Часть I Основные требования

 

ГЛАВА 1. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА КАЧЕСТВА

Принцип

Производитель должен производить лекарственные средства таким образом, чтобы гарантировать их соответствие своему назначению, требованиям регистрационного досье и/или протоколу клинического исследования и минимизировать риск для пациентов, связанный с безопасностью, качеством и эффективностью лекарственных средств. За выполнение этих требований несет ответственность высшее руководство, их выполнение требует участия и ответственности персонала различных подразделений предприятияпроизводителя на всех его уровнях, а также поставщиков и организаций оптовой торговли. Для достижения этой цели должна быть всесторонне разработанная и правильно функционирующая фармацевтическая система качества, включающая в себя надлежащую производственную практику и управление рисками для качества. Эта система должна быть оформлена документально, а ее эффективность проконтролирована. Все элементы фармацевтической системы качества следует укомплектовать квалифицированным персоналом, обеспечить необходимыми и надлежащими помещениями, оборудованием и техническими средствами. Держатель разрешения (лицензии) на производство лекарственных средств и уполномоченное(ые) лицо(а) несут ответственность в соответствии с законодательством государств-членов за функционирование фармацевтической системы качества.

Основные принципы управления качеством, надлежащей производственной практики и управления рисками для качества взаимосвязаны. Они описаны ниже, чтобы подчеркнуть их взаимосвязь и первостепенное значение для производства и контроля лекарственных препаратов.

Фармацевтическая система качества

1.1. Управление качеством – всеобъемлющее понятие, охватывающее все вопросы, которые в отдельности или в целом влияют на качество продукции. Это совокупность организационных мер, предпринимаемых в целях обеспечения соответствия качества лекарственных средств их предназначению. Управление качеством включает надлежащую производственную практику.
1.2. Правила надлежащего производства и контроля качества применяются ко всем стадиям жизненного цикла продуктов: производство лекарственных препаратов для клинических исследований, перенос технологии, промышленное производство, прекращение производства лекарственных препаратов. Однако фармацевтическая система качества может распространяться и на такую стадию жизненного цикла продуктов, как фармацевтическая разработка. Это описано в части III настоящих Правил в документе «Фармацевтическая система качества», который, несмотря на то, что является рекомендательным, должен способствовать инновациям и постоянному улучшению, а также упрочнению связи между фармацевтической разработкой и производственной деятельностью. Документ «Фармацевтическая система качества» может использоваться, чтобы дополнить содержание настоящей главы.

