Допоміжні речовини: сучасний погляд у контексті створення фармацевтичних систем

Quality Assurance
News
Сообщения: 2113
Зарегистрирован: 10 июн 2014 20:49

Допоміжні речовини: сучасний погляд у контексті створення фармацевтичних систем

Сообщение News » 17 фев 2015 17:39

Допоміжні речовини: сучасний погляд у контексті створення фармацевтичних систем

Даною публікацією науково-освітній департамент редакції «Щотижневика АПТЕКА» започатковує авторський цикл статей професорів Національного фармацевтичного університету Івана Матвійовича Перцева та Олени Анатоліївни Рубан , присвячений допоміжним речовинам — таким само повноправним і невід’ємним «мешканцям» лікарського препарату, якими є активні фармацевтичні інгредієнти.
Допоміжні речовини — це умовна група компонентів, що входять до фармацевтичної системи (за винятком активних речовин), яка визначається метою їх використання й виробництва. Вони можуть бути природними (органічні, неорганічні) та синтетичного походження, низькомолекулярними та високомолекулярними сполуками, володіти або не володіти поверхнево-активними властивостями (ПАВ) та виконувати різне призначення у виробниц¬тві лікарських засобів. Наприклад, носіїв (мазеві та супозиторні основи, наповнювачі, розчинники, пропіленти); формоутворювальних речовин (емульгатори, гелеутворювачі, піноутворювачі, плівкоутворювачі); регуляторів консистенції (загусники, емульгатори, гелеутворювачі); виконувати роль стабілізаторів, фармацевтичних систем, інгібіторів процесів гідролізу або окисно-відновних реакцій активних речовин (буферні системи, інертні гази, неводні розчини, антиоксиданти, захисні оболонки тощо). Допоміжні речовини можуть оптимізувати або забезпечувати проведення цілого ряду технологічних (виробничих) процесів (консервування, іммобілізація, солюбілізація, комплексоутворення, стабілізація); поліпшити аромат, смак, колір та інші споживчі та економічні характеристики ліків або збільшити термін їх придатності. Отже, допоміжні речовини при виробництві фармацевтичних препаратів можуть обумовлювати надзвичайно широкий спектр їх властивостей, підвищувати їх ефективність. Без допоміжних речовин було б неможливим розроблення та виробниц¬тво новітніх терапевтичних систем різного призначення.
Створення ефективних фармацевтичних препаратів вимагає використання не лише певних активних речовин, але й великого асортименту допоміжних речовин з різними властивостями.
Тривалий час при розробленні та виробництві лікарських засобів увесь творчий науково-виробничий потенціал був зосереджений на активних речовинах, які повинні були забезпечувати необхідну фармакотерапевтичну ефективність. Визначальною умовою для застосування тієї чи іншої допоміжної речовини у складі фармацевтичного препарату була обов’язкова її індиферентність у хімічному й фармакологічному аспекті та «здатність надавати лікам певної форми, зручної для застосування, транспортування та зберігання». Протягом значного часу допоміжні речовини служили тільки цій меті. Вони не вивчалися самостійно, не враховувалися логіка і дані точних наук, які підтверджували можливість взаємного впливу інгредієнтів, що мають місце в одній системі, а також певна залежність властивостей кожного компонента системи від властивостей інших інгредієнтів і властивостей самої системи в цілому. Ставлення до ролі допоміжних речовин у складі фармацевтичних препаратів з часом змінювалося. Ці зміни були пов’язані з поступовим накопиченням досвіду їх використання на практиці. Разом із цим вид лікарської форми, її значущість у фармакотерапії залишалися традиційними і незмінними. Такий стан у фармації значно прискорив і розширив біофармацевтичні дослідження, які переконливо підтверджували необхідність урахування впливу компонентів фармацевтичної системи та виду лікарської форми при визначенні ефективності фармакотерапії. З розвитком біологічної фармації в середині ХХ століття ставлення до допоміжних речовин різко змінюється, неймовірно зростає їх роль. Ретельний фізико-хімічний аналіз системи «активна речовина — допоміжна речовина» виявив дивовижні результати, які змусили переглянути усталене віками поняття про допоміжні речовини як про індиферентні формоутворювачі. Експериментально була встановлена здатність допоміжних речовин змінювати характер і силу терапевтичної ефективності активних фармацевтичних інгредієнтів, а, отже, і фармацевтичного препарату в цілому. Помітно розширюється асортимент, з’являється інтерес до вивчення прояву різноманітного впливу допоміжних речовин на властивості ліків та їх виробничі процеси. Про це свідчить ціла низка наукових праць відомих учених (І.С. Ажгіхін, М.Т. Алюшин, В.М. Грецький, Л. Затурецький, Г. Леві, І.О. Муравйов, А.І. Тінцова, Г.В. Цагареішвілі) та, зокрема, українських учених (Г.С. Башура, М.Х. Глузман, В.А. Головкін, Т.А. Грошовий, Д.І. Дмитрієвський, Ф.А. Жогло, М.О. Ляпунов, В.О. Оридорога, І.М. Перцев, Б.Г. Ясницький та інші), які визначили вплив допоміжних речовин і технологічних прийомів на властивості та ефективність тих чи інших ліків.
Характер впливу допоміжних речовин може бути різним і головним чином визначається наявністю активних груп у молекулі допоміжних речовин, її розмірами, просторовими властивостями, схильністю до міжмолекулярної асоціації, ступенем сольватації, значенням гідрофільно-ліпофільного балансу та ін. Допоміжні речовини активно впливають на швидкість і повноту вивільнення та всмоктування активних речовин, забезпечують їх швидку, повільну або пролонговану дію, обумовлюють механізми взаємодії з рецепторами організму, впливають на фармакокінетику і фармакодинаміку їх дії.
Тому фахівці фармацевтичної галузі повинні володіти повною інформацією про допоміжні речовини, які найчастіше використовуються в технології сучасних ліків, знати хімічну структуру, фізико-хімічні характеристики та можливий вплив на властивості активних фармацевтичних інгредієнтів з метою їх обґрунтованого вибору при створенні та виробництві ліків. Іншими словами, допоміжні речовини дозволяють фармакологам та технологам розробляти та впроваджувати у виробництво фармацевтичні системи з необхідними фізико-хімічними і терапевтичними властивостями.
