Производство воды для фармацевтических целей, соответвующее правилам GMP

Russian Federation
News
Сообщения: 2113
Зарегистрирован: 10 июн 2014 20:49

Производство воды для фармацевтических целей, соответвующее правилам GMP

Сообщение News » 11 дек 2014 12:52

Производство воды для фармацевтических целей, соответвующее правилам GMP

Допустим, что предприятие планирует заменить систему получения, хранения и распределения воды для фармацевтических целей. Готовая продукция (таблетки и глазные капли) попадает на рынки России, Беларуси Казахстана и Украины. В будущем также предполагается выход на рынки некоторых стран Европейского Союза (ЕС). Какими нормативными документами, в такой ситуации, следует руководствоваться предприятию, чтобы проектируемая новая система водоподготовки соответствовала требованиям GMP каждой из стран? Попробуем разобраться в этом проблемном вопросе.
Определяющим фактором выбора нормативной базы для проектирования и строительства новой системы водоподготовки являются нормы и правила страны, где находится производственное предприятие наравне с нормами и правилами стран, куда поставляются лекарственные препараты. Данный постулат может быть дополнен нормой из Правил GMP Всемирной Организации Здравоохранения «компании, стремящиеся продавать продукцию на нескольких рынках, должны установить спецификации качества воды, выбрав наиболее жёсткие требования каждой из соответствующих Фармакопей». Все страны для экспорта лекарственных препаратов из нашего условного предприятия принимают за основу правила Надлежащей Производственной Практики (НПП), действующие в странах ЕС [1] и, соответственно, гармонизированные в России, Казахстане, Украине и Беларуси варианты гармонизированных правил.
Таким образом, спецификация качества воды должна быть составлена на основе действующей Европейской Фармакопеи, являющейся важным кодексом требований в дополнение к Правилам НПП в ЕС [2].
Важным этапом будет определение качества воды, входящей в состав готовых лекарственных средств и качество воды для процессов очистки. Для этих целей необходимо использовать руководящие указания «Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use» [3] Европейского Агентства по Лекарственным Препаратам (EMA). В России и Украине изданы адаптированные версии данного документа.
В рамках фармацевтического законодательства РФ данное руководство не имеет силы закона; его следует рассматривать как гармонизированную позицию европейского фармацевтического сектора; соблюдение его положений заинтересованными сторонами облегчит экспертизу, а также повысит качество лекарственных препаратов в РФ. Тем не менее, могут быть применены альтернативные подходы при условии их соответствующего научного обоснования.
Для нашего предприятия будут применимы следующие рекомендации из руководства EMA [3]:
«Качество воды, присутствующей в качестве вспомогательного вещества при гранулировании и покрытии таблеток оболочкой, т.е. вода, используемая в процессе производства таблетированных препаратов, но отсутствующая в окончательной рецептуре должно соответствовать как минимум требованиям EP к воде очищенной».
«Вода очищенная – это вода для приготовления лекарственных препаратов, при производстве которых к воде не предъявляется требований в отношении стерильности и/или апирогенности. Вода очищенная, удовлетворительно прошедшая испытание на эндотоксины, может быть использована при производстве растворов для диализа.»
«Качество воды, присутствующей в качестве вспомогательного вещества в окончательной рецептуре глазных капель должно соответствовать как минимум воде высокоочищенной, но зачастую в фармацевтической промышленности для приготовления офтальмологических препаратов используется вода для инъекций».
«Вода для инъекций – это вода для приготовления лекарств для парентерального введения, если вода используется в качестве носителя (вода для инъекций ангро или вода для инъекций нерасфасованная) и для растворения или разведения субстанций перед применением препаратов для парентерального введения (вода для инъекций стерилизованная).»
Для системы распределения важно определить количество точек потребления воды, включая воду для очистки оборудования и мойки первичной упаковки. Для определения качества воды, требуемого для очистки и мойки контейнеров опять обратимся к документу «Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use»