1.3. При разработке новой фармацевтической системы качества или при изменении существующей системы необходимо учитывать объем и сложность деятельности организации. В структуру фармацевтической системы качества должны быть включены соответствующие принципы управления рисками, с использованием подходящих инструментов. В то время как некоторые аспекты фармацевтической системы качества могут применяться к деятельности всей организации в целом, а иные – только к определенным производственным участкам, эффективность внедрения фармацевтической системы качества обычно демонстрируется на уровне производственной площадки.
1.4. Фармацевтическая система качества, предназначенная для производства лекарственных средств, должна гарантировать что:
i. выпуск продукции достигается посредством разработки, планирования, внедрения, поддержания и непрерывного усовершенствования системы, которая дает возможность постоянно поставлять продукцию с соответствующими показателями качества;
ii. управление знаниями о продукции и процессе ее производства осуществляется на протяжении всех стадий жизненного цикла продукции;
iii. лекарственные средства разрабатываются и совершенствуются с учетом требований настоящих Правил;
iv. операции по производству и контролю точно определены и соответствуют требованиям настоящих Правил;
v. ответственность и обязанности руководителей четко определены;
vi. приняты меры для производства, поставки и использования исходных материалов, соответствующих установленным требованиям, а также для выбора и контроля поставщиков и для проверки того, что каждая поставка получена от утвержденных поставщиков (утвержденной цепи поставок);
vii. внедрены процессы, обеспечивающие управление деятельностью, передаваемой для выполнения другой организации (аутсорсинговой деятельностью);
viii. установлено и поддерживается контролируемое состояние посредством разработки и использования эффективного мониторинга и систем контроля в отношении проведения процесса и качества продукции;
ix. результаты мониторинга продукта и процессов принимаются во внимание при выпуске серии, при расследовании отклонений и для принятия предупреждающих мер во избежание потенциальных отклонений, которые могут произойти в будущем;
x. проводится необходимый контроль промежуточной продукции, любой другой контроль в процессе производства и осуществляется валидация;
xi. оказывается содействие постоянному улучшению посредством внедрения усовершенствований, основанных на актуальных знаниях процесса и продукции;
xii. приняты меры для перспективной оценки запланированных изменений и их утверждения до внедрения, с учетом необходимости выполнить уведомление уполномоченных органов или согласовать изменения с ними, если это требуется;
xiii. проводится оценка любых проведенных изменений после их внедрения для подтверждения того, что цель изменений была достигнута и что это не отразилось негативно на качестве продукции;
xiv. во время расследования отклонений, предполагаемых дефектов продукции и других проблем должен применяться соответствующий уровень анализа основных причин. Он может быть определен с использованием принципов управления рисками для качества. В случаях, когда истинная(ные) основная(ные) причина(ы) несоответствия не может(могут) быть установлена(ы), следует идентифицировать наиболее вероятную причину. В случаях, когда в качестве причины подозревается или идентифицирована ошибка персонала, это должно быть доказано с особой тщательностью, чтобы гарантировать, что не были пропущены существующие процессные, процедурные или системные ошибки или проблемы. По результатам расследования должны быть определены и предприняты соответствующие корректирующие и/или предупреждающие действия. Эффективность таких действий должна быть проверена и оценена в соответствии с принципами управления рисками для качества;
xv. лекарственные препараты не будут выпущены в обращение до того, как Уполномоченное лицо не удостоверит, что каждая серия продукции была произведена и проконтролирована в соответствии с требованиями регистрационного досье и любыми другими требованиями в отношении производства, контроля и выпуска лекарственных препаратов;

xvi. предприняты достаточные меры, обеспечивающие, насколько это возможно, что качество лекарственных препаратов поддерживается в течение всего срока годности при их хранении и последующем обращении;
xvii. имеется процедура проведения самоинспекции и/или аудита качества, по которой регулярно оценивают эффективность и пригодность фармацевтической системы качества.

1.5. Высшее руководство несет основную ответственность за наличие эффективной фармацевтической системы качества, за то, что имеются необходимые ресурсы и что обязанности, ответственность и полномочия определены, доведены до сведения и выполняются, реализуются во всех подразделениях предприятия. Важна лидирующая роль высшего руководства и его активное участие в фармацевтической системе качества. Это лидерство должно гарантировать поддержку фармацевтической системы качества и заинтересованность персонала на всех уровнях и в подразделениях предприятия.
1.6. Должны проводиться периодические обзоры функционирования фармацевтической системы качества с вовлечением в этот процесс высшего руководства, для того чтобы определить возможности для постоянного улучшения продукции, процессов и самой системы.
1.7. Фармацевтическая система качества должна быть определена и оформлена документально. Должно быть в наличии руководство по качеству или эквивалентный документ, который должен содержать описание системы управления качеством, включая ответственность руководства.
Надлежащая производственная практика

1.8. Надлежащая производственная практика (далее – GMP) является той частью управления качеством, которая гарантирует, что продукцию постоянно производят и контролируют по стандартам качества, соответствующим ее назначению, а также в соответствии с требованиями регистрационного досье, протокола клинических исследований и спецификации на эту продукцию.

GMP связана как с производством, так и с контролем качества.

