Вот этот документ:
СОДЕРЖАНИЕ
Область применения Основные требования
1. Управление качеством
2. Персонал
3. Помещения и оборудование
4. Документация
5. Производство
6. Контроль качества
7. Работа по контрактам на производство продукции
и проведение анализов
8. Рекламации и отзыв продукции
9. Самоинспекция
Приложение 1 Производство стерильных лекарственных
средств
Приложение 2 Производство медицинских биологических
препаратов
Приложение 3 Производство радиофармацевтических
препаратов
Приложение 4 Производство лекарственных средств
для животных (кроме иммунных препаратов) Приложение 5 Производство иммунных лекарственных
средств для животных
Приложение 6 Производство медицинских газов
Приложение 7 Производство лекарственных средств из растительного сырья
Приложение 8 Отбор проб исходных и упаковочных
материалов
Приложение 9 Производство жидкостей, кремов и мазей
Приложение 10 Производство аэрозолей для ингаляций
Приложение 11 Системы с компьютерным управлением
и контролем
Приложение 12 Использование ионизирующего излучения
в производстве лекарственных средств
Приложение 13 Производство лекарственных средств
для клинических исследований
Приложение 14 Производство лекарственных средств
из крови или плазмы человека
Приложение 15 Аттестация процессов и оборудования
Приложение 16 Подтверждение соответствия серии
продукции с целью ее выпуска,
выполняемое Уполномоченным лицом
Приложение 17 Выпуск по параметрам
Приложение 18 Руководство по производству активных
фармацевтических субстанций (АФС)
Общие термины и определения
ВВЕДЕНИЕ
В мировой практике одним из важнейших документов, определяю¬щим требования к производству и контролю качества лекарственных средств для человека и животных, являются "Правила производства лекарственных средств" — "Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (GMP)".
Они направлены на обеспечение высокого уровня качества и бе-зопасности лекарственных средств и гарантирование того, что лекар-ственное средство изготовлено в соответствии со своей формулой (составом), не содержит посторонних включений, маркировано надлежащим образом, упаковано и сохраняет свои свойства в течение всего срока годности.
Правила GMP устанавливают требования к системе управления качеством, контролю качества, персоналу, помещениям и обору-дованию, документации, производству продукции и проведению анализов по контрактам, рекламациям, порядку отзыва продукции и организации самоинспекций.
НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ПРАВИЛА ПРОИЗВОДСТВА И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (GMP)
Дата введения - 2005-01-01
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ
Настоящий стандарт устанавливает требования к производству и контролю качества лекарственных средств для человека и животных.
Стандарт распространяется на все виды лекарственных средств и устанавливает общие требования к их производству и контролю качества, а также специальные требования к производству отдельных видов лекарственных средств (приложения 1 — 18).
Стандарт не распространяется на обеспечение промышленной безопасности, пожарной безопасности, взрывобезопасности, хими-ческой безопасности и безопасности других видов при производстве лекарственных средств, требования к которым приведены в других нормативных документах.
ОСНОВНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ
1. Управление качеством Принципы
1.1. Производитель лекарственных средств должен организовать их производство так, чтобы лекарственные средства гарантированно соответствовали своему назначению и предъявляемым к ним требо-ваниям и не создавали риска для потребителей из-за нарушения ус-ловий безопасности, качества или эффективности. Ответственность за выполнение этих требований несут руководители и все работники предприятия-производителя, а также поставщики и дистрибьюторы.
Для достижения этой цели на предприятии на основе настоящего стандарта (Правил GMP) должна быть создана система обеспечения качества, включающая в себя организацию контроля качества.
Следует документально оформить в полном объеме требования к системе обеспечения качества и организовать контроль эффектив-ности ее функционирования. Все звенья этой системы следует укомп-лектовать квалифицированным персоналом, обеспечить необходимыми помещениями, оборудованием и пр. Ответственность за функционирование системы возлагается, в первую очередь, на руководителей и Уполномоченных лиц.
Основные принципы обеспечения качества, Правил GMP и конт¬роля качества взаимосвязаны и имеют первостепенное значение в организации производства лекарственных средств.
Обеспечение качества
1.2. Обеспечение качества является комплексной задачей, реше¬ние которой требует реализации всех мер, направленных на достижение заданных требований к качеству лекарственных средств. Обеспечение качества основывается на выполнении требований настоящего стан¬дарта и других нормативных документов.
Система обеспечения качества (система качества) при производ¬стве лекарственных средств должна гарантировать следующее:
I. Лекарственные средства разработаны с учетом требований настоящего стандарта и требований к работе лабораторий.
II. На все производственные и контрольные операции разработана документация в соответствии с настоящим стандартом.
III. Ответственность и обязанности всех работников четко оп-ределены.
IV. Предусмотрены меры, обеспечивающие производство, пос¬тавку и использование исходных и упаковочных материалов, соот-ветствующих заданным требованиям.
V. Контроль промежуточной продукции и технологического процесса (внутрипроизводственный контроль), аттестация (валидация) процессов и оборудования проводятся в необходимом объеме.
VI. Производство и контроль готовой продукции соответствуют утвержденным инструкциям (методикам).
VII. Реализация лекарственных средств до выдачи Уполномочен¬ным лицом разрешения на выпуск исключена. Уполномоченное лицо должно подтвердить, что каждая серия продукции произведена и про¬верена в соответствии с установленными требованиями.
VIII. Существующая система мер обеспечивает уровень качества лекарственных средств при их хранении, отгрузке и последующем обращении в течение всего срока годности.
IX. Порядок проведения самоинспекции и/или аудита качества позволяет регулярно оценивать эффективность системы обеспечения качества.
Требования к производству и контролю качества лекарственных средств
1.3. Настоящий стандарт входит в систему качества и направлен на обеспечение гарантии того, что производство и контроль качества продукции постоянно соответствуют требованиям, установленным в документации.
Основные требования
I. Все производственные процессы должны быть четко рег-ламентированы и периодически пересматриваться с учетом накоп-ленного опыта. Следует контролировать стабильность производства лекарственных средств с заданным качеством в соответствии со спецификациями на них.
II. Следует проводить аттестацию (валидацию) критических стадий процессов производства, в том числе при внесении сущест-венных изменений в технологический процесс.
III. Следует обеспечить все необходимые условия для выпол-нения требований настоящего стандарта, в т.. ч. включая наличие:
a) обученного и аттестованного персонала;
b) необходимых помещений и площадей;
c) соответствующего оборудования и системы обслуживания;
d) материалов, средств упаковки и маркировки, удовлетворяю-щих заданным требованиям;
e) утвержденных инструкций и методик;
f) требуемых условий хранения и транспортирования.
IV. Инструкции и методики должны быть конкретными, изло-жены ясно и однозначно в письменной форме.
V. Персонал должен быть обучен правильному выполнению инструкций.
VI. В процессе производства следует составлять протоколы (за-полняемые в рукописной форме и/или с использованием технических средств), документально подтверждающие фактическое проведение предусмотренных инструкциями технологических стадий и получение продукции требуемого качества в количестве, соответствующем уста-новленным нормам. Все отклонения необходимо расследовать и протоколировать в полном объеме.