Таким образом, спецификация качества воды по микробиологии должна быть составлена на основе действующей Европейской Фармакопеи [2]. Аналогичный показатель по ФС 42-2620-97 [6] в тысячу раз выше и не может быть взят за основу.
Системы воды очищенной, в которых поддерживается температура воды, равная температуре окружающей среды, являются наиболее восприимчивыми к микробиологической контаминации, в особенности, когда оборудование находится в статичном режиме, в периоды когда отсутствует потребление воды либо потребление низкое. Определение механизмов управления микробиологической чистотой воды очищенной и периодичности санитизации систем хранения и распределения является чрезвычайно важным.
Для обеспечения микробиологической чистоты в системе хранения и распределения важно управлять целым рядом факторов.
Некоторые рекомендации даны в правилах НПП Всемирной Организации Здравоохранения:
- поддержание постоянного протока воды через оборудование для очистки;
- управление температурой в системе путём применения теплообменника в трубопроводах,
- либо охлаждение помещения, в котором находится оборудование, для снижения риска микробиологического роста (руководящий норматив <25°C);
- снижение микробиологической нагрузки с использованием УФ излучения;
- выбор на этапе проектирования компонентов системы водоподготовки, которые могут быть термически санитизированы; и / или – применение химической санитизации (например, с использованием озона).
Перечисленные далее методы управления биоконтаминацией могут использоваться как поодиночке, так и в комбинации, что встречается гораздо чаще [10]:
- Поддержание непрерывной циркуляции с обеспечением турбулентности в системе распределения воды снижает предрасположенность системы к формированию биоплёнок.
- Поддержание проектного значения скорости в каждой системе должно доказываться во время квалификации и поддержание удовлетворительного функционирования должно мониторироваться. Во время функционирования системы распределения кратковременные флуктуации скорости практически не приводят к проблемам с контаминацией, при условии, что не возникают проблемы с прекращением потока, возникновением обратного потока либо потери давления.
- Проект системы должен обеспечить максимально короткую протяжённость трубопроводов.
- Для систем, в которых поддерживается температура воды, равная температуре окружающей среды, трубопроводы должны быть термоизолированы от расположенных рядом горячих труб.
- Мёртвые зоны в трубопроводах не должны значительно превышать 3 диаметра трубопровода ответвления.
- Манометры должны быть отделены от системы мембранами.
- Должны использоваться мембранные клапаны гигиенического образца.
- Трубопроводы должны быть проложены так, чтобы обеспечивать слив воды из них.
- Рост микроорганизмов может быть ингибирован путём: источников УФ излучения в трубопроводах; поддержанием системы в нагретом состоянии (руководящий норматив 70–80 °C); санитизацией системы на периодической основе с использованием горячей воды (руководящий норматив >70 °C); стерилизацией либо санитизацией системы на периодической основе с использованием перегретой воды или чистого пара; и рутинной химической санитизацией системы с использованием озона либо других подходящих химических агентов. При использовании химического метода санитизации, является важным доказать, что агент был полностью удалён из системы до начала использования воды. Озон может быть эффективно удалён путём использования УФ излучения.
Полировка внутренних поверхностей помогает избежать шероховатостей и каверн внутри системы водоподготовки. Каверны являются часто тем местом, где может начинаться коррозия. Средняя арифметическая шероховатость (Ra) внутренних поверхностей д. б. не более чем 0,8 микрометров. [10]
При использовании нержавеющей стали, может применяться техника механической и электрополировки. Последняя улучшает сопротивляемость нержавеющей стали к коррозии поверхностей.
Фильтрация не должна, как правило, применяться в петлях распределения, либо в точках потребления с целью управления биоконтаминацией. Такие фильтры будут скрывать контаминацию системы, накапливая на себе микрофлору.
Для предотвращения роста микроорганизмов в воде при хранении важно установить и поддерживать условия хранения, неблагоприятные для микроорганизмов. Давайте обратимся к Фармакопеям и другим документам рекомендательного характера и проверим, какие требования существуют.