Основные требования GMP:
i. все производственные процессы определяются, систематически пересматриваются с учетом накопленного опыта и подтверждают способность постоянно производить лекарственные препараты требуемого качества в соответствии со спецификациями; ii.
критические стадии производственного процесса и существенные изменения процесса должны пройти валидацию; iii.
должны быть обеспечены все необходимые условия для выполнения требований настоящих Правил, включая наличие:
- надлежащим образом обученного персонала, имеющего необходимую квалификацию;
- соответствующих помещений и площадей;
- соответствующих оборудования и обслуживания;
- соответствующих материалов, контейнеров и этикеток;
- утвержденных процедур и инструкций в соответствии с фармацевтической системой качества;
- соответствующих условий хранения и транспортирования;

iv. инструкции и процедуры должны быть изложены в письменной форме ясно и недвусмысленно, они должны быть конкретно применимы к имеющимся в наличии средствам;

v. процедуры должны точно соблюдаться и Персонал должен быть обучен правильному их выполнению;

vi. в процессе производства следует составлять записи (рукописным способом и/или с применением технических средств), документально подтверждающие фактическое проведение этапов, требуемых установленными методиками и инструкциями, а также что количество и качество продукции соответствуют установленным нормам.

vii. любые существенные отклонения должны быть полностью оформлены документально и расследованы с целью определения причины отклонения и осуществления соответствующих корректирующих и предупреждающих действий;
viii. в понятной и доступной форме сохраняются записи, относящиеся к серии (например, в досье на серию), включая документацию по реализации, которые позволяют проследить полную историю серии; ix.
при оптовой реализации продукции необходимо свести к минимуму риски для ее качества и учитывать правила надлежащей дистрибьюторской практики, утвержденные Комиссией;
x. должна быть в наличии система отзыва любой серии продукции из продажи или поставки;
xi. рассматриваются претензии на поставленную продукцию, расследуются причины дефектов и принимаются соответствующие меры как в отношении недоброкачественной продукции, так и для предотвращения подобных случаев.

Контроль качества

1.9. Контроль качества является частью надлежащей производственной практики, связанной с отбором проб, спецификациями и проведением испытаний, а также с процедурами организации, документирования и выдачи разрешения на выпуск, гарантирующие, что фактически проведены все необходимые и соответствующие испытания и что материалы не будут разрешены для использования, а готовая продукция не будет допущена к реализации или поставке до тех пор, пока их качество не будет признано удовлетворительным.

Основные требования к контролю качества:
i. должны быть в наличии соответствующие помещения и оборудование, обученный Персонал и утвержденные методики для отбора проб, контроля и испытаний исходных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, а также, при необходимости, для мониторинга условий производственной среды в целях выполнения настоящих Правил;
ii. проведение отбора проб исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции назначенным персоналом в соответствии с утвержденными методиками;
iii. методы испытаний должны пройти валидацию;
iv. должны быть составлены записи (рукописным способом и/или с применением технических средств), документально подтверждающие, что все необходимые мероприятия по отбору проб, контролю и методикам испытаний действительно проведены. Любые отклонения должны быть полностью оформлены документально и расследованы;
v. готовая продукция должна содержать активные фармацевтические субстанции, соответствующие регистрационному досье по качественному и количественному составу; она должна иметь требуемую чистоту, должна быть вложена в надлежащую упаковку и правильно маркирована;
vi. записи, оформленные по результатам контроля и испытаний материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, должны быть официально сопоставлены с требованиями спецификаций. Оценка продукции должна включать обзор и оценку соответствующей производственной документации и оценку отклонений от установленных процедур;
vii. ни одна серия продукции не может быть разрешена для реализации или поставки до того, как Уполномоченное лицо не удостоверит ее соответствие требованиям, установленным при государственной регистрации в соответствии с Приложением 16 настоящих Правил;

viii. необходимо сохранять достаточное количество контрольных образцов исходных и упаковочных материалов и готовой продукции, которое позволит проводить испытания в будущем (при необходимости) в соответствии с Приложением 19 настоящих Правил. Образцы готовой продукции следует хранить в окончательной упаковке.