VII. Протоколы на серию, в т. ч. на документацию по реализации продукции, должны давать возможность прослеживать изготовление каж-дой серии продукции и храниться в полном объеме в доступной форме.
VIII. Порядок реализации (оптовой продажи) продукции должен сводить к минимуму любой риск для ее качества.
IХ. Следует организовать систему отзыва любой серии продук-ции из продажи или поставки.
XI. Рекламации на качество продукции следует тщательно рассматривать, а причины ухудшения качества расследовать с при-нятием соответствующих мер по их предотвращению.
Контроль качества
1.4. Контроль качества включает в себя отбор проб, проведение испытаний (анализов) и оформление соответствующей докумен-тации. Инструкции по организации, документированию и выдаче разрешения на выпуск продукции, должны включать в себя проведение
всех необходимых испытаний и запрещать использование исходного сырья и материалов и реализацию готовой продукции до подтверж¬дения соответствия качества установленным требованиям.
Основные требования к контролю качества
I. Наличие необходимых помещений и оборудования, обучен¬ного персонала, утвержденных методик по отбору проб, проверке и проведению испытаний исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, контролю окружающей среды при необходимости.
II. Проведение отбора проб исходных и упаковочных материа¬лов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции аттес-тованным персоналом в соответствии с методиками, утвержденными отделом контроля качества.
III. Проведение испытаний аттестованными (валидированными) методами.
IV. Составление протоколов (заполняемых рукописным спосо¬бом и/или с применением технических средств), подтверждающих фактическое проведение всех необходимых отборов проб, проверок и испытаний, а также регистрацию любых отклонений и расследова¬ний в полном объеме.
V. Подтверждение того, что готовая продукция содержит ак-тивные ингредиенты по качественному и количественному составу, соответствующие регистрационному досье, имеет требуемую чистоту, правильно упакована и маркирована.
VI. Оформление протоколов проверки исходного сырья и мате¬риалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, их анализ и сравнение со спецификациями. Оценка продукции включает в себя изучение всей необходимой производственной документации и анализ отклонений от установленных требований.
VII. Получение разрешения на продажу или поставку любой серии продукции только после подтверждения Уполномоченным лицом ее соответствия регистрационному досье.
VIII. Сохранение достаточного количества образцов исходных материалов и продукции для возможной проверки при необходимости. Образцы продукции следует хранить в своей окончательной упаковке, за исключением крупных упаковок.
2. Персонал
Принципы
Организация и функционирование производства и системы обес-печения качества лекарственных средств зависят от персонала. Предприятие должно быть укомплектовано персоналом необходимой
численности и квалификации. Должностные обязанности каждого сотрудника должны быть оформлены документально и усвоены каждым сотрудником. Все сотрудники также должны знать требования настоящего стандарта (Правил GMP), относящиеся к сфере их деятельности, и проходить начальное и повторное обучение в необходимом объеме, в т. ч. по правилам личной гигиены.
Общие положения
2.1. Персонал, работающий в производстве лекарственных средств, должен обладать необходимой квалификацией и практичес¬ким опытом. Должностные обязанности каждого сотрудника не должны быть слишком объемными и способствующими его чрезмерной загруженности, отрицательно влияющей на качество продукции.
2.2. На предприятии должна быть четкая организационная структура. Служебные обязанности руководящих работников должны быть изложены в должностных инструкциях. Руководители должны обла¬дать достаточными полномочиями для выполнения своих функций. Их полномочия могут быть переданы официально назначенным заместителям, имеющим достаточную квалификацию. Следует исклю¬чить дублирование ответственности сотрудников, связанной с вы-полнением требований настоящего стандарта.
Руководящие работники
2.3. Руководители производства, руководитель службы (отдела) контроля качества и Уполномоченное лицо (лица) должны быть заняты на предприятии полный рабочий день. Руководители производ¬ства и службы (отдела) контроля качества должны быть независимыми друг от друга. На больших предприятиях часть функций, перечисленных в пунктах 2.5—2.7, передается, при необходимости, другим сотрудникам.
2.4. Обязанности Уполномоченных лиц
a) Для лекарственных средств, выпущенных в Российской Феде¬рации, Уполномоченное лицо должно гарантировать, что каждая серия продукции была произведена и проверена в соответствии с установленными требованиями;
b) Для лекарственных средств, выпущенных вне Российской Федерации, Уполномоченное лицо должно гарантировать, что импортируемая серия продукции прошла проверку в порядке, уста-новленном для России;
c) До выдачи разрешения на выпуск лекарственных средств в сферу обращения Уполномоченное лицо должно документально подтвердить, что каждая серия продукции удовлетворяет соответст¬вующим документам.
Квалификация Уполномоченного лица должна соответствовать установленным требованиям. Уполномоченное лицо должно входить в штат предприятия — производителя лекарственных средств. Его обязанности могут быть переданы только лицам, имеющим статус Уполномоченного лица.
2.5. Основные обязанности руководителя производства
I. Организация производства и хранения продукции в соответ-ствии с документацией с целью обеспечения требуемого качества.
II. Утверждение инструкций, связанных с производственным процессом, и обеспечение их точного выполнения.
III. Контроль за рассмотрением и подписанием всех производ-ственных протоколов лицами, имеющими необходимые полномочия, до передачи их в службу контроля качества.
IV. Контроль за работой своего подразделения, содержанием поме-щений, эксплуатацией и техническим обслуживанием оборудования.
V. Контроль за проведением работ по аттестации (валидации).
VI. Организация первичного и последующего обучения произ-водственного персонала.
2.6. Основные обязанности руководителя службы контроля качества
I. Утверждение или отклонение исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции.
II. Оценка протоколов на серию продукции.
III. Проведение необходимых испытаний.
IV. Утверждение спецификаций, инструкций по отбору проб, методик испытаний и других методик по контролю качества.
V. Допуск к работе специалистов-аналитиков, работающих по контракту, и контроль за их деятельностью.
VI. Контроль работы подведомственного отдела, обслуживания его помещений и оборудования.
VII. Контроль проведения аттестации (валидации).
VIII. Организация первичного и последующего обучения пер-сонала подведомственного отдела.
Другие обязанности сотрудников отдела контроля качества при-ведены в разделе 6.
2.7. Руководители производства и отдела контроля качества имеют ряд совместных обязанностей, относящихся к обеспечению качества продукции. Эти обязанности с учетом действующих норм и правил могут включать в себя следующее:
— утверждение письменных инструкций, методик и других документов, в т. ч. внесение изменений в них;
— контроль за окружающей средой на производстве;
— контроль за соблюдением правил производственной гигиены;
— аттестацию (валидацию) процессов;
— обучение персонала;
— утверждение и контроль за поставщиками исходных материалов;
— утверждение и контроль за производителями, работающими по контракту;
— определение условий хранения материалов, продукции и конт¬роль за их соблюдением;
— хранение протоколов;
— постоянный контроль соответствия требованиям настоящего стандарта;
— проведение инспекций, расследований и отборов проб с целью выявления факторов, способных повлиять на качество продукции.