Допоміжні речовини зазвичай входять до складу майже всіх фармацевтичних препаратів і віддзеркалюють їх властивості та одночасно виконують певні виробничі функції. Наприклад, при виробництві таблеток з високоактивними речовинами (з дозуванням 0,01–0,001 г) на різних виробничих стадіях використовується ціла низка допоміжних речовин: наповнювачі або носії, які повинні мати хорошу сипучість, добре пресуватися й водночас обумовлювати вивільнення та всмоктування активних речовин; зв’язувальні, розпушувальні (на стадії гранулювання таблеткової маси); мастильні або ковзні (на стадії таблетування). Можуть додаватися інші допоміжні речовини: ароматизатори, барвники тощо, які забезпечують органолептичні та споживчі характеристики лікарських засобів. За необхідності допоміжні речовини дозволяють створювати на таблетках, гранулах, драже, пелетах та кристалічних активних фармацевтичних інгредієнтах оболонки, регулювати цільову розчинність ліків у шлунку або кишечнику. Природа та концентрація допоміжних речовин також впливають на властивості фармацевтичної системи. У кожному конкретному випадку підбирається оптимальний якісний і кількісний склад допоміжних речовин, щоб отримати не тільки необхідні механічні властивості грануляту, але й бажане руйнування таблеток та швидкість вивільнення активних речовин.
Цей приклад наочно демонструє визначальне медико-фармацевтичне значення допоміжних речовин, але не вичерпує їх можливостей. При створенні інших лікарських форм та виробництві фармацевтичних препаратів використовується великий асортимент допоміжних речовин, які мають різну хімічну структуру, різні фізико-хімічні властивості та використовуються за різним функціональним призначенням. Це можуть бути носії (основи, наповнювачі, розчинники), які зазвичай до складу ліків входять у великій кількості (до 90% і більше) та обумовлюють або регулюють основні властивості фармацевтичної системи (вид лікарської форми, масу чи об’єм, агрегатний стан тощо); формотворні речовини (емульгатори, загущувачі, гелеутворювачі, плівкоутворювачі, піноутворювачі, розчинники); стабілізуючі речовини, що впливають на якість ліків (емульгатори, загущувачі, антиоксиданти, консерванти); речовини, що оптимізують (сприяють, прискорюють, полегшують) технологічні (виробничі) процеси (диспергатори, солюбілізатори, регулятори кислотності, антиоксиданти, зволожувачі, ущільнювачі, стабілізатори, протизлежувальні, антифрикційні, екстрагенти тощо); допоміжні речовини, що обумовлюють споживчі характеристики ліків (коригенти смаку, запаху, кольору тощо).
Окремо слід виділити групу допоміжних речовин, що активно впливають на вивільнення активних фармацевтичних інгредієнтів (швидкість, повноту), біодоступність, збереження або посилення їх активності (активатори всмоктування, антиоксиданти, консерванти, стабілізатори, регулятори рН та багато інших). Перелічити й оцінити роль допоміжних речовин у виробництві ліків нелегко; інколи без них неможливо отримати ліки взагалі. Особливо у разі створення терапевтичних систем з контрольованим вивільненням і адресною доставкою активних речовин до певних органів або сучасних ліків, отриманих за новітніми нано- та біотехнологіями, які, у свою чергу, збагачують перелік не лише активних, але й допоміжних речовин.
Отже, оптимальне використання допоміжних речовин з їх різноплановими функціональними можливостями у виробництві ліків стає можливим лише при проведенні широких експериментальних і біофармацевтичних досліджень за кожним окремим прописом ліків з метою формування доказової бази з оптимального складу, виробництва та методів контролю якості фармацевтичної системи (на етапах фармацевтичної розробки). Підтвердженням правильності такого підходу можуть слугувати впровадження у виробництво і медичну практику комбінованих препаратів для лікування інфікованих ран (Левосин, Левомеколь) та низки фармацевтичних препаратів різнопланового призначення на основі субстанції тіотриазоліну, створених у співпраці фармацевтів із клініцистами.
Важливо підкреслити, що у виробництві ліків використовують тільки допоміжні речовини, які дозволені МОЗ України. Їх якість регламентується Державною Фармакопеєю Украї¬ни1, аналітично-нормативною документацією або Настановою з якості «Допоміжні речовини» (42-3.6:2004).
На сьогодні у багатьох країнах світу склався системний підхід до оцінки безпеки не лише активних, але й допоміжних речовин. Нормативи їх якості регулярно переглядаються з урахуванням новітніх інформаційних даних, враховуються їх фармакопейний статус у передових країнах світу (United States Pharmacopeia (USP) – Фармакопея США, British Pharmacopoeia (BP) – Британська Фармакопея, Japanese Pharmacopoeia (JP) – Японська Фармакопея, European Pharmacopoeia (Pharmacopoea Europaea, Ph Eur) – Європейська Фармакопея), результати клінічного моніторингу небажаних ефектів, зміни норм допустимого добового споживання, тенденції до створення міжнародних вимог безпеки (із збереженням пріоритету національних вимог тощо).
Оскільки допоміжні речовини можуть вироблятися підприємствами різних галузей (фармацевтичною, хімічною, харчовою та ін.), вони повинні відповідати єдиним нормативним вимогам:
мати дозвіл на використання в медичній практиці;
відповідати призначенню фармацевтичної системи;
бути біосумісними з тканинами організму, не виявляти токсичної чи алергічної дії у тій кількості, в якій використовуються;
відповідати формоутворювальним фізико-хімічним, структурно-механічним, органолептичним та іншим властивостям фармацевтичної системи у певній лікарській формі;
забезпечувати бажану біологічну доступність активних фармацевтичних інгредієнтів (з урахуванням їх фармакокінетики та фармакодинаміки);
не виявляти непередбаченої хімічної або фізико-хімічної взаємодії з активними фармацевтичними інгредієнтами, пакувальними, укупорювальними засобами та матеріалами технологічного устаткування в процесі виробництва;
не повинні підвищувати мікробну контамінацію фармацевтичної системи, до складу якої вони входять (не мають містити мікрофлори або мати її в такій кількості, щоб готовий продукт відповідав вимогам граничної допустимої мікробної контамінації та забезпечував необхідний термін придатності або витримував умови стерилізації);
пролонгувальні речовини повинні відповідати додатковим вимогам: підтримувати оптимальний рівень активних фармацевтичних інгредієнтів в організмі та не допускати різких коливань їх концентрації;
допоміжні речовини, що використовуються в процесі іммобілізації ферментів, гормонів та інших нестійких активних фармацевтичних інгредієнтів, повинні мати високу хімічну і біологічну стійкість, механічну міцність, високу гідрофільність і технологічність та забезпечувати можливість проведення реакції зв’язування ферменту з носієм.
Бажано, щоб допоміжні речовини вироблялися вітчизняною промисловістю, були економічно доступними та не належали до харчових продуктів або речовин, які широко використовуються в інших галузях народного господарства. Відсутність допоміжних речовин, які б відповідали всім зазначеним властивостям, змушує використовувати їх комбінації.
При розробленні складу фармацевтичної системи найчастіше використовуються біосумісні та біоінертні допоміжні речовини, які не впливають або виявляють певну біологічну активність на органи і тканини організму (тобто можуть слугувати як допоміжною, так і активною речовиною), а також враховується відповідність лікарської форми призначенню препарату; забезпечення необхідної біодоступності та фармакокінетика активних фармацевтичних інгредієнтів; бажані властивості2 майбутньої фармацевтичної системи, включаючи рео¬логічні характеристики та можливу взаємодію з тканинами макроорганізму; сумісність усіх компонентів системи; рівномірність розподілу активних фармацевтичних інгредієнтів в системі, що обумовлює точність дозування; стабільність системи протягом певного терміну; бажані споживчі характеристики (смак, колір, запах) тощо.
