НовостиКонференция «Имплементация законодательства Украины к требованиям ЕС, PIC / S по подтверждению соответствия условий производства лекарственных средств требованиям надлежащей производственной практики»
17 сентября 2019
Место проведения: г. Киев, Выставочный центр «АККО Интернешнл» проспект Победы 40Б,
зал «синий» метро «Шулявская», парк имени Пушкина
В рамках Международного фармацевтического конгресса
Программа конференции:
| 14:30 – 14:45 | Открытие конференции. Приветственное слово |
| 14:45 – 15:45 | Имплементация законодательства Украины к требованиям ЕС, PIC / S по подтверждению соответствия условий производства лекарственных средств требованиям надлежащей производственной практики - проект приказа Министерства здравоохранения Украины «Об утверждении Порядка проведения подтверждения производства лекарственных средств требованиям надлежащей производственной практики». Наталья Тахтаулова Начальник управления лицензирования производства, импорта лекарственных средств, контроля за соблюдением лицензионных условий и сертификации Д ержавнои службы Украины по лекарственным средствам и контроля за наркотиками. |
| 15:45 – 16:00 | Перерыв |
| 16:00 – 17:20 | Новые подходы к классификации несоответствий GMP - Руководство PIC / S PI 040-1. |
| 17:20 – 17:30 | Ответы на вопросы |
17 сентября в рамках I Международного фармацевтического конгресса состоялась конференция «Имплементация законодательства Украины к требованиям ЕС, PIC / S по подтверждению соответствия условий производства лекарственных средств требованиям надлежащей производственной практики». Организатором конференции выступило ГП «Украинский фармацевтический институт качества» при поддержке Государственной службы Украины по лекарственным средствам и контролю за наркотиками (далее - Гослекслужба). Во время мероприятия обсуждался проект приказа МЗ Украины «Об утверждении изменений в Порядок проведения подтверждения соответствия условий производства лекарственных средств требованиям надлежащей производственной практики» (далее - проект Порядка), а также вопросы классификации нарушений в части несоблюдения требований надлежащей производственной практики согласно документу PIC / S PI 040-1 «Руководство по классификации несоответствий GMP».
О положениях проекта Порядка рассказала Наталья Тахтаулова, начальник Управления лицензирования производства, импорта лекарственных средств, контроля за соблюдением лицензионных условий и сертификации Гослекслужбы. Она сообщила, что общественное обсуждение проекта Порядка уже закончилось и за этот период Гослекслужба получила обращение со стороны субъектов хозяйствования как в его поддержку, так и замечания, предложения и предостережения к нему.
Данным проектом документа планируется привести в соответствие с требованиями PIC / S и сборки процедур Европейского Сообщества по проведению инспекций и обмена информацией от 03.10.2014 г.. № EMA / 572454/2014 Rev 17 (Compilation of Community Procedures on Inspections and Exchange of Information) (далее - компиляционного процедура) термины «критическое нарушение» и «существенное нарушение».
В частности, во время общественного обсуждения проекта документа от субъектов хозяйствования поступали вопросы относительно указания в предложенном определении «критическое нарушение» животных. Н. Тахтаулова сообщила, что требования надлежащей производственной практики (Good manufacturing practice - GMP) касаются как производства лекарственных средств для человека, так и для лекарств, используемых в ветеринарии. В то же время она подчеркнула, что Гослекслужба отвечает только за производство лекарств для людей.
При этом докладчик уточнила, что лекарственные средства, используемые человеком, могут применяться при лечении животных, и, если эти животные в дальнейшем используются для производства пищевых продуктов, то в такой продукции не должно быть вредных остатков. Поэтому предложенное определение термина «критическое нарушение» является международным.