Обучение
2.8. Предприятие-производитель должно обеспечить обучение всех сотрудников, занятых производством или контролем качества (в т. ч. технического, обслуживающего персонала и персонала, выполняю¬щего уборку), а также других сотрудников, деятельность которых может повлиять на качество продукции.
2.9. Помимо базового обучения требованиям настоящего стан-дарта (по теории и практике GMP) вновь принятые сотрудники должны пройти обучение в соответствии с их должностными обязан¬ностями. Следует организовать периодическое обучение персонала и оценивать эффективность этого обучения, на практике. Обучение следует проводить по программам, утвержденным руководителями производства или службы (отдела) контроля качества. Протоколы обучения должны храниться на предприятии.
2.10. Сотрудники, работающие в зонах, в которых загрязнение представляет опасность, например, в чистых зонах или в зонах ра-боты с сильнодействующими, токсичными, инфицирующими или сенсибилизирующими веществами, должны пройти специальное обучение.
2.11. Посетители и/или необученные сотрудники не должны до- пускаться в зоны, связанные с производством и контролем качества. При необходимости, они должны предварительно пройти инструктаж по правилам личной гигиены, порядку переодевания и ношению специальной одежды. За этими лицами должен быть организован тщательный контроль.
2.12. При обучении следует подробно разъяснять и обсуждать концепцию обеспечения качества для ее полного усвоения и даль-нейшего применения каждым сотрудником.
Гигиена персонала
2.13. На предприятии должны быть разработаны правила личной гигиены персонала с учетом особенностей конкретного производства. Правила должны содержать инструкции, регламентирующие требо¬вания к состоянию здоровья, соблюдению гигиены и порядку ношения одежды. Инструкции должны соблюдать все сотрудники, которые связаны с нахождением в производственных помещениях и поме¬щениях контроля качества. Руководство предприятия несет ответст-
венность за выполнение персоналом правил гигиены и организацию необходимого обучения.
2.14. Все лица, принимаемые на работу, должны проходить меди-цинский осмотр. На предприятии должны быть инструкции с переч-нем показателей состояния здоровья, которые могут оказать влияние на качество продукции. В случаях, связанных с производственной необходимостью или состоянием здоровья, сотрудники должны про-ходить повторный медицинский осмотр.
2.15. Лица с инфекционными заболеваниями и повреждениями на открытых участках тела не допускаются к производству лекарствен-ных средств.
2.16. Одежда входящего в производственные помещения должна соответствовать назначению этого помещения.
2.17. В производственных и складских зонах запрещаются куре-ние, прием пищи или питье, жевание резинки, а также хранение пищевых продуктов, напитков, табачных изделий и личных ле-карственных средств. Не допускается любая деятельность, нарушаю-щая правила гигиены в производственных помещениях или других местах, которая может оказать отрицательное влияние на качество продукции.
2.18. Непосредственный контакт операторов с открытой продук-цией или любыми деталями оборудования, контактирующими с про-дукцией, не допускается.
2.19. Персонал должен пройти инструктаж по правилам мытья рук.
2.20. Специальные требования, относящиеся к производству отдельных видов продукции, например, стерильных препаратов, даны в приложениях к настоящему стандарту.
3. Помещения и оборудование Принципы
Место расположения, проект, строительство, монтаж, оснащение и обслуживание помещений и оборудования должны соответствовать характеру выполняемых работ. Планировка помещений и конструкция оборудования должны минимизировать риск ошибок, предусматри-вать проведение эффективной уборки и обслуживания с целью предотвращения перекрестного загрязнения, появления пыли или грязи и, в общем случае, устранения любого фактора, ухудшающего качество продукции.
Помещения
Общие положения
3.1. Риск загрязнения материалов и продукции, создаваемый ок-ружающей средой производственных помещений (зданий), должен быть минимальным при условии соблюдения всех мер защиты.
3.2. При эксплуатации помещений следует выполнять меры пре-досторожности, при этом проведение технического обслуживания и ремонта не должно оказывать вредного влияния на качество про-дукции. Уборка и дезинфекция помещений должны выполняться в соответствии с письменными инструкциями.
3.3. Освещение, температурный режим, влажность и вентиляция должны соответствовать назначению помещения и не оказывать пря-мого или косвенного отрицательного влияния на работу оборудова¬ния и лекарственные средства во время их изготовления и хранения.
3.4. При проектировании и эксплуатации помещений следует предусмотреть максимальную защиту от проникания в них насекомых или животных.
3.5. В помещения не допускаются лица, не имеющие права дос¬тупа в них. Производственные, складские помещения и помещения контроля качества не должны использоваться для сквозного прохода персонала, не работающего в них.
Производственная зона
3.6. Для минимизации риска для здоровья людей из-за перекрест-ных загрязнений при производстве некоторых лекарственных средств, таких как сенсибилизирующие вещества (например, пенициллины) или биологические препараты (например, из живых микроорганиз¬мов), следует предусмотреть специальные и изолированные техни¬ческие средства (помещения, оборудование, средства обслуживания и др.). В одних и тех же помещениях не допускается производство отдельных видов антибиотиков, некоторых гормонов, цитотоксинов, сильнодействующих лекарственных средств и продукции немедицинс-кого назначения. В исключительных случаях производство таких препаратов допускается в одних помещениях при разделении циклов производства по времени, с соблюдением специальных мер предос¬торожности и проведением необходимой аттестации (валидации). В зданиях, используемых для производства лекарственных средств, не допускается производство ядов технического назначения (пести¬цидов и гербицидов).
3.7. Планировочные решения помещений по возможности должны соответствовать логической последовательности производст-венных операций и обеспечивать выполнение требований к чистоте.
3.8. Планировочные решения рабочих зон и зон хранения внутри производства должны обеспечивать последовательное и логичное раз-мещение оборудования и материалов, сводить к минимуму риск перепутывания различных лекарственных средств или их компонентов, перекрестного загрязнения и ошибочного выполнения или пропуска любых операций по производству или контролю.
3.9. Если исходные и первичные упаковочные материалы, проме-жуточные или нерасфасованные продукты подвергаются воздействию
окружающей среды, внутренние поверхности помещений (стены, пол и потолок) должны быть гладкими, не иметь открытых соединений и трещин, не выделять частиц и должны обеспечивать возможность беспрепятственной и эффективной уборки и дезинфекции.
3.10. Конструкция и размещение труб, осветительных приборов, оборудования вентиляции и т.п. не должны иметь мест, трудно-доступных для очистки. По возможности их обслуживание должно осуществляться с внешней стороны производственных помещений.
3.11. Трубопроводы для стоков (канализация) должны иметь не-обходимые размеры и быть оборудованы устройствами, предотвра-щающими обратный поток. Следует избегать открытых желобов. При необходимости они должны быть неглубокими для удобства очистки и дезинфекции.
3.12. В производственных зонах, в зависимости от выпускаемой продукции, выполняемых операций и требований к окружающей среде, следует предусматривать эффективную систему вентиляции с обеспечением требуемой температуры и, при необходимости, влаж-ности и очистки воздуха.