При виборі допоміжних речовин зазвичай враховується тип дисперсної системи, який описується за схемою, запропонованою П.О. Ребіндером — М.О. Олександровим та адаптованою до ліків О.С. Прозоровським, за якою всі фармацевтичні препарати є дисперсними системами (лат. dispersius — розсіяний, розсипаний), де певна подрібнена речовина (дисперсна фаза) розподілена в масі іншої речовини (дисперсійному середовищі). Усі дисперсні системи класифікуються за такими ознаками: агрегатний стан дисперсійного середовища; оптимальне диспергування активних фармацевтичних інгредієнтів та рівномірний їх розподіл у дисперсійному середовищі (у масі носія або інших складових компонентах системи); наявність чи відсутність зв’язку між складовими дисперсної системи. Цих основних вимог дотримуються при виробництві ліків у всіх випадках незалежно від агрегатного стану, способу і шляху використання фармацевтичних препаратів (винятком є фармацевтичні препарати, виготовлені з одного інгредієнта, що не потребує розподілу диспергованої речовини в масі носія). Дисперсні системи поділяють на дві групи: вільнодисперсні та зв’язнодисперсні, а за агрегатним станом розрізняють дисперсні системи з газоподібним, рідким і твердим дисперсійним середовищем.
Вільнодисперсні системи характеризуються відсутністю структури та взаємодії між частками дисперсної фази, завдяки чому вони можуть вільно переміщуватися одна відповідно до іншої під впливом теплового руху або сили тяжіння; частинки, не зв’язані одна з одною в суцільну сітку (каркас). Таким системам притаманні плинність та інші властивості, характерні для рідин. Залежно від наявності або відсутності дисперсійного середовища та його агрегатного стану системи поділяють на декілька підгруп.
Системи без дисперсійного середовища, коли частинки твердої речовини не розподілені в масі носія (дисперсійне середовище відсутнє і не передбачене при виробництві фармацевтичних препаратів). За дисперсністю часток фази ці системи поділяють на грубодисперсні (збори) і дрібнодисперсні (порошки).
Системи з рідким дисперсійним середовищем за дисперсністю (ступенем подрібнення часток дисперсної фази) і характером зв’язку з дисперсійним середовищем поділяють на: розчини (гомогенні системи), розчини високомолекулярних сполук, колоїдні розчини, мікрогетерогенні системи — суспензії, емульсії та комбіновані рідини (мікстури, краплі, полоскання, примочки, водні витяжки із рослинної сировини), які одержують шляхом розчинення, пептизації, суспендування, емульгування та екстрагування.Системи з пластично-пружно-в’язким середо¬вищем, які залежно від дисперсності та агрегатного стану дисперсної фази класифікують подібно до систем із рідким дисперсійним середовищем, що не мають сталої форми (безформні системи — гелі, креми, мазі, пасти) і системи, що мають певну геометричну форму (супозиторії). Ці системи посідають проміжне місце між рідинами та твердими тілами.
Системи з твердим дисперсійним середовищем, які можуть бути безформними (сплави та пресовані супозиторії, вироблені на основі жирових мас і твердих поліетиленгліколів) і формованими системами (гранули, таблетки).
Вільнодисперсні системи з газовим дисперсійним середовищем можуть бути представлені аерозолями (розчини, суспензії, емульсії), спреями та пінами.
Зв’язанодисперсні системи — мають свої особливості: їх утворюють маленькі частинки твердих тіл, що утримуються в дисперсійному середовищі за рахунок молекулярних сил, утворюючи своєрідні просторові сітки і каркаси. Ці системи можуть мати дисперсійне середовище (гранули, таблетки) або бути вільними від нього (масло какао, твердий парафін).
Унаслідок виявлення феномену терапевтичної нееквівалентності фармацевтичних препаратів з однаковим складом і встановлення істотного впливу фармацевтичних чинників на терапевтичну ефективність ліків, перш за все, впливу допоміжних речовин на вивільнення та всмоктування активних фармацевтичних інгредієнтів, спрямованість і термін їх дії, можливу кумуляцію, швидкість виведення із організму та інші властивості (біофармацевтичні характеристики) різко змінився погляд на значення допоміжних речовин у складі фармацевтичної системи.
Допоміжні речовини при взаємодії з активними фармацевтичними інгредієнтами або іншими допоміжними речовинами можуть змінювати хімічні та фізико-хімічні властивості фармацевтичної системи. Впливаючи на її терапевтичний ефект, вони можуть підсилювати або знижувати дію активних фармацевтичних інгредієнтів, змінювати характер дії під впливом різних причин (комплексоутворення, молекулярні реакції, інтерференції та ін.), а разом з тим змінювати фармакокінетику й фармакодинаміку ліків як єдиної фармацевтичної системи.
Визначення типу дисперсної системи на основі її складу дозволяє вирішити важливе питання виробництва фармацевтичного препарату, а саме: визначити технологічну схему , тобто сутність і послідовність технологічних операцій, а також передбачити стабільність у процесі зберігання як гомогенної (стабільної), так і гетерогенної (нестабільної) фармацевтичної системи; дає можливість оцінити якість виробленого фармацевтичного препарату, наприклад, розчини повинні бути прозорими, суспензії — рівномірно каламутними тощо.
Не зупиняючись на описі характеристики та структури дисперсних систем за класифікацією П.О. Ребіндера, зазначимо, що сучасний погляд на фармацевтичну систему формується з урахуванням концепції біологічної фармації та нових понять — «терапевтична нееквівалентність фармацевтичних препаратів» та «фармацевтична розробка ліків», які передбачають обґрунтування оптимального складу, технології виробництва ліків з урахуванням впливу допоміжних речовин на формування їх терапевтичної ефективності. Будь-яка фармацевтична система складається з активних фармацевтичних інгредієнтів та допоміжних речовин. Кожна із складових речовин виконує конкретне завдання: активні фармацевтичні інгредієнти забезпечують певний лікувальний ефект, формоутворювальні речовини — утворення певної лікарської форми; речовини, що оптимізують проведення певних технологічних процесів, забезпечують можливість отримання фармацевтичного препарату у відповідній лікарській формі, що зберігає лікувальну дію та інші фізико-хімічні властивості протягом установленого терміну. З огляду на це дисперсну систему фармацевтичного препарату (лат. dispersio — розсіювання + systema — комплекс) слід розглядати як єдине організаційне ціле, що складається з активних фармацевтичних інгредієнтів та допоміжних речовин, що разом виконують спільну лікувальну функцію, результатів якої не можна досягти лише однією із складових. Іншими словами, під дисперсною фармацевтичною системою слід розуміти сукупність фізико-хімічних і біологічних властивостей, обумовлених її складом — безперервним дисперсійним (твердим, рідким, газоподібним) середовищем та розподіленою в ньому дисперсною фазою (однією або декількома речовинами) у вигляді частинок з розвиненою поверхнею, які спільно обумовлюють терапевтичну ефективність фармацевтичного препарату в певній лікарській формі.