Обзор качества продукции
1.10. Следует регулярно проводить обзоры качества всех зарегистрированных произведенных лекарственных препаратов, в том числе лекарственных препаратов, изготовляемых только на экспорт, с целью подтверждения постоянства имеющегося процесса, соответствия действующим спецификациям как на исходные материалы, так и на готовую продукцию, чтобы выявить какие-либо тенденции (тренды) и чтобы установить возможность усовершенствования продукции и процесса. Такие обзоры следует оформлять документально и проводить, как правило, ежегодно, принимая во внимание предыдущие обзоры. Они должны включать, как минимум, следующее:
i. обзор исходных материалов (включая упаковочные материалы), используемых при производстве, обращая особое внимание на те, что получены от новых поставщиков, и отдельный обзор прослеживаемости цепи поставок активных фармацевтических субстанций;
ii. обзор критических точек контроля в процессе производства и результатов контроля готовой продукции;
iii. обзор всех серий, которые не соответствовали установленным спецификациям, и результатов соответствующих расследований;

iv. обзор всех существенных отклонений или несоответствий, обзор связанных с ними расследований, эффективности и результативности предпринятых корректирующих и предупреждающих мер;
v. обзор всех изменений, внесенных в процессы или аналитические методики; vi.
обзор поданных, утвержденных или отклоненных изменений в регистрационное досье, в том числе в досье на лекарственные препараты, предназначенные только для экспорта;
vii. обзор результатов программы мониторинга стабильности и любых неблагоприятных тенденций;
viii. обзор всех связанных с качеством продукции возвратов, претензий и отзывов, а также проведенных в это время расследований;
ix. обзор достаточности любых ранее проведенных корректирующих действий в отношении производства или оборудования;
x. обзор пострегистрационных обязательств при получении новых регистрационных удостоверений или изменений в регистрационные досье;
xi. состояние квалификации соответствующего оборудования и технических средств, например, системы нагрева, вентиляции и кондиционирования воздуха, систем снабжения водой, сжатыми газами и т.д.;
xii. обзор любых контрактных соглашений, как установлено в главе 7 настоящих Правил, с целью подтверждения их соответствия действующим требованиям.

1.11. Производитель и держатель регистрационного удостоверения (если они являются разными организациями) должны оценивать результаты такого обзора и делать вывод о необходимости корректирующих и предупреждающих мероприятий или проведения повторной валидации в рамках фармацевтической системы качества. Должны быть в наличии руководящие процедуры для постоянного управления и анализа таких действий; эффективность этих процедур должна быть подтверждена во время самоинспекции. Обзоры качества можно группировать по видам продукции, например, твердые лекарственные формы, жидкие лекарственные формы, стерильные лекарственные препараты и т.д. при наличии научного обоснования.

Если держатель регистрационного удостоверения не является производителем, то должно быть заключено соглашение между сторонами, в котором установлены соответствующие обязанности сторон в отношении составления обзора качества.

Управление рисками для качества

1.12. Управление рисками для качества является систематизированным процессом оценки, контроля, передачи информации, а также обзора рисков для качества лекарственного препарата. Этот процесс может проводиться как перспективно, так и ретроспективно.
1.13. Принципы управления рисками для качества:
- оценка рисков для качества основывается на научных знаниях, опыте работы в отношении процесса и в конечном счете связана с защитой пациента;
- масштаб работ, степень формализации и документального оформления процесса управления рисками для качества соответствует уровню риска.

Примеры процессов и применения управления рисками для качества можно также найти в документе, который входит в часть III настоящих Правил (Управление рисками для качества).

  Обсуждение на форуме

 

   1. Фармацевтическая система качества
   2. Персонал
   3. Помещения и оборудование
   4. Документация
   5. Технологический процесс
   6. Контроль качества
   7. Аутсорсинговая деятельность
   8. Претензии, дефекты качества и отзывы продукции
   9. Самоинспекция