3.13. Исходные материалы взвешивают, как правило, в специально оборудованных для этого помещениях.
3.14. Если выполнение работы сопровождается выделением пыли (например, при отборе проб, взвешивании, смешении, производст-венных операциях и упаковке сухих продуктов), то необходимо пре-дусмотреть меры по предотвращению перекрестного загрязнения и проведению очистки.
3.15. При проектировании (в т. ч. при разработке планировочных решений) помещений для упаковки лекарственных средств следует предусматривать специальные меры против перепутывания или пе-рекрестного загрязнения материалов и продукции.
3.16. Производственные помещения должны быть хорошо осве-щены, особенно в местах выполнения визуального контроля.
3.17. Внутрипроизводственный контроль может проводиться в зо-не производства, если это не создает помех для технологического процесса.
Зоны складирования
3.18. Зоны складирования должны быть достаточной вместимости для обеспечения надлежащего хранения различных категорий мате-риалов и продукции (исходного сырья и упаковочных материалов; промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции; продукции, находящейся в карантине, разрешенной для выпуска, отклоненной, возвращенной или отозванной продукции).
3.19. При проектировании и организации зон складирования сле-дует предусматривать надлежащие условия хранения. Зоны складирования должны быть чистыми, сухими и иметь требуемый температурный режим. При необходимости следует обеспечивать специальные условия хранения (температуру, влажность и т. л.) и их контроль,
3.20. В зонах приемки и выдачи материалов и продукции должна быть обеспечена их защита от неблагоприятных погодных условий. Проект зоны приемки должен предусматривать очистку упаковок с поступающими материалами перед их складированием.
3.21. Если режим карантина обеспечивается хранением продукции в раздельных зонах, то эти зоны должны иметь четкое обозначение. Доступ в них должен быть разрешен только лицам, имеющим на это право. Любая другая система, заменяющая физическое разделение, должна обеспечивать эквивалентную безопасность.
3.22. Отбор проб исходных материалов, как правило, следует вы-полнять в отдельной зоне. При отборе проб в складской зоне необхо-димо принять меры против прямого или перекрестного загрязнения.
3.23. Отклоненные, отозванные или возвращенные материалы и продукцию следует хранить в изолированных зонах.
3.24. Сильнодействующие вещества и препараты должны храниться в безопасных и охраняемых помещениях.
3.25. Следует обеспечить надежное и безопасное хранение печат-ных материалов ввиду их ключевой роли в подтверждении идентич-ности лекарственных средств.
Зоны контроля качества
3.26. Как правило, лаборатории контроля качества должны быть отделены от производственных помещений. Это особенно важно для лабораторий контроля биологических, микробиологических пре-паратов или радиоизотопов, которые также должны быть отделены друг от друга.
3.27. Проект контрольных лабораторий должен соответствовать тре-бованиям к выполняемым в них операциям. Площадь лабораторий должна быть достаточной для исключения перепутывания и перекрест¬ного загрязнения, а также для хранения образцов и протоколов.
3.28. Для размещения чувствительных приборов, нуждающихся в защите от электромагнитных полей, вибрации, повышенной влаж-ности или других внешних факторов, могут быть предусмотрены отдельные помещения.
3.29. Особые требования предъявляются к лабораториям, в которых проводятся работы с образцами специфических веществ, например, биологическими или радиоактивными материалами.
Вспомогательные зоны
3.30. Комнаты отдыха и приема пищи должны быть отделены от производственных помещений.
3.31. Помещения для переодевания и хранения одежды, туалеты и душевые должны иметь удобный доступ; их планировка и размеры должны соответствовать численности персонала. Не допускается выход из туалетов непосредственно в производственные или складские зоны.
3.32. Ремонтные участки должны быть, по возможности, отделены от производственных помещений. При необходимости хранения запасных частей и инструментов в зоне производства должны быть предусмотрены специальные помещения или шкафы.
3.33. Помещения для содержания животных должны быть изо-лированы от остальных зон, оборудованы отдельными системами подготовки воздуха и отдельным входом.
Оборудование
3.34. Конструкция, монтаж и порядок технического обслужи¬вания оборудования должны соответствовать его назначению.
3.35. Работы по ремонту и техническому обслуживанию обору-дования не должны оказывать отрицательного влияния на качество продукции.
3.36. Конструкция производственного оборудования должна обес-печивать удобство и возможность его очистки. Операции по очистке оборудования должны выполняться в соответствии с подробными письменными инструкциями. Оборудование следует содержать в су-хом и чистом состоянии.
3.37. Инвентарь и материалы для очистки не должны быть источ-никами загрязнения.
3.38. Оборудование должно быть установлено так, чтобы, по воз-можности, исключить риск загрязнения или выполнения ошибочных действий.
3.39. Технологическое оборудование не должно влиять на ка-чество продукции и представлять какую-либо опасность. Части технологического оборудования, контактирующие с продукцией, не должны вступать с ней в реакцию, выделять или абсорбировать вещества, оказывающие влияние на качество продукции в такой степени, чтобы это могло представлять опасность.
3.40. Погрешность приборов для измерения массы и другого измерительного оборудования должна соответствовать производст-венным и контрольным операциям, в которых они используются.
3.41. Периодичность калибровки (поверки) измерительных, регист-рирующих, контрольных приборов и оборудования для измерения массы должна соответствовать периодичности, указанной в соответст-вующих методиках. Результаты калибровки (поверки) должны быть документированы.
3.42. Стационарные трубопроводы должны быть маркированы с указанием проходящих по ним веществ и, если требуется, нап-равления потоков.
3.43. Системы трубопроводов для воды очищенной и воды для инъекций (дистиллированной, деионизованной и др.) следует обраба-тывать в соответствии с инструкциями, в которых указаны уровни дей-ствия по микробному загрязнению и требуемые корректирующие меры.
3.44. Неисправное оборудование должно быть изъято из зоны производства и контроля качества или обозначено соответствую¬щим образом.
4. Документация
Принципы
Правильно составленная документация является важной частью системы обеспечения качества. Четкое оформление документации позволяет предотвратить ошибки, возможные при устном общении, и проследить все этапы производства конкретной серии продукции. Спецификации, промышленные регламенты, инструкции, методики и протоколы серии продукции должны быть оформлены надле-жащим образом и не содержать ошибок.
Общие положения
4.1. Виды документов
спецификация (specification): Документ, содержащий требова¬ния к материалам и продуктам, используемым или получаемым при производстве, являющийся основой для оценки качества лекарст-венных средств.
промышленный регламент, технологическая инструкция и инструк¬ция по упаковке (manufacturing formulae, processing and packaging instructions): Документы, определяющие все используемые исходные материалы и операции по производству и упаковке продукции.
инструкция, методика, процедура (procedure): Документы, со-держащие указания по выполнению отдельных видов операций (на-пример, по очистке, переодеванию, контролю окружающей среды, отбору проб, проведению испытаний, эксплуатации оборудования).
протокол на серию (record): Документ, отражающий ход произ-водства каждой серии продукции, в т. ч. разрешение на ее реализацию, и все факторы, влияющие на качество готовой продукции.