За останні 70 років у науковій літературі накопичилося безліч прикладів впливу допоміжних речовин на вивільнення та всмоктування активних речовин, підвищення чи сповільнення їх дії, впливу на технологічні процеси при виробництві ліків. Одночасно це свідчить про фактичну неіндиферентність допоміжних речовин. Так, наприклад, лактоза, яка завжди вважалася найбільш індиферентним наповнювачем при виготовленні фармацевтичних систем у формі таблеток і драже, може впливати на швидкість і пов¬ноту всмоктування різних активних фармацевтичних інгредієнтів, а також на їх стабільність, наприклад, прискорює всмоктування тестостерону, уповільнює всмоктування пентобарбіталу, негативно впливає на стабільність інших речовин. Поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлоза уповільнюють швидкість і повноту вивільнення сульфаніламідів і фенацетину, підсилюють дію хлорамфеніколу, помітно змінюють активність інших антибіотиків. Калію хлорид як допоміжна речовина прискорює всмоктування глюкози, а кальцію хлорид уповільнює його.
У всіх випадках використання допоміжних речовин у будь-якій фармацевтичній системі потребує ретельного вивчення не стільки сумісності з активними фармацевтичними інгредієнтами, скільки можливого підсилення або зниження терапевтичної ефективності. Так, наявність у ліках полівінілпіролідону різко інгібує антимік¬робну активність гексилрезорцину та хлорамфеніколу; на дію останнього значно впливає наявність b-циклодекстрину. При введенні до складу ліків тальку чи каоліну помітно знижується антимікробна активність цетилпіридинію хлориду та бензалконію хлориду. При виробництві таб¬леток преднізолону методом вологої грануляції з використанням похідних целюлози (як склеювальної речовини) виявлена інактивація гормону вже під час виготовлення ліків. Гостро стоїть також проблема використання консервантів та коригувальних речовин. Численні дослідження свідчать про зниження всмоктування активних фармацевтичних інгредієнтів різної природи за наявності цих допоміжних речовин при виготовленні емульсій.
Враховуючи практичну неможливість уведення в організм чистих активних субстанцій, сучасна біологічна і фармацевтична наука вважає за необхідне вивчати ефективність активних фармацевтичних інгредієнтів тільки в сукупності з експериментально підібраними допоміжними речовинами, лікарською формою і технологією виробництва фармацевтичного препарату. Тільки при цьому можлива об’єктивна оцінка терапевтичної ефективності науково обґрунтованого складу ліків як фізико-хімічної системи.
Виходячи з цього постулату, фармацевтичний препарат слід розглядати як складну фізико-хімічну систему, що являє собою діалектичну єдність активних фармацевтичних інгредієнтів, допоміжних речовин та фармацевтичних чинників, які обумовлюють її фармакотерапевтичну ефективність. Останню слід розглядати як широкий комплекс проблем, що визначають результативність фармацевтичної допомоги (втручання із використанням ліків).
Спеціалісти, які працювали або працюють у галузі фармації, серед них — визначні вчені, засновники біофармацевтичної концепції J. Levy i J. Wagner та їх послідовники наголошували, що вирішення питань раціональної фармакотерапії можливе лише при використанні якісних ліків, у створенні яких одне з перших місць посідає оптимальне науково обґрунтоване поєднання активних і допоміжних речовин, що зводиться до модифікації фармакокінетичної дії активних фармацевтичних інгредієнтів, і тільки потім — до питання формоутворення фармацевтичного препарату. Такий підхід до допоміжних речовин при створенні фармацевтичних систем дозволяє фармакотехнологам більшою мірою забезпечувати селективність дії активних фармацевтичних інгредієнтів і зменшувати або навіть повністю усувати побічні дії ліків. Інакше кажучи, науково обґрунтоване використання допоміжних речовин лежить в основі створення ліків будь-якого заданого типу дії та призначення.
Отже, біологічне значення допоміжних речовин на сьогодні дуже підвищилося. За сучасним уявленням, допоміжні речовини не тільки обумовлюють технологію та якість ліків як фізико-хімічної системи, але й виступають як її носії та регулятори біологічної активності3 .
Використання допоміжних речовин, що мають різноманітний спектр властивостей, дозволяє значно спростити та механізувати процеси виробництва багатьох ліків, поліпшити їх характеристики (стабільність), збільшити термін придатності. Без використання допоміжних речовин було б неможливим створення новітніх ліків — аерозолів, полімерних плівок, спансул, ліпосомальних і терапевтичних систем різного призначення, а також удосконалення технологічних процесів та підвищення якості багатьох традиційних фармацевтичних препаратів у формі таблеток (скелетних, шипучих, багатошарових та ін.), супозиторіїв, мазей тощо, створення покриттів на таблетки і драже, отримання іммобілізованих ферментів, гормонів та інших нестабільних активних фармацевтичних інгредієнтів. Допоміжні речовини використовують для отримання різних комплексів важкорозчинних антибіотиків, які набувають значно більшого ступеня розчинності та біодоступності, стають менш токсичними порівняно з вихідними субстанціями.
Допоміжні речовини широко використовують також у виробництві продукції медичного призначення, тароукупорювальних матеріалів для транспортування та зберігання ліків і матеріалів для апаратурного покриття при їх виробництві.
І.М. Перцев, О.А. Рубан,
Національний фармацевтичний університет

News
Сообщения: 2113
Зарегистрирован: 10 июн 2014 20:49

Допоміжні речовини у виробництві ліків. Речовини, що обумовлюють якість ліків і проведення виробничих процесів

Сообщение News » 24 фев 2015 12:14

Допоміжні речовини у виробництві ліків. Речовини, що обумовлюють якість ліків і проведення виробничих процесів (частина І)

Науково-освітній департамент «Щотижневика АПТЕКА» продовжує публікацію циклу наукових статей колективу вчених Національного фармацевтичного університету, присвяченого допоміжним речовинам та їх значенню у виробництві ліків (початок див. «Щотижневик АПТЕКА» № 2 (973) від 19.01.2015 р.).
