (или решение о другом статусе), дата и подпись ответственного лица.
ix. Ссылка на использованное оборудование.
6.18. Весь контроль в процессе производства, включая и тот, который выполняется в производственной зоне производственным персоналом, необходимо осуществлять в соответствии с методиками, утвержденными подразделением контроля качества, а его результаты – документально оформлять.
6.19. Особое внимание следует уделять качеству лабораторных реактивов, мерной посуды и титрованных растворов, стандартных образцов и питательных сред. Их следует готовить и контролировать в соответствии с документированными процедурами. Уровень контроля должен быть соразмерен с их назначением и доступными данными о стабильности.
6.20. Стандартные образцы должны быть признаны пригодными для использования по назначению. Их квалификация и сертификация в качестве таковых должна быть четко установлена и документирована. Всякий раз в качестве первичных стандартных образцов предпочтительно должны использоваться фармакопейные стандартные образцы из официально признанных источников (при их наличии), если иное не обосновано в полной мере (использование вторичных стандартных образцов разрешается, только если была продемонстрирована и документирована их прослеживаемость до первичных стандартных образцов). Эти фармакопейные образцы должны использоваться в целях, описанных в соответствующих монографиях, если иное не разрешено национальным уполномоченным органом.
6.21. Лабораторные реактивы, растворы, стандартные образцы и питательные среды, должны быть маркированы с указанием даты приготовления и, где применимо, вскрытия, и подписи исполнителя. На этикетках должны быть указаны сроки годности реактивов и питательных сред, а также особые условия хранения. Кроме того, для титрованных растворов необходимо указывать дату последнего установления титра и соответствующий последний действующий коэффициент поправки.
6.22. При необходимости, на контейнере следует указывать дату получения каждого вещества, используемого для проведения испытаний (например, реактивов, растворов и стандартных образцов). Необходимо соблюдать инструкции по их использованию и хранению. В определенных случаях после получения или перед использованием реактивов может быть необходимо проведение их испытания на идентичность и (или) иного испытания.
6.23. Питательные среды должны быть приготовлены в соответствии с требованиями производителя среды, если иное научно не обосновано.
Пригодность всех питательных сред должна проверяться перед их использованием.
6.24. Использованные микробиологические среды и штаммы должны быть подвергнуты деконтаминации в соответствии со стандартной процедурой и утилизированы таким образом, чтобы предотвратить перекрестную контаминацию и сохранение остатков. Сроки хранения используемых микробиологических сред должны быть установлены, документированы и научно обоснованы.
6.25. Животных, используемых для контроля компонентов, материалов или продукции, следует помещать в карантин перед работой с ними.
Животных требуется содержать и контролировать таким образом, чтобы обеспечить их пригодность для запланированного использования. Животные должны быть идентифицированы; необходимо вести соответствующие записи, отражающие историю их использования.
Программа текущего испытания стабильности
6.26. После начала реализации зарегистрированного лекарственного средства, следует проводить мониторинг стабильности лекарственного средства согласно действующей на постоянной основе программе, которая позволила бы выявить любую проблему (например, изменения уровней примесей или профиля растворения) со стабильностью продукции данного состава во вторичной (потребительской) упаковке.
6.27. Целью программы по текущему изучению стабильности является осуществление мониторинга продукта на протяжении всего срока его годности и определение того, что продукт остаётся (и можно ожидать, что останется) в пределах своих спецификаций при хранении в указанных на маркировке условиях.
6.28. Эта программа, главным образом, касается лекарственного средства в упаковке, предназначенной для реализации, однако следует уделять внимание и нерасфасованной продукции. Например, если нерасфасованную продукцию хранят длительное время перед упаковкой и/или перед передачей с производственного участка на участок упаковки, необходимо оценить и изучить влияние таких условий на стабильность упакованной продукции. Дополнительно следует обратить внимание на промежуточную продукцию, которая хранится и используется в течение длительного периода. Исследование стабильности восстановленного продукта (приготовленного перед применением) следует проводить при разработке лекарственного средства; текущий контроль стабильности такой продукции не требуется. Однако, где применимо, может проводиться контроль стабильности восстановленного продукта.
6.29. Программа текущего испытания стабильности должна быть изложена в письменном виде в соответствии с общими правилами, приведенными в главе 4 настоящих Правил, а результаты официально представлены в виде отчета. Оборудование, используемое для программы текущего испытания стабильности (в частности, климатические камеры), должно пройти квалификацию и обслуживаться в соответствии с общими правилами, изложенными в главе 3 и приложении 15 настоящих Правил.