4.2. Следует ввести четкую систему разработки, оформления, распространения и пересмотра документов. Должен быть установлен порядок их выдачи, внесения изменений и изъятия. Документы должны соответствовать регистрационному досье.
4.3. Документы должны быть подписаны и утверждены лицами, имеющими право подписи, с указанием даты.
4.4. Документ не должен допускать двусмысленного толкования. Название, вид и назначение документа должны быть четкими и ясными. Документ должен иметь логичную структуру, обеспечивающую простоту его проверки. Копии с документов должны быть ясными и четкими. Способ снятия копий с рабочих документов должен исключать возможность появления ошибок.
4.5. Документы следует регулярно пересматривать и актуализи-ровать. При пересмотре документа необходимо исключить использо-вание устаревшей версии.
4.6. Не допускается оформление документов в рукописном виде. При необходимости данные в документ вносят четким, разборчивым почерком так, чтобы внесенные данные нельзя было удалить. Для внесения данных в документе должно быть предусмотрено достаточно свободного места.
4.7. При внесении изменений в документы следует проставлять дату внесения изменения и подпись лица, сделавшего это изменение. При необходимости следует указать причину внесения изменений. Внесенные изменения не должны препятствовать восприятию исход-ного текста.
4.8. Протоколы следует оформлять одновременно с выполнением соответствующих действий таким образом, чтобы можно было про-следить все основные операции при производстве лекарственных средств. Протоколы следует хранить не менее одного года со дня окон¬чания срока годности готовой продукции.
4.9. Запись данных может выполняться с использованием элект-ронной техники, фотографирования или других средств, обеспечиваю-щих надежное хранение информации в соответствии с инструкциями по использованию этих средств. Следует проверять точность записей. При ведении документации в электронном виде право доступа или изменения данных в компьютере могут иметь только лица с соответст-вующими полномочиями, при этом следует вести протокол изменений и изъятий. Для ограничения доступа к электронной базе данных следует использовать систему паролей или других средств; внесение особо важ¬ных данных должно проверяться независимым способом. При хране¬нии протоколов на серии продукции в электронном виде для защиты от потери информации необходимо создавать резервные копии на магнитных носителях, микрофильмах, бумаге или иных надежных средствах. В период хранения эти данные должны быть доступными.
Обязательная документация
Спецификации
4.10. Спецификации составляются и утверждаются на исходные, упаковочные материалы и готовую продукцию. При необходимости составляются спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию.
Спецификации на исходные и упаковочные материалы
4.11. Спецификации на исходные материалы, первичную упаковку или печатные материалы должны включать в себя следующие данные:
a) описание материалов, в т. ч.:
— наименование и внутризаводской код;
— ссылку на фармакопейную статью (при ее наличии);
— наименование утвержденных поставщиков и, по возможности, первичного производителя материалов;
— образец печатных материалов;
b) методики отбора проб и проведения испытаний или ссылки на соответствующие методики;
c) количественные и качественные характеристики с указанием допустимых пределов;
d) условия хранения и меры предосторожности;
e) максимальный срок хранения до повторного контроля.
Спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию
4.12. Спецификации на промежуточную и нерасфасованную про-дукцию составляются при поступлении ее на предприятие, реали-зации или использовании промежуточной продукции при оценке качества готовой продукции. Эти спецификации должны быть ана¬логичны спецификациям на исходные материалы или готовую продукцию в зависимости от характера использования промежуточ¬ной или нерасфасованной продукции.
Спецификации на готовую продукцию
4.13. Спецификации на готовую продукцию должны включать в себя следующие данные:
a) наименование продукции и код (при необходимости);
b) состав препарата или ссылку на соответствующий документ;
c) описание лекарственной формы и данные об упаковке;
d) методики отбора проб и проведения испытаний (или ссыл¬ки на них);
e) количественные и качественные характеристики с указанием допустимых пределов;
f) условия хранения и особые меры предосторожности при об-ращении с препаратом (при необходимости);
g) срок годности.
Промышленный регламент и технологические инструкции
Для каждого вида продукции и размера серии продукции должен быть разработан и утвержден промышленный регламент.
Промышленный регламент включает в себя данные о продукте и технологические инструкции. Промышленный регламент может содержать инструкции по упаковке и другие разделы.
4.14. Данные о продукте включают в себя:
a) наименование и код в соответствии со спецификацией;
b) описание лекарственной формы, ее дозировки и размер серии;
c) перечень всех исходных материалов с точным наименованием в соответствии с принятой номенклатурой и указанием их кодов, а также указанием всех веществ, которые могут преобразовываться в ходе технологического процесса;
d) ожидаемый выход готовой продукции с указанием допус-тимых пределов и выход промежуточных продуктов (при необхо-димости).
4.15. Технологические инструкции включают в себя:
a) данные о месте нахождения производства и основного обо-рудования;
b) инструкции по подготовке основного оборудования (напри¬мер, по очистке, сборке, калибровке (поверке), стерилизации) или ссылки на них;
c) подробное постадийное описание технологического процесса (например, по контролю материалов, предварительной обработке, последовательности внесения материалов, времени перемешивания, температуре и т.д.);
d) описание всех видов внутрипроизводственного контроля с ука-занием допустимых пределов;
e) условия хранения нерасфасованной продукции (в т. ч. требова-ния к упаковке, маркировке) и специальные условия хранения (при необходимости);
f) специальные меры предосторожности.
Инструкции по упаковке
4.16. Для каждого вида продукции, размера и вида упаковки должны быть разработаны и утверждены инструкции по упаковке, которые должны включать в себя:
a) наименование продукции;
b) описание ее лекарственной формы и дозировки (при необ-ходимости);
c) количество продукта в окончательной упаковке, выраженное в единицах измерения (штуках, массе или объеме);
d) перечень всех упаковочных материалов, необходимых для серии продукции стандартного размера, в т. ч. количество, размер и тип упаковочного материала с указанием кода или номера в соот-ветствии с их спецификацией;
e) образец или копию соответствующего печатного упаковочного материала (при необходимости) и образцы с указанием места нане-сения номера серии и срока годности продукта;
f) специальные меры предосторожности, в т. ч. тщательную проверку оборудования и зоны упаковки, гарантирующие чистоту упаковочной линии перед началом работы;
g) описание процесса упаковки со всеми основными вспомога-тельными операциями и используемым оборудованием;
h) подробное описание проведения внутрипроизводственного конт¬роля, в т. ч. порядок отбора проб и указание допустимых пределов.
Дополнительно могут быть разработаны другие документы, кон-кретизирующие положения промышленного регламента.
Протоколы на серию продукции
4.17. На каждую серию продукции составляется протокол (про-токол на серию продукции). Протоколы хранятся в установленном порядке. Протоколы должны быть составлены в соответствии с про-мышленными регламентами и технологическими инструкциями. Методика составления протоколов должна исключать ошибки при их заполнении. В протоколе должен быть указан номер произведенной серии продукции.