Виходячи з назви розділу, ці речовини використовуються безпосередньо в процесі виробницт¬ва ліків для досягнення певної технологічної мети — прискорення процесу або полегшення його проведення; інколи без цих речовин проведення технологічного процесу стає неможливим. У більшості випадків допоміжні речовини залишаються у складі фармацевтичних препаратів і під час їх застосування (наприклад мазей, гелів, кремів, таблеток, капсул, рідких ліків і т.д., крім ліків, отриманих методом екстрагування, де екстрагент може бути видалений зовсім, та шипучих таблеток, де розпушувальні речовини також можуть частково видалятися при застосуванні). До цієї групи допоміжних речовин слід віднести такі допоміжні речовини, як стабілізатори, консерванти, антиоксиданти, захисні гази, регулятори кислотності (рН), регулятори консистенції (емульгатори, згущувачі, гелеутворювачі, плівкоутворювачі, піноутворювачі, антизлежувачі, ущільнювачі, диспергатори, розпушувачі, солюбілізатори, антифрикційні (змащувальні, ковз¬ні), а також речовини, які зазвичай не містяться у складі готового продукту, — каталізатори (що прискорюють перебіг хімічних реакцій), охолоджувальні й заморожувальні речовини (що знижують температуру при проведенні технологічного процесу або зберіганні (транспортуванні) ліків, речовини, які полегшують процес фільтрування (адсорбенти, флокулянти, освітлювачі), які зазвичай не залишаються у складі готового продукту під час його застосування (використання).
До вищезазначеної групи слід також віднес¬ти біологічні об’єкти (мікроорганізми, клітини рослин і тварин, а також біологічно активні речовини — БАР), що складають окрему специфічну групу, без яких неможливі біотехнологічні процеси виробництва біотехнологічних препаратів та активних фармацевтичних інгредієнтів (АФІ).
Вирішення цієї проблеми зазвичай лежить у площині новітніх технологій, які забезпечують або оптимізують (полегшують, прискорюють) проведення виробничих процесів.

Стабілізатори — велика група різних за природою високомолекулярних сполук — ВМС (рисунок), що мають властивості поверхнево-активних речовин — ПАР (емульгатори, зволожувачі, піноутворювачі, солюбілізатори та інші) або не мають цих властивостей (загущувачі, гелеутворювачі, інгібітори процесів гідролізу, окиснення тощо), які відіграють важливу роль у виробництві фармацевтичних препаратів, а саме:
обумовлюють стійкість та консистенцію різних видів дисперсних фармацевтичних систем незалежно від виду лікарської форми;
забезпечують стійкість хімічних сполук різної природи (АФІ) у процесі виробництва та під час зберігання фармацевтичних препаратів;
забезпечують стійкість фармацевтичних систем до мікробної контамінації;
збільшують термін придатності препаратів.
У загальному розумінні стабілізація (лат. stabalis — сталий, тривалий та англ. stable — незмінний, стійкий до хімічних змін) стосовно ліків — це здатність зберігати властивості, що характеризують якість фармацевтичної продукції відповідно до вимог науково-технічної документації, або забезпечують технологічний процес, спрямований на створення фармацевтичних систем, здатних зберігати сталий стан, незважаючи на фізичні (випаровування, плавлення, сублімація, розшарування, агрегація часток тощо), хімічні процеси (гідроліз, окиснення, відновлення, полімеризація, рацемізація тощо) або біологічні зміни (під впливом мікробної контамінації), спрямовані на зміну фазового стану. Поняття «стабільність» у фармації тісно пов’язано з проблемою подовження терміну дії АФІ або терміну зберігання фармацевтичних препаратів.
Причин нестійкості фармацевтичних препаратів безліч, а процеси їх дестабілізації дуже складні, тому стабілізування як процес доцільно розглядати як комплексну проблему, що поєднує всі можливі способи підвищення стійкості фармацевтичних систем у цілому, в тому числі якість упаковки.
Стабілізування систем досягається шляхом використання хімічних (додавання стабілізаторів, антиоксидантів, консервантів тощо) або фізичних (застосування неводних розчинників, ампулювання в середовищі інертного газу, нанесення захисних оболонок на таблетки й драже, мікрокапсулювання та ін.) методів. Для стабілізування нестійких речовин (ферменти, гормони, мукополісахариди тощо) використовують метод іммобілізації), а термолабільних речовин — метод сублімаційного сушіння у вакуумі; для стабілізації фармацевтичних систем з АФІ, що легко окиснюються під дією кисню (епінефрин, менадіон, прометазин, сульфацетамід та ін.) додають антиоксиданти (антиокиснювачі).
Стабілізування має практичне значення для фармацевтичних систем, що містять активні речовини, які легко піддаються гідролізу. Для пригнічення реакції гідролізу широко практикується зміна рН середовища шляхом додавання різних стабілізаторів: хлоридної кислоти, натрію гідроксиду, натрію гідрокарбонату, фосфатних та ацетатних буферних розчинів, або використовують ПАР (міцелоутворення) і ВМС.
Як стабілізатори і регулятори консистенції гетерогенних дисперсних систем (суспензій, емульсій, пін, гелів) використовують емульгатори, загусники, гелеутворювачі, піноутворювачі та інші допоміжні речовини.
Розчини ВМС не тільки обумовлюють високу стійкість, але й передають цю властивість гідрофобним частинкам дисперсної фази, створюючи захисні адсорбційні шари на її поверхні, шляхом поглинання часток довгими ланцюгоподібними макромолекулами. Внаслідок такої взаємодії гідрофобні частинки дисперсної фази втрачають можливість зближуватись одна з одною та збільшуватись у розмірі. Отже, механізм стабілізувальної дії ВМС реалізується завдяки їх адсорбції на поверхні частинок дисперсної фази АФІ й створенню стійких комплексних з’єднань. Якщо молекули мають у своїй структурі й полярні гідрофільні групи (–ОН, –СООН, –NН2 та ін.), то створений ними адсорбційний шар обумовлюється гідратацією частинок дисперсійної фази і таким чином підвищує стійкість системи. Наявність у складі адсорбованих макромолекул іоногенних груп (у білках такими групами є –СООН, –NН2) сприяє появі у частинок досить високого дзета-потенціалу, що служить додатковим фактором стійкості. До стабілізувальних речовин належать також консерванти, які використовуються з метою захисту фармацевтичного препарату від дії мікроорганізмів.
Емульгатори — це допоміжні речовини, що обумовлюють або полегшують можливість отримання більш стійких фармацевтичних систем, наприклад, емульсій, суспензій. Зазвичай це ПАР, молекули яких мають дифільну будову, формують пограничний шар на поверхні рідин, що не змішуються, який знижує поверхневий натяг, завдяки цьому обумовлюють можливість утворення емульсії. Чим більше значення гідрофільно-ліпофільного балансу (ГЛБ), тим більше виявляється здатність ПАР утворювати та стабілізувати емульсії типу о/в і, навпаки, чим менший ГЛБ, тим яскравіше виявляється здатність до створення й стабілізації емульсій типу в/о. Емульгатори з величинами ГЛБ від 7,0 до 9,0 можуть застосовуватися як зволожувачі.
Дія емульгаторів різнобічна. Вони відповідають за взаємний розподіл двох фаз, що не змішуються, консистенцію фармацевтичної системи, її пластичні властивості, в’язкість, пористість структури, плинність, розмір частинок дисперсної фази, рівномірність їх розподілу в дисперсійному середовищі та ін.