Среди нововведений проектом Порядка предлагается исключить первичную экспертизу проверки и обработки поданного заявления субъекта хозяйствования на выдачу сертификата соответствия GMP и пакета документов с целью проверки их комплектности, соответствия формы таких документов требованиям законодательства. Это должно сократить срок рассмотрения таких заявлений и уменьшить документооборот между Гослекслужбой и заявителями.
К такому предложению у участников конференции возникли вопросы, в частности, они отметили, что во время проведения первичной экспертизы субъекты хозяйствования устраняли выявленные недостатки и специализированная экспертиза проходила вовремя. Однако с отменой первичной экспертизы все недостатки проявятся уже на специализированной, что затягивать процесс получения сертификата соответствия требованиям GMP.
На это Н. Тахтаулова ответила, что предложенной изменением сокращается время прохождения процедуры сертификации. Например, если во время сертификации производителя третьей страны в Гослекслужбы в рамках первичной экспертизы возникают замечания, то они направляются заявителю, который должен устранить их в течение 30 дней. После этого Гослекслужба направляет заявление на специализированную экспертизу, в ходе которой также могут быть обнаружены нарушения и субъекту хозяйствования снова будет предоставляться 30 дней на их устранение. В случае же отсутствия первичной экспертизы срок рассмотрения заявления уменьшится, поскольку нарушения выявляться и устраняться один раз во время специализированной экспертизы.
Также докладчик сообщила, что после завершения общественного обсуждения Гослекслужба получила обращение, в котором отмечалось, что европейские регуляторные органы во время инспекций производства не проверяют его на соответствие данным регистрационного удостоверения. Однако Н. Тахтаулова отметила, что инспекция в Европейском Союзе не может проводиться без заявки на регистрацию., В соответствии с требованиями Директивы 2001/83 / ЕС Европейского Парламента и Совета от 6 ноября 2001 по Кодекса Сообщества относительно лекарственных средств, предназначенных для применения человеком; Компиляционного Процедуры и других документов ЕС инспектирования на соответствие условий производства лекарственных средств требованиям GMP осуществляется регуляторным органом страны-члена ЕС или страны, имеющей соглашение с ЕС о взаимном признании результатов инспектирования на соответствие условий производства лекарственных средств требованиям GMP ЕС, только при наличии заявления регистрацию лекарственного средства в стране ЕС или в стране, которая имеет соглашение о взаимном признании с ЕС (заявление на получение marketing authorization). Инспектор проводит инспекцию производителя для оценки соблюдения им требований GMP. GMP предусматривает обеспечение, чтобы все производственные операции проводились в соответствии с соответствующего регистрационного удостоверения (ст. 5 Директивы 2003/94 / EC и 91/412 / EEC).
В дальнейшем регуляторный орган, выдавший сертификат GMP, осуществляет надзорные инспекции, которые касаются производства конкретных лекарственных средств, зарегистрированных после проведения инспекции на территории ЕС или страны, имеющей соглашение о взаимном признании с ЕС. Действующим Порядком предусмотрено документальное признание сертификатов GMP, выданных регуляторными органами стран-членов PIC / S (в том числе ЕС), без проведения инспектирования. В то же время в последнее время часть лекарственных средств, которые подаются на процедуру признания сертификата GMP в Украине, были предметом инспектирования со стороны ни одного регуляторного органа стран-членов PIC / S или ЕС и не зарегистрированы на территории стран PIC / S и ЕС. То есть ни один регуляторный орган не несет ответственности за лекарственные средства, не были предметом их проверки, и нет достоверной информации о соответствии их производства требованиям надлежащей производственной практики и требованиям регистрационного досье.
Пунктом 3 раздела I действующего Порядка определено, что процедура подтверждения - это подтверждение соответствия условий производства лекарственных средств действующим в Украине требованиям GMP, которое введено с целью доказательства, что лекарственные средства постоянно производятся и контролируются в соответствии со стандартами качества, которые соответствуют их назначению, а также в соответствии с требованиями регистрационного досье, досье исследуемого лекарственного средства для клинических испытаний или спецификации на эту продукцию.