Перед началом любого технологического процесса необходимо проверить и оформить протокол о том, что оборудование и рабочее место находятся в чистом состоянии, не содержат остатков предыду-щего продукта, документации и материалов, не относящихся к дан-ному процессу, и готовы к использованию.
Протокол на серию продукции должен включать в себя следую-щие данные:
a) наименование продукта;
b) дату и время начала и окончания основных промежуточных этапов и полного технологического процесса;
c) фамилию и инициалы сотрудника, ответственного за выпол-нение каждой производственной стадии;
d) фамилию(и) и инициалы оператора(ов), ответственного(ых) за основные стадии производства, а также фамилии и инициалы лиц, проверявших выполнение каждой из этих операций (например, взве-шивания);
e) номер серии и/или номер анализа, а также фактическое ко-личество взвешенных исходных материалов, в т. ч. номер серии и количество добавленных регенерированных иди переработанных материалов;
f) основные технологические операции или действия, а также основное оборудование;
g) протоколы внутрипроизводственного контроля с указанием исполнителей и полученных результатов;
h) выход продукции, полученной на основных произведет- венных стадиях;
i) подробное описание любых отклонений от промышленного
регламента и технологических инструкций, подписанное ответст- венным лицом..
Эта информация оформляется документально одновременно с вы-полнением соответствующей операции. Протокол на серию продукции подписывается лицом, ответственным за проведенный технологи¬ческий процесс, с указанием даты.
Протоколы на упаковку серии продукции
4.18. Для каждой серии или части серии продукции должны сос-тавляться протоколы на упаковку, которые хранятся в установленном порядке. Протоколы должны быть основаны на действующих инструк-циях по упаковке. Методика составления протоколов должна исклю-чать ошибки при заполнении. В протоколах указываются номер серии и количество нерасфасованной продукции, подлежащей упаковке, а также номер серии и планируемое количество готовой продукции.
Перед началом любой упаковочной операции необходимо прове-рить и оформить протокол о том, что оборудование и рабочее место находятся в чистом состоянии, не содержат остатков предыдущего продукта, документации и материалов, не относящихся к данному процессу, и готовы к использованию.
Протоколы на упаковку серии продукции должны включать в себя следующие данные:
a) наименование продукта;
b) дату и время операций по упаковке;
c) фамилии и инициалы лица, ответственного за упаковку;
d) фамилии и инициалы упаковщиков для различных стадий упаковки;
e) протоколы проверки соответствия упаковки требованиям инструкций по упаковке, в т. ч. результаты внутрипроизводственного контроля;
f) подробные данные о выполнении операций по упаковке, в т. ч. ссылки на используемое оборудование и упаковочные линии;
g) образцы печатных материалов, в т. ч. образцы с обозначением номера серии, срока годности и любой дополнительной информации;
h) подробное описание любых отклонений от инструкций по упаковке, подписанное ответственным лицом;
i) количество и наименование выданных, использованных, унич-тоженных или возвращенных на склад печатных материалов и нерасфасованной продукции и количество полученной готовой продукции для составления общего баланса.
Эти данные оформляются документально одновременно с вы-полнением соответствующей операции. Протокол на упаковку серии продукции подписывается лицом, ответственным за упаковку, с ука-занием даты.
Инструкции и протоколы
Приемка
4.19. Приемка каждой серии каждого вида поставляемых исходных, упаковочных и печатных материалов ведется в соответствии с письменной инструкцией. По результатам приемки составляется протокол.
4.20. Протоколы приемки должны включать в себя следующие данные:
a) наименование материала по накладной и обозначению на упаковке;
b) внутризаводское наименование или код материала (при отли¬чии от перечисления а);
c) дату приемки;
d) наименование поставщика и производителя (по возможности);
e) номер серии производителя;
f) общее количество полученных материалов и число единиц упаковки;
g) номер, присвоенный после приемки;
h) замечания (например, о состоянии упаковки).
4.21. Следует разработать и утвердить инструкции по внутриза-водской маркировке, карантину и хранению исходных, упаковочных и других материалов.
Отбор проб
4.22. В инструкциях по отбору проб должны быть указаны лица, уполномоченные на проведение этих операций, используемые мето¬дики и оборудование, количество отбираемых материалов и меры предосторожности, исключающие загрязнение или ухудшение ка¬чества продукции (6.13).
Проведение испытаний
4.23. Следует разработать и утвердить методики испытаний мате-риалов и продукции на различных этапах производства с указанием используемых методов и оборудования. Результаты испытаний оформ-ляются в виде протокола (6.17).
Прочее
4.24. Следует разработать и утвердить инструкции, регламенти-рующие выдачу разрешений на реализацию и отклонение материалов и продукции, в частности, разрешений на реализацию готовой про¬дукции Уполномоченными лицами (2.4).
4.25. Протоколы реализации каждой серии продукции следует хранить для обеспечения (при необходимости) возможности ее оперативного отзыва (раздел
.
4.26. Следует разработать и утвердить методики (инструкции) на следующие работы:
— аттестацию (валидацию);
— монтаж и калибровку (поверку) оборудования;
— техническое обслуживание, очистку и дезинфекцию;
— обучение персонала, обеспечение его одеждой, соблюдение правил личной гигиены и пр.;
— контроль окружающей среды;
— борьбу с паразитами, насекомыми и другими животными;
— рекламации;
— отзыв продукции;
— возврат продукции.
Выполнение каждой из указанных работ оформляется протоколом.
4.27. Следует разработать и утвердить инструкции по эксплуа-тации основного производственного и контрольно-аналитического оборудования.
4.28. Для критического оборудования следует вести журналы с перечислением в них всех операций по аттестации (валидации), калибровке (поверке), обслуживанию, очистке или ремонту, в т.ч. дат, фамилий и инициалов, а также подписей лиц, проводивших эти операции.
4.29. Использование основного или критического оборудования и производственных площадей, где выполнялись технологические опе-рации, следует регистрировать в специальных журналах в хронологи-ческом порядке.
5. Производство
Принципы
Для получения продукции требуемого качества технологические операции следует выполнять согласно промышленному регламенту и соответствующим инструкциям, требованиям настоящего стандарта, нормативных документов и регистрационного досье.
Общие положения
5.1. Производственный процесс и его контроль должны выпол-няться квалифицированным персоналом.
5.2. Все операции с материалами и продукцией (например, приемка, карантин, отбор проб, хранение, маркировка, подготовка, приготовление, упаковка и отгрузка) должны выполняться согласно
письменным инструкциям или методикам и, при необходимости, протоколироваться.
5.3. Все поступающие материалы должны быть проверены на соответствие заказу. Тару и упаковку следует очищать и маркировать.
5.4. Факты повреждения тары и упаковки, которые могут оказать отрицательное влияние на качество материалов, следует расследовать и протоколировать с последующим сообщением в отдел контроля качества.
5.5. Поступающие материалы и произведенная готовая продукция должны немедленно помещаться в карантин, действующий по принци-пу раздельного хранения или за счет организационных мер, и содер-жаться в нем до получения разрешения на использование или отгрузку.
5.6. Приемка промежуточной и нерасфасованной продукции выполняется по правилам, действующим для исходных материалов.