Загусники — допоміжні речовини, які покращують в’язкість дисперсних систем шляхом їх загущення, поліпшують і зберігають їх структуру, позитивно впливають на сприйняття смаку. Збільшуючи в’язкість водного середовища, вони стабілізують гетерогенні дисперсні системи (суспензії, емульсії, піни).
Загусниками (англ. thickeing agents) у фармацевтичних препаратах традиційно є гідроколоїди, молекули яких мають лінійні або розгалужені полімерні ланцюги, що згорнуті у клубки. Завдяки наявності численних полярних груп у структурі ланцюгів при взаємодії з водою (унаслідок сольватації) молекули набрякають, розкручуються, витягуються, підвищуючи в’язкість системи. Гідроколоїди не є ПАР, в їх молекулах відсутній чіткий розподіл гідрофільних і ліпофільних груп. Більшість гідроколоїдів належать до полісахаридів і мають рослинне (смоли) або мікробне походження. До модифікованих рослинних полісахаридів належать естери целюлози (метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза), а до мікроб¬них — ксантан.
Загусники зазвичай не можуть створювати еластичні стабільні гелі. Чітке розмежування між гелеутворювачами та загусниками не завжди можливе. Є речовини, які різною мірою мають властивості гелеутворювача і загусника. Проте деякі загусники при певній концентрації цукру, йонів Са++ або значенні рН можуть створювати міцні еластичні гелі.
Шляхом хімічної модифікації нейтральних полісахаридів можлива зміна їх загущувальних властивостей. Так, шляхом модифікації крохмалю можна знизити або підвищити температуру клейстеризації та в’язкості; підвищити розчинність у холодній воді; підвищити стійкість до синерезису; надати емульгувальні властивості; підвищити стійкість до кислот та високих температур; змінити цикли розморожування–заморожування.
При одночасному використанні двох і більше загусників можливий синергічний ефект (суміші стабілізаторів загущують системи сильніше, ніж сумарна дія компонентів).
Вибір загусника залежить від його розчинності та реакційної здатності.
Гелеутворювачі або желеутворювачі (англ. gelling agents) — речовини, що за певних умов здатні утворювати дво- і більше компонентні системи, в яких дисперсійним середовищем є вода (гідрогель, желе), а дисперсною фазою — желеутворювач, полімерні ланцюги якого утворюють тримірну сітку і втрачають рухливість. Вода в такій системі фізично зв’язана і також втрачає рухливість, що й призводить до зміни консистенції дисперсної системи. Чітке розмежування між гелеутворювачами і загусниками неможливе. Здатність полімеру створювати гель залежить від багатьох чинників: структури молекули (дов¬жини і кількості лінійно орієнтованих ділянок, наявності бокових ланцюгів), наявності активних або активованих груп (–ОН, –СООН) для перебігу процесу поперечної зшивки тощо. Механізм створення гелю для різних гелеутворювачів може бути різним.
Гелеутворювачі не є емульгаторами і ПАР, проте деякі з них стабілізують емульсії, наприклад, альгінати. При одночасному використанні двох і більше гелеутворювачів можливий ефект синергізму. Гелеутворювачі можуть бути також піноутворювачами. Найчастіше використовуються як гелеутворювачі альгінати, камеді, пектини, крохмаль, метилцелюлоза та інші природні та синтетичні речовини.
Піноутворювачі (англ. foaming agents, foamers) — емульгатори (твіни, спени та інші ПАР), які обумовлюють можливість рівномірного диспергування газоподібної фази в рідких і твердих системах.
Піни, як і інші колоїдні термодинамічно нестійкі утворення, прагнуть створити шари з мінімальною поверхнею розподілу фаз. Щоб підвищити піностійкість, до системи додають загусники або гелеутворювачі (0,1–0,6%), або емульгатори, що одночасно оптимізують її властивості й називаються стабілізаторами піни, і зазвичай розміщуються на поверхні повітряної бульбашки, утворюючи міцну плівку, яка запобігає їх злипанню. З цією метою використовують лецитини, фосфатиди, альгінати, камеді, пектини, модифіковані крохмалі, твіни, спени, полівінілпіролідон та інші речовини.
Проте на певних стадіях виробничих процесів може виникнути необхідність у зменшенні об’єму піни. У цьому випадку додають антипінні речовини або піногасники, які зменшують об’єм піни або руйнують її шляхом заміщення піноутворювальної речовини (на межі поверхні розподілу газової та рідкої фази) та створюють непроникаючу плівку, що сприяє зменшенню розміру поверхні. Система переходить до більш стійкого стану в термодинамічному відношенні з менш вільною енергією. Піногасники додають до системи в дуже малій кількості (мг/кг), вони не повинні розчинятися в рідинах, до яких додаються, і зазвичай відсутні в кінцевому продукті. До антипінних речовин належать жирні спирти, полісилоксани, природні жири та олії, твіни, спени, поліетиленгліколь, вазелін, парафін та інші речовини, які негативно впливають на піноутворення.
Унаслідок додавання піногасників стає можливим прискорення й полегшення здійснення таких технологічних процесів, як фільтрування, перекачування, дозування та розливання рідин.
Регулятори кислотності (рН) — речовини, що утворюють і підтримують кислотно-лужну рівновагу фармацевтичної системи і цим обумовлюють її якість, стабільність, збільшують термін придатності або оптимізують проведення технологічного процесу. Компоненти буферної суміші перебувають у стані хімічної рівноваги. Кислі добавки знижують, а лужні — збільшують рН. Існують різні буферні суміші, наприклад, гідрокарбонатна — забезпечує збереження рН у ме¬жах 7,2–7,4, фосфатна — має середнє значення рН 6,86, які підтримують кислотно-лужну рівновагу внутрішньоклітинної рідини організму людини в межах 6,9–7,4. Вони є першою лінією захисту організму від зміни рН.
У виробництві фармацевтичних препаратів підтримання сталості кислотно-лужної рівноваги також має певне значення. Зниження рН сприяє підвищенню стабільності й збільшенню терміну придатності фармацевтичної системи, створює негативні умови для розвитку мікроорганізмів та одночасно підсилює дію консервантів. Стабілізатори — регулятори рН (кислота хлоридна, натрію гідроксид, натрію гідрокарбонат або боратні, боратно-ацетатні, фосфатні та інші буферні суміші) широко використовують для стабілізації АФІ, які у водних розчинах піддаються гідролізу.
Плівкоутворювачі — речовини, за допомогою яких одержують плівкові покриття (оболонки), що наносяться на поверхню фармацевтичної системи у формі таблеток, драже або ядер (кристалів АФІ) з метою маскування неприємного смаку і запаху речовин; локалізації терапевтичної дії активних речовин у певному відділі шлунково-кишкового тракту, надання фармацевтичному препарату більшого терміну придатності та привабливого зовнішнього вигляду; захисту слизової оболонки ротової порожнини, стравоходу та шлунково-кишкового тракту від подразливої дії АФІ; захисту від механічної дії (стирання, удари) та збереження первинних геометричних параметрів ядер; небажаної дії навколишнього середовища (волога, світло, кисень та вуглекислота повітря); дії шлункового (кислоти) або кишкового соку (луги), подолання несумісності речовин, що містяться в таблетці (шляхом часткового їх уведення до складу оболонки); поліпшення товарного вигляду і зручності застосування фармацевтичних препаратів.