Процесс признания предоставил возможность обеспечить пациентов Украины лекарственными средствами европейского качества по упрощенной процедуре одновременно для недобропорядочных производителей эта процедура на сегодня предоставляет возможность ввозить лекарственные средства не установленной соответствия, так называемые «лекарства серого производства». В Украине не должно быть двойной сертификации, но в Украине должны попадать только те лекарственные средства, которые разрешены в ЕС или странах, имеющих соглашения о взаимном признании с ЕС, и имеют в этих странах регистрацию.
И напомним, что такое GMP - Надлежащая производственная практика (GMP) является частью управления качеством, которая гарантирует, что продукция постоянно производят и контролируют по стандартам качества, которые соответствуют ее назначению, а также в соответствии с требованиями регистрационного досье, досье исследуемого лекарственного средства для клинических испытаний или спецификации на эту продукцию.
Что происходит сегодня при проведении процедуры признания для производителей из третьих стран? Производителем подается к европейскому регулятора заявление на регистрацию лекарственного средства, происходит его проверка, выдача сертификата GMP и размещения его в базе EudraGMP. А потом заявление производителем отзывается и лекарственное средств не регистрируется в этой стране. И в запрос Гослекслужбы нам сообщается, что регистрация даже не планируется. То есть за этот участок не несет ответственности ни один регуляторный орган, и все 100 лекарственных средств, которые подаются к этому сертификата GMP на признание в Украине, никто не видел в общем, не говорящих уже о и их видповидинсть требованиям GMP. Примеров можно приводить десятки.
Учитывая вышесказанное, в изменениях в Порядок введен норму о представлении в комплекте документов при подтверждении соответствия условий производства лекарственных средств действующим в Украине требованиям GMP для производителей, производственные мощности которых расположены в третьих странах и которые подают заявления на признание (без проведения инспектирования со стороны Украины) копий регистрационных удостоверений (marketing authorization), выданных компетентным органом, который выдал сертификат GMP. По результатам предоставлен предложений от общественности и индийских производителей, будут внесены, что регистрационное может быть выдано в другой стране с жесткой регуляторной системою.Нарази действующей редакции Порядка предусмотрено, что перед проведением инспектирования инспекторы имеют право ознакомиться с регистрационными материалами на зарегистрированные лекарственные средства и / или на препараты, которые подаются на государственную регистрацию или при внесении соответствующих изменений в регистрационные материалы на лекарственные средства. Проектом Порядка предлагается дополнить данное положение нормой, согласно которой материалы следует предоставлять в кратчайшие сроки к проведению инспектирования. В случае отказа в предоставлении таких материалов или невозможности их предоставления к проведению инспектирования, план и программа инспектирования могут быть отменены, о чем заявитель (представитель заявителя) сообщаться письменно. Проверку на соответствие требованиям GMP, а именно в части соответствия регистрационного досье невозможно осуществить без регистрационных материалов модулю 3.
Также проектом Порядка увеличен перечень оснований для проведения инспектирования на соответствие условий производства лекарственных средств требованиям GMP. Это усилит ответственность за качество лекарственных средств и уменьшит ввоз лекарственных средств неустановленного происхождения. Так, предлагается, чтобы инспектирования проводились и в случае: в случае невозможности установления в отчете, составленного по результатам последней проверки, проведенной уполномоченным органом страны-члена PIC / S, информации о лекарственных средствах, которые были предметом инспектирования, в том числе информации о производственных мощностей, на которых осуществляется производство и которое было предметом инспектирования, наличия разногласий в отчете и досье производственного участка (Site Master File) и т.д.; в случае отказа в выдаче Сертификата или Вывода по результатам последнего инспектирования, проведенного Гослекслужбой согласно этому Порядку, производственного участка, подаваемого в заявлении на выдачу Сертификата (Заявлении на выдачу Заключения) в целях подтверждения соответствия условий требованиям GMP; идсутности копий регистрационных удостоверений (marketing authorization ), выданных компетентным органом страны, уполномоченный орган которого является членом PIC / S и издал официальный документ о соответствии условий производства лекарственных средств требованиям GMP (для лекарственных средств, произ ицтво хотя бы одной стадии которых осуществляется в стране - не члене PIC / S, включая контрактные производственные участки).