5.7. Все материалы и продукцию следует хранить в соответст-вующих условиях, определяемых производителем, в порядке, обес-печивающем разделение серий продукции и ее оборот на складе.
5.8. Для гарантии отсутствия отклонений за допустимые пределы следует обеспечить контроль выхода продукции и количественное сопоставление его с данными промышленного регламента.
5.9. Не допускается одновременное или последовательное про-ведение операций с различными продуктами в одном и том же поме-щении при отсутствии защиты от риска перепутывания или пере-крестного загрязнения.
5.10. Продукция и материалы должны быть защищены от микроб-ного и других видов загрязнений на всех этапах производства.
5.11. При работе с сухими материалами и продуктами необходимо принимать особые меры предосторожности по предотвращению образования и распространения пыли, особенно при работе с силь-нодействующими и сенсибилизирующими веществами.
5.12. В ходе выполнения технологического процесса на всех мате-риалах, упаковках с нерасфасованной продукцией, основном обору-довании и помещениях должны быть обозначения (маркировка) с указанием производимой продукции или материала, его дозировкой (при необходимости) и номера серии. При необходимости следует указывать стадию технологического процесса.
5.13. Обозначения (маркировка) на упаковке, оборудовании или помещениях должны быть четкими, однозначными, установленной формы. Кроме применения буквенных обозначений рекомендуется использовать цветовую маркировку, указывающую статус продукции (например, "Карантин", "Принято", "Отклонено", "Чистое" и т. п.).
5.14. Следует контролировать правильность соединения трубопро-водов и другого оборудования, служащего для транспортирования продукции из одной зоны в другую.
5.15. Не допускается отклонение от инструкций. При необходи-мости письменное разрешение на отклонение от инструкций должно быть получено от компетентных лиц и отдела контроля качества.
5.16. В производственные помещения может входить только персонал, имеющий право доступа в них.
5.17. Как правило, в помещениях и на оборудовании, предназна-ченных для производства лекарственных средств, не допускается изготовление продукции немедицинского назначения.
Предотвращение перекрестного загрязнения при производстве
5.18. Следует исключить возможность загрязнения исходных материалов или продуктов другими материалами или продуктами. В процессе производства риск случайного перекрестного загрязнения возникает при неконтролируемом выделении пыли, газов, испаре¬ний, аэрозолей или микроорганизмов из материалов (продукции) и от остаточных загрязнений на оборудовании и одежде людей. Степень риска зависит от типа загрязнения и продукта, подвержен¬ного загрязнению.
К наиболее опасным загрязняющим веществам относятся сенси-билизирующие вещества, биологические препараты, содержащие живые микроорганизмы, некоторые гормоны, цитотоксины и другие сильнодействующие вещества. Особенно опасно загрязнение инъек-ционных препаратов, а также препаратов, предназначенных для приема в больших дозах и/или в течение продолжительного времени.
5.19. Для предотвращения перекрестного загрязнения следует предусмотреть следующие технические и организационные меры:
a) производство в выделенных зонах (обязательное для пенициллинов, живых вакцин, бактериальных препаратов из живых микро¬организмов и некоторых других биологических препаратов) или разделение циклов производства во времени с соответствующей уборкой помещения и оборудования между циклами;
b) организация воздушных шлюзов и вытяжных устройств;
c) снижение риска загрязнения, вызываемого рециркуляцией или повторным поступлением необработанного или недостаточно обра-ботанного воздуха;
d) хранение защитной (специальной) одежды в пределах зон производства продукции с высоким риском перекрестного загряз-нения;
e) использование высокоэффективных методов очистки и обра-ботки с целью исключения недостаточной очистки, часто являющейся причиной перекрестного загрязнения;
f) использование "закрытых систем" производства;
g) контроль наличия остатков предыдущего продукта или моющих средств и маркировка оборудования с указанием статуса чистоты.
5.20. Следует периодически проверять эффективность мер по предотвращению перекрестного загрязнения в соответствии с утверж-денными инструкциями.
Аттестация (валидация)
5.21. Аттестация (валидация) направлена на повышение эффективности работы и проводится в соответствии с утвержденными методиками. Ее результаты должны оформляться документально.
5.22. При утверждении нового промышленного регламента или метода производства следует проверять их пригодность для серийного производства. Должно быть подтверждено, что данный процесс, используемые материалы и оборудование позволяют постоянно производить продукцию требуемого качества.
5.23. При существенных изменениях технологии, в т. ч. любых изменениях оборудования или материалов, способных влиять на качество продукции или воспроизводимость процесса, следует проводить аттестацию (валидацию) соответствующих процессов.
5.24. Для постоянного подтверждения достижения требуемых результатов следует проводить повторную аттестацию (валидацию) технологических процессов и методик.
Исходные материалы
5.25. Обеспечение исходными материалами является ответствен-ной операцией, требующей полных сведений о поставщиках.
5.26. Исходные материалы следует закупать только у утвержден-ных поставщиков (указанных в спецификации) и, по возможности, непосредственно у производителей этих материалов. Требования к ним должны быть указаны в спецификациях на исходные материалы, ут-вержденных производителем лекарственных средств, и согласованы с поставщиком. Все вопросы, связанные с производством и контролем исходных материалов, в т. ч. работу с ними, маркировку, упаковку, порядок предъявления рекламаций и отклонения, следует согласо-вывать с производителем и поставщиком.
5.27. В каждой поставке следует проверять целостность тары, упа-ковки и пломб, соответствие накладной маркировке на таре (упаковке).
5.28. При поставке исходных материалов из нескольких серий каждую серию следует рассматривать как независимую в отношении отбора проб, проведения испытаний и получения разрешения на использование.
5.29. Исходные материалы, находящиеся на складе, должны быть маркированы соответствующим образом (5.13). Маркировка должна содержать, как минимум, следующую информацию:
- обозначение исходного продукта и внутризаводской код;
- номер серии, присвоенный при приемке;
- статус материала (например, "Карантин", "Испытания", "Разрешено", "Отклонено" и т. п.);
- срок годности или дату, после которой необходим повторный контроль.
Если складское хозяйство полностью оснащено компьютерами, указывать всю информацию на маркировке необязательно.
5.30. Контроль подлинности содержимого каждой упаковки с исходными материалами регламентируется соответствующими инструкциями и методиками. Упаковки с нерасфасованной продукцией, из которых были отобраны пробы, должны иметь соответствующую маркировку (6.13).
5.31. При производстве лекарственных средств могут использоваться только исходные материалы с неистекшим сроком годности и допущенные отделом контроля качества.
5.32. Исходные материалы должны выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с письменной инструкцией, при этом должны выполняться требования по точности взвешивания и отмеривания материалов в чистую и маркированную тару.
5.33. Следует выполнять независимую проверку каждого выданного вещества, его массы и объема. Результаты проверки должны быть оформлены документально.
5.34. Материалы, выданные для каждой серии, следует хранить в одном месте с четкой маркировкой.