Как видим, методические указания МУ-78-113 [14] и ФС 42-2620-97 [6], устанавливают не совсем обоснованно более жесткие рамки по сравнению с правилами НПП ЕС [1], где для хранения воды для инъекций установлено «Воду для инъекций необходимо производить, хранить и распределять таким образом, чтобы предотвратить рост микроорганизмов, например, за счет ее постоянной циркуляции при температуре выше 70°C», а также требования НПП провести квалификацию системы водоподготовки.
Какими еще документами из имеющегося арсенала следует руководствоваться предприятию?
Многие документы, содержащие практические рекомендации по системам водоподготовки, не имеют юридической силы, но применяются предприятиями как часть негласных «стандартов» по водоподготовке. Два популярных документа среди фармацевтических производителей и поставщиков инженерных систем являются базовое руководство ISPE, Том 4 «Water and steam systems» [11] и Руководство по надлежащей практике ISPE Good Practice Guide «Commissioning and Qualification of Pharmaceutical Water and steam systems» [15]. Представляют интерес и руководящие документы для инспекторов. Это, в первую очередь, рекомендации PIC/S по инспектированию инженерных вспомогательных систем [12] и американские рекомендации для инспектирования систем подготовки воды высокого качества [13].
Для обеспечения надлежащего качества воды следует использовать валидированные процедуры, а также мониторинг удельной электропроводности в процессе производства и регулярный контроль микробиологической чистоты. Необходимо учесть, что при начальных валидационных измерениях удельной электропроводности одновременно регистрируют температуру и снимают показатель (без автоматической температурной компенсации с использованием фармакопейной корреляционной таблицы зависимости электропроводности от температуры). Измерение с температурной компенсацией может проводиться только после соответствующей валидации [3].
Система хранения и распределения должна быть сконфигурирована таким образом, чтобы предотвратить повторную контаминацию воды после её очистки, и будет являться предметом комбинированного он-лайн и оф-лайн мониторинга с целью гарантии того, что качество воды поддерживается на уровне соответствующей спецификации качества. Другими словами, для системы хранения и распределения важно определить набор средств измерительной техники (СИТ) для эффективного мониторинга работы системы и качества воды. Фармакопейные спецификации воды очищенной и воды для инъекций содержат несколько показателей, частое измерение которых можно организовать по месту установки СИТ. Это в первую очередь, электропроводность, общий органический углерод, температура воды, расход воды в петле распределения и/или скорость протока в петле. Методы непрерывного (условно непрерывного) мониторинга общего органического углерода и электропроводимости должны стать обязательными элементами, хотя и нет прямых указаний в правилах НПП о частоте мониторинга. Такая частота исходит из анализа рисков для качества выпускаемых лекарственных средств, и даже отбор проб воды один раз в сутки для контроля микробиологической чистоты (как во время первой фазы валидации) является абсолютно необоснованным в рутинной эксплуатации при наличии современных решений мониторинга качества воды он-лайн.
Придерживаясь описанного подхода анализа и выбора требований для проектирования, возрастает вероятность построения системы получения, хранения и распределения воды, которая будет соответствовать всем ожиданиям инспекторов из стран, куда предполагается экспортировать лекарственные препараты. Большинство поставщиков на сегодняшний день способны предложить системы, отвечающие самым высоким требованиям. Первостепенной задачей предприятия является определение технологических показателей и нормативных требований, на которые будет ориентироваться поставщик и документировать их в Спецификации Требований Пользователя (URS). После изготовления системы представителям предприятия, на этапе приемки на заводе-изготовителе (FAT – Factory Acceptance Test), затем на предприятии (SAT – Site Acceptance Test) и последующей валидации системы будет не менее важно убедиться, что поставщик выполнил все требования, указанные в Спецификации Требований Пользователя. Положительные результаты вышеуказанных проверок будут являться предпосылкой воспроизводимого качества воды для фармацевтических целей в будущем.
1. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. — Volume 4. — EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use
(Правила, регулирующие лекарственные препараты в Европейском Союзе. — Том 4. — Правила ЕС по надлежащей производственной практике лекарственных препаратов для человека и применения в ветеринарии).
2. European Pharmacopeia, 8th edition, 2014.
3. EMEA: Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use, Document CPMP/QWP/158/01; Revision EMEA/CVMP/115/01; London, 2002.
4. «Руководство по качеству воды для применения в фармации. Методические рекомендации», Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития РФ, 2009.
5. СТ-Н МОЗУ 42-3.7:2013 «Лекарственные средства. Качество воды, применяемое в фармации», МЗ Украины, 2013.
6. Государственная Фармакопея РФ, издание XII, Москва, 2007.
7. Государственная Фармакопея Украины, изд.1 с дополнениями, 2001.
8. Государственная Фармакопея Республики Казахстан, 2008.
9. US Pharmacopeia, 37-е издание.
10. WHO Good Manufacturing Practices, Annex 2: Water for Pharmaceutical Use. WHO Technical Report Series, No. 970, 2012.
11. Baseline Pharmaceutical Engineering Guide, Volume 4, «Water and steam systems», ISPE, 2010.
12. Aide-memoire 009-2 «Inspection of utilities», PIC/S, 2004.
13. «Guide to Inspections of High Purity Water System», US FDA, 1993.
14. МУ-78-113 «Приготовление, хранение и распределение воды очищенной и воды для инъекций», 1998.
15. Good Practice Guide, «Commissioning and Qualification of Pharmaceutical Water and steam systems», ISPE, 2-е издание, 2014.

Вернуться в «Российская Федерация»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: Bing [Bot] и 1 гость