Докладчик отметила, что на эти основания субъекты хозяйствования жалуются из-за их чрезмерной детализации, поэтому этот пункт еще дополнительно обсуждаться с ними.
Проектом Порядка предлагается, чтобы выдача сертификата соответствия требованиям GMP осуществлялась после предоставления производителем / заявителем в Гослекслужбы плана корректирующих и предупреждающих действий по устранению выявленных нарушений по результатам инспектирования производственных участков или отдельных лекарственных средств. При этом срок действия сертификата будет рассчитываться в соответствии с методологией проведения анализа рисков при расчете срока действия Сертификата GMP согласно приложению 15, который предлагается утвердить проектом Порядка. Соответствующее методологию нужно будет указывать в отдельном протоколе, который будет готовиться инспектором после проведения инспекции и подаваться в Гослекслужбы вместе с Отчетом о проведении инспектирования производства. В то же время, по предложениям отечественных производителей этот пункт будет доработан в соответствии с компиляционного процедуры.
Проектом расширен и основания для внепланового инспектирования. Так, предполагается его проведения в случае внесения изменений в перечень лекарственных средств после регистрации в Украине (внесение номеров регистрационных удостоверений) при условии, что инспектирование проводилось Гослекслужбой к регистрации этих лекарств в Украине и / или регистрационные материалы не были доступны инспекторам.
Также новым основанием для проведения внепланового инспектирования определено непредставление в Гослекслужбы документальных подтверждений устранения нарушений в соответствии со сроками, установленными изготовителем в соответствии с планом корректирующих и предупреждающих действий по их устранению и / или их невыполнение в установленные сроки. Докладчик отметила, что на рынке сейчас есть производители, сертификат которых действует уже в течение 3 лет, но в течение этого периода они передают в Гослекслужбы только определенные части документального подтверждения устранения нарушений, а не все документы в полном объеме. Это свидетельствует о том, что за три года производителем так и не устранены нарушения. С введением таких изменений Гослекслужба ожидает избежание таких ситуаций в будущем.
Сейчас действующей редакции Порядка предусмотрено, что основанием для внепланового инспектирования является установление факта производства лекарственных средств, не внесенных в общий перечень номенклатуры продукции производителя. Проектом Порядка предлагается уточнить данную норму и внеплановое инспектирование проводить в случае установления факта производства:
• лекарственных средств, которые могут представлять угрозу для здоровья и жизни человека;
• на одних и тех же производственных линиях обычных препаратов и лекарственных средств с использованием субстанции и / или продукции in bulk, которые считаются високосенсибилизуючимы, сильнодействующими или высокотоксичными (например, лекарства, содержащие живые клетки, гормоны, сульфаниламиды, бета-лактамные антибиотики, такие как пенициллины, цефалоспорины, пенемы, карбацефемы, монобактамами, другие високосенсибилизуючи материалы, патогенные организмы, цитотоксины) или которые имеют определенную опасность (например, радиофармацевтические).
Н. Тахтаулова сообщила, что от Европейской Бизнес Ассоциации поступали предложения, в частности, исключение из Порядка ссылки на процедуру перерегистрации. Гослекслужба планирует согласиться и исключить такие ссылки, поскольку, по словам спикера, эти требования уже устарели.