Промежуточная и нерасфасованная продукция
5.35. Перед началом любой технологической операции следует принять меры, гарантирующие чистоту производственной зоны и обо-рудования, отсутствие любых исходных материалов, продукции, остатков продукции или документации, не относящихся к данному процессу.
5.36. Промежуточную и нерасфасованную продукцию следует хранить в надлежащих условиях.
5.37. Критические процессы должны быть аттестованы (валидированы) (5.21 - 5.24).
5.38. Выполнение всех необходимых операций по внутрипроизводственному контролю и контролю окружающей среды должно быть оформлено документально.
5.39. Все факты существенного отклонения выхода продукции от ожидаемого следует регистрировать и расследовать.
Упаковочные материалы
5.40. Закупке, хранению и контролю первичных и печатных упаковочных материалов следует уделять такое же внимание, как и исходному сырью.
5.41. Особое внимание следует уделять печатным материалам. Их следует хранить в безопасных условиях, исключающих доступ посторонних лиц. Разрезанные этикетки и другие разрозненные мате-риалы должны храниться и транспортироваться раздельно в закрытой таре, исключающей их перепутывание. Разрешение на использование упаковочных материалов должно выдаваться только специально наз-наченными лицами в соответствии с утвержденной инструкцией.
5.42. Каждой поставке или серии первичных или печатных упа-ковочных материалов должен быть присвоен номер или отличитель¬ный знак.
5.43. Просроченные или непригодные к использованию печатные или первичные упаковочные материалы должны быть уничтожены с оформлением протокола.
Операции по упаковке
5.44. При упаковке продукции должен быть сведен к минимуму риск перекрестного загрязнения, перепутывания или подмены. Не допус-кается упаковывать продукцию различных видов в непосредственной близости друг от друга при отсутствии физического разделения зон.
5.45. Перед началом операций по упаковке следует убедиться в том, что рабочая зона, упаковочные линии, печатные машины и другое оборудование находятся в чистом состоянии и не содержат материалов, продукции или документов, относящихся к предшест-вующей работе и не использующихся в текущем процессе. Очистка линии упаковки продукции должна выполняться по специальным инструкциям.
5.46. Наименование и номер серии упаковываемой продукции должны быть указаны на каждой линии или установке.
5.47. При поступлении продукции и упаковочных материалов на участок упаковки следует проверить их количество, подлинность и соответствие инструкциям по упаковке.
5.48. Первичная упаковка для наполнения перед началом опе¬рации наполнения должна быть чистой. Особое внимание следует обратить на удаление любых загрязняющих веществ (осколков стекла, металлических частиц и пр.).
5.49. После наполнения и укупоривания продукции ее маркировку следует выполнять как можно быстрее. Если это невозможно, то сле¬дует принять необходимые меры против перепутывания продукции или ошибочной маркировки.
5.50. Правильность выполнения любых печатных операций (на-пример, нанесения кодов или срока годности) при упаковке и после нее тщательно контролируется и оформляется документально. Следует уделять внимание ручной маркировке, которая должна контролиро-ваться через регулярные интервалы времени.
5.51. Особые меры предосторожности должны приниматься при использовании разрезанных этикеток и нанесении печати вне линии упаковки. Для предотвращения перепутывания печатного материала рекомендуется использовать этикетки в рулоне вместо разрезанных этикеток.
5.52. Следует контролировать правильность работы электронных считывателей кодов, счетчиков этикеток и других подобных устройств.
5.53. Маркировка упаковочных материалов, нанесенная печатью или тиснением, должна быть отчетливой, устойчивой к воздействию света (выгоранию) и удалению.
5.54. При контроле процесса упаковки продукции на линии следует проверять, как минимум, следующее:
a) общий вид упаковки;
b) комплектность упаковки;
c) правильность использования упаковочных материалов в соответствии с документацией на данную продукцию;
d) правильность нанесения печатных надписей;
e) правильность работы устройств контроля на линии. Образцы продукции, взятые с упаковочной линии, повторно на линию не возвращаются.
5.55. Если при упаковке продукции возникли непредвиденные обстоятельства, она может быть возвращена в производство только после специальной проверки, проведения расследования и с разре-шения лица, имеющего на это полномочия. Указанные действия должны быть оформлены протоколами, которые следует хранить в установленном порядке.
5.56. При существенном или необычном расхождении, установленном при сопоставлении количества нерасфасованной продукции, печатных упаковочных материалов и количества единиц полученной готовой продукции, следует провести расследование и установить причину этого расхождения до получения разрешения на реализа¬цию данной продукции.
5.57. После завершения операций по упаковке любые оставшиеся упаковочные материалы с нанесенным номером серии должны быть уничтожены с составлением протокола. Возврат на склад упаковочных материалов с отсутствующим номером серии выполняется в соот-ветствии с утвержденной инструкцией.
Готовая продукция
5.58. До выдачи разрешения на реализацию готовая продукция должна содержаться под карантином в условиях хранения, установ-ленных производителем.
5.59. Порядок оценки качества готовой продукции и требования к документации, необходимые для получения разрешения на реали-зацию, приведены в разделе 6.
5.60. После выдачи разрешения на реализацию готовая продукция хранится на складе готовой продукции в условиях, установленных производителем.
Отклоненные, повторно использованные и возвращенные материалы
5.61. Отклоненные материалы и продукция должны иметь четкую маркировку и храниться раздельно в зонах с ограниченным доступом. Они подлежат возврату поставщику, переработке (если это допус¬тимо) или уничтожению. Любые выполненные действия должны документально оформляться и утверждаться специально назначен¬ным персоналом.
5.62. Переработка отклоненной продукции допускается в исключи-тельных случаях при условии отсутствия снижения качества готовой продукции и выполнения всех требований спецификаций. Перера¬ботка осуществляется в соответствии с утвержденными инструкциями после оценки возможного риска с последующим документальным оформлением.
5.63. Повторное использование всей (или части) ранее произ-веденной серии продукции требуемого качества путем объединения ее с другой серией того же продукта на определенном этапе произ¬водства допускается только после получения предварительного раз¬решения, подписанного ответственными лицами. Повторное исполь¬зование продукции допускается только после оценки возможного риска (в т. ч. его влияния на срок годности серии) по утвержденной инструкции с оформлением протокола.
5.64. Необходимость дополнительного контроля готовой про-дукции, прошедшей переработку, или продукции, в которую был включен ранее изготовленный продукт, определяется отделом конт¬роля качества.
5.65. Возвращенная с рынка продукция, над которой был утрачен контроль со стороны производителя, должна быть уничтожена, если не подтверждено соответствие ее качества заданным требованиям. Решение о повторной продаже, перемаркировке или регенерации может быть принято только после специального анализа, проведен¬ного отделом контроля качества в соответствии с письменной инст¬рукцией. При этом необходимо учитывать характер продукции, ее пре¬дысторию и состояние, соблюдение специальных условий хранения и время, прошедшее с даты выпуска. При любых сомнениях в отношении качества продукции не допускается ее повторное использование или повторный выпуск, но допускается ее химическая переработка с целью регенерации активных ингредиентов.
Все выполняемые действия должны тщательно протоколироваться.