У процесі покриття таблеток оболонками використовуються допоміжні речовини, які умовно можна поділити на адгезивні, що забезпечують (покращують) прилипання частинок покриття до ядра, та пластифікатори, гідрофілізатори, структуроутворювальні, коригуючі та барвні речовини.
Плівкові покриття наносять у процесі виробництва продукту і поділяють на пресовані, що наносяться шляхом пресування, дражовані, що отримують у дражувальних котлах або обдукторах, та плівкові, що наносяться шляхом занурення таблетки в розчин плівкоутворювальної речовини, або нашарування в дражувальному котлі, або іншим шляхом.
Залежно від розчинності плівкові покриття поділяють на: покриття, розчинні у воді та шлунковому соку, які зберігають і поліпшують зовнішній вигляд таблеток (драже, ядер), коригують смак і запах системи, але не захищають від дії вологи повітря. Оболонки одержують з використанням 20–30% розчинів поліетиленгліколю і полівінілпіролідону у 50–90% етанолі або ізопропіловому спирті; 3–7% водних розчинів метилцелюлози, натрій-карбоксиметилцелюлози й оксипропілметилцелюлози, а також шляхом використання так званих оптимізованих систем «Опадрай» (Англія), «Адвантіа Прайм» (США), які складаються з гідроксипропілцелюлози або гідроксипропілметилцелюлози, пластифікаторів (ПЕГ-400, твін-80), пігментів (титану діоксиду та ін.), тальку; «Сепіфільм 752» (Франція), до якої входять суміші 35% ГПМЦ, 10% поліоксил-40-стеарату, 20% титану діоксиду і 35% метилцелюлози.
Покриття, не розчинні у воді, але розчинні в шлунковому соку, захищають таблетку від дії вологи повітря, а слизову оболонку шлунка — від небажаної подразливої дії деяких АФІ; запобігають порушенню процесів травлення, що стає можливим при нейтралізації хлоридної кислоти речовинами основного характеру. Одержують такі оболонки, використовуючи:
1) бензиламіно- та діетиламінобензилцелюлозу, п-амінобензоати, сахарозу, глюкозу, фруктозу, манітол, вінілпіридин, зеїн, желатин;
2) розчини кополімерів аліфатичних етерів акрилової й метакрилової кислот «Ойдрагіт Е» (Німеччина).
Плівкоутворювачі на таблетки наносять у вигляді розчинів в етанолі, ацетоні або метиленхлориді.
Покриття, розчинні в кишкових рідинах (ентеросолюбільні), захищають АФІ від дії кислої реакції й шлункового соку, а слизову оболнку — від подразливої дії деяких АФІ та забезпечують їх розчинність під дією ферментів і солюбілізувальних речовин кишкового соку.
Для одержання кишково-розчинних оболонок використовують:
природні речовини — шелак, віск карнаубський, казеїн, кератин, парафін, спермацет, спирт цетиловий та синтетичні речовини: кислоту стеаринову в поєднанні з жирами та жовчними кислотами, бутилстеарат, фталати декстрину, гідроксипропілметилцелюлоза, ацетилфталілцелюлоза, моносукцинати ацетилцелюлози, метилфталілцелюлоза;
розчини кополімерів аніонного типу кислоти метакрилової та метилметакрилату «Ойдрагіт L» і «Ойдрагіт S» (Німеччина);
30% водні дисперсії кополімерів кислоти метакрилової й етилакрилату «Колікоет МАЕ 30 ДР» і «Ойдрагіт L 30 Д» (Німеччина) з додаванням 0,7% натрій лаурилсульфату і 2,3% твіну-80;
Основне призначення нерозчинних покриттів — захист таблетки від механічного пошкодження та впливу факторів атмосферного середовища, усунення неприємного запаху і смаку активної речовини та пролонгування їх терапевтичної дії. Нерозчинні покриття одержують, використовуючи етилцелюлозу, монолаурат поліетилсорбіту, ПАР; кополімери естерів кислот акрилової та метакрилової з низьким вмістом четвертинних амонієвих груп «Ойдрагіт RL» і «Ойдрагіт RS» (Німеччина); нейтральний кополімер етилакрилату й метилметакрилату «Ойдрагіт NЕ» (Німеччина) та ін.
Консерванти
Якість і термін зберігання фармацевтичних препаратів є показниками, що мають як економічне, так і соціальне значення. До речовин, які сприяють вирішенню даного питання, належать стабілізатори, консерванти, антиоксиданти, захисні гази, ущільнювачі, стабілізатори пін, стабілізатори помутніння та інші речовини, що певною мірою впливають на якісні показники препаратів і термін їх придатності.
Серед причин зниження якості фармацевтичних препаратів є їх забруднення мікроорганізмами в процесі виробництва й застосування, яке може спричинити зниження терапевтичного ефекту, отруєнь або захворювань іншої етіології. Деякі фармацевтичні препарати можна застосовувати тільки стерильними або нестерильними, в яких регламентується якісний і кількісний склад мікроорганізмів відповідними вимогами Державної Фармакопеї України (ДФУ). Вимоги до фармацевтичних препаратів, субстанцій і допоміжних речовин, що використовуються для їх виробництва, зазначаються у певних статтях ДФУ. Вимоги ці різні й залежать від призначення фармацевтичних препаратів (способу та місця введення), походження, вихідної сировини, агрегатного стану препаратів, можливості досягнення стабільності, ризику забруднення при виробництві та зберіганні, вмісту вологи тощо. Ці ж чинники впливають і на спосіб їх виготовлення та зберігання.
Фармацевтичні препарати не повинні бути контаміновані під час виробництва і використання, що може спричинити зміни їх властивостей і навіть інфікувати хворого. У тому разі, коли ці вимоги неможливо виконати під час виробництва фармацевтичних препаратів, до їх складу вводять консерванти.
Ефективність консервантів залежить від багатьох чинників: їх хімічної структури, концентрації, виду та рівня початкової мікробної контамінації, фізико-хімічних властивостей і типу дисперсної системи, пакування, умов зберігання та використання фармацевтичних препаратів. Тому ефективність консервування препаратів визначається на стадіях розроблення, випробування їх стабільності та наприкінці прогнозованого терміну придатності, за допомогою використання тесту, наведеного у ДФУ.