В конце доклада Н.Тахтаулова отметила, что Украина идет по пути евроинтеграции, ратифицированная соглашений об ассоциации между Украиной и Европейским Союзом, а это значит, что попадание лекарственных средств на рынок для украинских пациентов будет осуществляться из года в год международным правилам. Это регулирование благодаря изменениям в Порядок будет более жестким к производителям, которые вводят в заблуждение всех пациентов и регуляторов по производству свои препаратов согласно требованиям GMP, одновременно будет более прозрачным для производителей, которые могут подтвердить соответствие но не будут иметь двойной сертификации. Почему «специалисты» отрасли ищут в Сборнике процедур Сообщества по вопросам инспекций и обмена информацией (EMA / 572454/2014, 17 редакция), на которую ссылается Порядок - в Сборнике по проведению инспектирования - наличие требования о представлении регистрационных удостоверений во время процедуры Признание результатов инспектирования, проведенного инспекторами ЕС производителей, расположенных в третьих странах и которые планируют продавать лекарственные средства в ЕС? Этот документ дает руководства как проверять и что проверять. Кроме этого, в Сборнике указано, что в процессе инспектирования проверяется соответствие Регистрационным материалам, задача регулятора - регулировать рынок, не боясь этого слова, обеспечивать действительно рынок своей страны и населения лекарственными средствами, производимых в условиях GMP.
Также Н. Тахтаулова напомнила, что цели и задачи PIC / S совсем не состоящих в процедуре Признание. Как мы видим из официального сайта, PIC / S направлена на гармонизацию процедур инспектирования во всем мире путем разработки общих стандартов в сфере GMP и предоставлением возможностей для обучения инспекторам. Цели PIC / S достигаются путем разработки и внедрения гармонизированных стандартов GMP и руководящих документов; подготовки компетентных органов, в частности инспекторов GMP; оценке (и переоценке) инспекторатов и содействия сотрудничеству и работе в системе для компетентных органов и международных организаций.
На сегодня PIC / S насчитывает 52 регуляторные со всего мира (Европы, Африки, Америки, Азии и Австралии). Международная организация постоянно увеличивает количество членов, таким образом продвигая требования GMP во всем мире. В то же время, взаимного признания между членами PIC / S нет, и это не удивительно. Все страны мира, к сожалению, не могут работать в едином законодательном поле, каждая страна имеет внутренние нормативно-правовые акты, регулирующие соответствующие сферы. Сейчас заявления на вступление в PIC / S подано: Армения, Бразилия, Болгария. Также на сегодня уже рассматриваются пре-заявления на вступление в PIC / S: Бангладеш, Пакистан, Россия, Иордания, Саудовская Аравия.
О классификации нарушений соответствия требованиям GMP рассказал Денис Островной, тренер-консультант по GMP. Он отметил, что классификация нарушений является одним из спорных вопросов, потому что можно найти несколько отчетов, в одном из которых нарушения признаваться существенным, а в другом - несущественным. Это связано с тем, что классификация нарушений является отражением уровня риска для качества лекарственного средства и пациента. На уровень риска оказывают влияние многие факторы, которые могут его увеличить или уменьшить.
Докладчик сообщил, что алгоритм классификации нарушений на базе факторов, которые уменьшают или увеличивают риски, а также примеры классификации несоответствий описаны в документе PIC / S PI 040-1 «Руководство по классификации несоответствий GMP». На основе этого документа планируется пересмотреть приложение 10 Порядка.
Согласно терминологии:
1) критическое нарушение - нарушение, которое влечет или ведет к высокой вероятности производства лекарственного средства, который вреден для человека и животных, если это ветеринарный препарат или такие животные могут в дальнейшем использоваться в качестве продуктов питания. Критическое нарушение возникает если производитель совершил мошенничество, неправильное представление или фальсификацию продукции или данных. Критическое нарушение может состоять из нескольких связанных замечаний, ни одно из которых само по себе не может быть «критическим», но вместе они могут классифицироваться как критическое замечание;
2) существенное нарушение - это нарушение, которое не является критическим и привело или может привести к производству лекарственного средства, не соответствующего требованиям регистрационного досье. Оно возникает в случае несоблюдения требований GMP, несоответствия процедуры выпуска серий или ненадлежащего исполнения своих обязанностей Уполномоченным лицом. Также существенным нарушением может считаться сочетание нескольких несущественных нарушений;
3) несущественное нарушение - нарушение требований GМР, не принадлежит к критическим или существенных нарушений. Такой класс присваивается, если несоответствие оценена как таковая, не грозит качества лекарств или если не хватает информации для оценки несоответствия как критической или существенной.