6.30. План и (или) протокол текущего испытания стабильности должен охватывать период до окончания срока годности и содержать следующие данные (но не ограничиваться ими):
i. количество серии(й) для различных дозировок и разных размеров серий, если это применимо;
ii. соответствующие физические, химические, микробиологические и биологические методы испытаний;
iii. критерии приемлемости;
iv. ссылки на методики испытаний; v. описание системы контейнер/укупорочный элемент;
vi. частоту испытаний (точки контроля во времени);
vii. описание условий хранения;
viii. другие необходимые параметры, специфические для данного лекарственного средства.
6.31. План и (или) протокол текущего испытания стабильности может иметь отличия от плана первоначального долгосрочного испытания стабильности, представленного в регистрационном досье, при условии обоснования и документирования в плане.
6.32. Количество серий и частота испытаний должны обеспечить необходимое количество данных, чтобы иметь возможность провести анализ тенденций. Если не обосновано иное, в программу испытания стабильности ежегодно следует включать, как минимум, одну серию произведенного лекарственного средства в каждой дозировке и в каждом виде первичной упаковки (исключением являются случаи, когда в течение года не произведено ни одной серии). Если для текущего испытания стабильности лекарственных средств необходимо использование животных и не существует альтернативных валидированных методик, частоту испытаний можно устанавливать с учетом подхода, связанного с оценкой риска. При условии научного обоснования могут быть использованы планы с применением брэкетинга и построения матриц.
6.33. В некоторых случаях в программу текущего испытания стабильности следует включать дополнительные серии. Например, текущее испытание стабильности следует осуществлять после любого значительного изменения или значительного отклонения в процессе производства или упаковывания. Для включения в программу должны быть приняты во внимание любые операции по повторному использованию, переработке или регенерации.
6.34. Результаты текущего испытания стабильности должны быть доступны ключевому персоналу и, в частности, Уполномоченному(-ым) Лицу(ам). Если текущее изучение стабильности проводится на площадке, отличной от производственной площадки, на которой производится нерасфасованный продукт или готовая продукция, то между соответствующими сторонами-участницами должно быть письменное соглашение. Результаты текущего испытания стабильности должны предоставляться на площадку производства для их обзора компетентным органом.
6.35. Результаты, выходящие за пределы спецификации, или существенные нетипичные тенденции (тренды) должны расследоваться. О любом подтверждённом результате, выходящем за пределы спецификации, или существенной негативной тенденции (тренда) необходимо сообщать соответствующим компетентным органам. Необходимо рассмотреть возможное влияние на серии, выпущенные на рынок, в соответствии с Главой 8 настоящих Правил и проконсультироваться с соответствующими компетентными органами.
6.36. Следует вести в письменном виде заключения по всем полученным данным, в том числе любые промежуточные выводы по программе. Такие заключения следует подвергать периодическому обзору.
Трансфер (передача) методик испытаний
6.37. До трансфера (передачи) методики испытаний, передающая сторона должна убедиться в том, что методика (и) испытаний соответствует описанной в регистрационном досье.
Необходимо провести проверку первоначальной валидации методики испытаний для гарантии соответствия действующим рекомендациям. До начала процесса технического трансфера необходимо провести и документально оформить анализ расхождений, что требуется для определения необходимости проведения каких-либо дополнительных валидационных работ.
6.38. Трансфер (передача) методик испытаний от одной лаборатории (передающей лаборатории) в другую лабораторию (принимающая лаборатория) должна быть описана в подробном протоколе.
6.39. Протокол трансфера (передачи) должен включать, но не ограничиваться этим, следующее:
i. Идентификацию испытаний, которые должны быть выполнены, и соответствующие методики испытаний, подлежащих передаче;
ii. Идентификацию дополнительных требований к обучению;
iii. Идентификацию стандартов и образцов для испытаний;
iv. Идентификацию любых специальных условий транспортировки и хранения образцов для испытаний;
v. Критерии приемлемости, которые должны быть основаны на текущих валидационных исследованиях методологии и связаны с рекомендациями, установленными в рамках Союза.
6.40. Отклонения от протокола должны быть расследованы до завершения процесса трансфера (передачи). Отчет о трансфере (передаче) должен содержать сравнительный результат процесса и определять области, требующие дальнейшей ревалидации методик испытаний, если применимо.
6.41. Если применимо, необходимо рассмотреть особые требования, описанные в других европейских Руководствах и касающиеся трансфера конкретных аналитических методик (например, спектроскопии в ближней инфракрасной области).
1. Фармацевтическая система качества
2. Персонал
3. Помещения и оборудование
4. Документация
5. Технологический процесс
6. Контроль качества
7. Аутсорсинговая деятельность
8. Претензии, дефекты качества и отзывы продукции
9. Самоинспекция