Для того, чтобы классифицировать замечания, можно пользоваться алгоритмом, предлагается утвердить в приложении 10 к Порядку. Согласно этому алгоритму нужно провести комплексную оценку нарушения для начального определения, как критического, существенного или несущественного. Затем следует оценить факторы, которые могут снижать или повышать риски отнесения нарушений, как к существенным / несущественных, так и к критическим.
На первом этапе классификации замечаний необходимо ответить на вопрос:
• Существует риск производства продукта, который вреден для пациента?
• Существуют доказательства или наблюдалось мошенничество, преднамеренное искажение / фальсификация продуктов или данных?
Если ответ да, то такое замечание считается критическим, если нет, то необходимо перейти на второй этап.
На втором этапе проводится комплексная оценка классификации нарушений, для начального определения классификации нарушения, для этого нужно ответить на несколько вопросов. Среди них:
• Существовал значимый риск загрязнения или перекрестного загрязнения?
• Существовал значимый риск связанный с оборудованием?
• Существовал Значительный риск связан с персоналом?
• Существовал Значительный риск связан с системой качества?
• Существовал значимый риск, связанный с целостностью данных?
• Существовал Значительный риск связан с процессами стерильного производства?
• Наблюдалась несоответствие регистрационному досье?
• Есть наблюдалось существенное отклонение от сертификата соответствия требованиям GMP?
На третьем этапе проводится оценка факторов, уменьшающих или увеличивающих риски. К факторам, повышающей риск и меняют классификацию несущественных нарушений на существенные нарушения и существенных нарушений на критические нарушения, относятся:
• повторное нарушение;
• группа или комбинация нарушений;
• риск, связанный с продуктом. То есть, если изготавливаются биологические продукты, сильнодействующие лекарственные средства, то это будет считаться факторами повышения риска;
• неспособность руководства производителя определить и принять разумные меры для снижения рисков для пациентов в случае нахождения на рынке препаратов, которые могут им навредить. То есть, если во время инспектирования инспектор обнаруживает нарушение, которое влияет на качество лекарств, которые уже находятся на рынке, и видит, что предприятие никак не реагирует на это. Тогда такого нарушения может быть повышена классы риска к критическому. В связи с этим докладчик посоветовал предприятиям в случае выявления нарушений сразу же реагировать и устранять их.
К факторам, снижающим риск и меняют классификацию существенных нарушений на несущественные нарушения и критических нарушений на существенные нарушения относятся:
• минимизация риска ущерба для пациента;
• действия, предпринятые производителем, например, план предупредительных и корректирующих действий для снижения риска;
• наличие вторичной системы, которая может минимизировать риски, связанные с нарушениями. Например, наличие квалифицированной системы упаковки, что обеспечивает 100% контроль каждого упакованного продукта, может выступить фактором, который снижает риск. Ведь нарушения в данном направлении чаще всего связаны с печатными материалами, хранящимися неупорядоченно, что может привести к перепутывания.
После оценки факторов, уменьшающих или увеличивающих риски начальная квалификация замечаний, которая была определена на втором этапе может быть изменена.
Презентация:
• Классификация замечаний согласно руководства PIC/S PI 040-1
• Риск-ориентированная методология планирования инспекций согласно руководства PIC/S PI 037-1
| Предыдущий семинар | Все семинары | Следующий семинар |