Крім зазначених чинників, на ефективність дії консервантів можуть впливати:
температура, з підвищенням якої антимік¬робна дія консерванту різко посилюється, тому дослідження щодо оцінки ефективності консерванту рекомендовано проводити при температурі 18–22 OС або при температурі зберігання фармацевтичного препарату;
їх концентрація у водній фазі системи (в емульсіях о/в);
час, необхідний для досягнення загибелі певної кількості мікроорганізмів у популяції;
рН середовища, в якому відбувається їх контакт;
фазовий стан фармацевтичної системи та міжфазовий розподіл у ній консерванту;
спосіб фіксації консерванту біологічними середовищами або об’єктами, що входять до фармацевтичної системи, зокрема, адсорбції на поверхні клітини, на молекулах органічних речовин (наприклад крові), на дрібнодисперсних частинках суспензії, адсорбції елементами упаковки;
наявність у фармацевтичній системі неіоногенних ПАР, які, утворюючи міцелярні комплекси з багатьма консервантами, знижують їх вільну концентрацію та, відповідно, антимікробний ефект.
Ефективність консервантів визначають за такими показниками: концентрація консерванту, концентрація штамів мікроорганізмів, коефіцієнт міцелоутворення, ступінь мікробоцидної або мікробостатичної дії консерванту (проба на швидкість мікробоцидної дії в часі), термін дії консерванту, ступінь життєздатності мікроорганізмів (проба на показання до консервації), ступінь сорбції консервантів. Найповнішу інформацію про дію консервантів можна одержати, використовуючи не один, а систему показників, що містять різні прийнятні критерії оцінки, наближені до практичної ситуації виробництва і застосування фармацевтичних препаратів.
Для досягнення стерильності фармацевтичних препаратів застосовують різні способи їх стерилізації, а з метою запобігання контамінації й розмноженню мікроорганізмів — консервування добавками антимікробних речовин. Останній спосіб набуває особливого значення в тих випадках, коли стерилізація спричиняє деструкцію активних речовин або технологічно важко реалізується, а також при створенні фармацевтичних препаратів в упаковці для багаторазового відбору доз.
Консервантами є особлива група речовин, які активно інгібують ріст мікроорганізмів, що потрапляють до фармацевтичної системи в процесі виробництва та багаторазового використання. Під консервуванням слід розуміти процес подовження терміну зберігання фармацевтичних препаратів і захисту їх від псування, викликаного мік¬роорганізмами, шляхом додавання консервантів. Консервування ліків має певне економічне значення.
На сьогодні з метою оптимізації позитивної дії консервантів для кожної групи препаратів розроблені спеціальні збалансовані суміші консервантів, які забезпечують їх універсальне застосування. Основною проблемою при цьому є визначення оптимальної концентрації консервантів. Їх недостатня кількість не забезпечує зберігання фармацевтичних препаратів на заданий період часу, а надлишок може бути неприйнятний у зв’язку з погіршенням якості продуктів, для захисту яких вони застосовуються, або з економічних міркувань.
Однією з основних ознак консервування ліків є використання консервантів у концентраціях, мінімальних для досягнення необхідного ефекту. До складу кожного фармацевтичного препарату добирають експериментальним шляхом власну концентрацію консервантів. Наприклад, у кремі, що містить велику кількість білкових продуктів, концентрація консервантів має бути вищою, ніж у гелі. Загальні принципи використання консервантів формулюють так: «Чим менше, тим краще» і «Стільки, скільки технологічно необхідно». Недостатня доза може призвести до адаптації мікроорганізмів, а дуже висока — до підвищення токсичності фармацевтичного препарату. Найкращим способом визначення оптимальної концентрації консерванту є мікробіо¬логічний тест. Цей же тест визначає й ефективність консерванту в часі, що дозволяє виробникові вказати на етикетці певний термін придатності.
До консервантів при виробництві фармацевтичних препаратів висувають такі вимоги: вони повинні бути без запаху, смаку, кольору; рівномірно розподілятися у фармацевтичних системах; зберігати хімічну стійкість та антимікробну активність у середовищах з різними значеннями рН і широкому інтервалі температур; при низьких концентраціях мати швидку антимікробну дію; чинити широкий спектр дії щодо мікроорганізмів або виявляти особливу ефективність по відношенню до окремих їх видів; не повинні чинити токсичної, алергічної й подразливої дії; не повин¬ні сприяти утворенню стійких форм мікроорганізмів; мають діяти протягом усього терміну зберігання й застосування фармацевтичних препаратів; мати добре співвідношення якість/ціна.
Дотепер немає хімічних речовин, які повністю відповідали б цим вимогам. Кожен консервант має певні обмеження й зазвичай використовується в тих випадках, коли запобігти контамінації фармацевтичного препарату іншими засобами неможливо. Тому в сучасному промисловому виробництві ліків застосовують багатокомпонентні суміші консервантів.
Консерванти класифікують за:
хімічними ознаками — спирти (етиловий, бензиловий та ін.); кислоти та їх солі (бензойна, саліцилова, сорбінова та ін.); естери, феноли, альдегіди та ін.;
механізмом антимікробної й фітотоксичної дії — мембраноактивні консерванти діють шляхом порушення клітинних мембран (парабени, спирти, феноли, кислоти); електрофільні консерванти реагують хімічно з полярними групами захисних і біологічно активних сполук клітини (альдегіди та ін.).
За природою походження виділяють три групи консервантів: неорганічні сполуки (солі важких металів, борна кислота, натрій тетраборат, перекис водню та ін.); металоорганічні сполуки (препарати ртуті); органічні сполуки (етиловий, бензиловий та інші спирти, феноли, бензойна кислота та її натрієва сіль, сорбінова кислота та її похідні, солі четвертинних амонієвих сполук).
До групи протимікробних стабілізаторів належать також численні органічні сполуки: спирти, феноли, органічні кислоти, естери кислоти парагідробензойної, солі четвертинних амонієвих сполук, олії етерні та олії, що мають фенольні сполуки (лаврова, кропова, лавандова, трояндова, анісова, лимонна). Вони мають не тільки консервувальні властивості, але й виявляють бактерицидну активність відносно патогенних мікроорганізмів шкіри, у тому числі дріжджів, які викликають кандидози.
Консервування не виключає дотримання санітарних правил проведення виробничого процесу, які мають сприяти максимальному зниженню мікробної контамінації. Консерванти дозволяють зберегти стерильність або досягти гранично допустимої кількості непатогенних мікроорганізмів у нестерильних фармацевтичних препаратів.
При виробництві ін’єкційних розчинів, очних крапель та інших фармацевтичних препаратів, сироваток і вакцин рекомендовано додавати в певних концентраціях такі консерванти: хлорбутанолгідрат (0,05–0,5%), фенол (0,25–0,3%), хлороформ (0,3%), мертіолат (0,01%), ніпазол, ніпагін, кислота сорбінова (0,1–0,2%) та інші речовини, дозволені до медичного застосування.
Таким чином, слід визнати, що, незважаючи на складність процесу консервування ліків та визначення його ефективності, він широко використовується при виробництві багатьох фармацевтичних препаратів, оскільки обумовлює як якісні (стерильність, можливість захисту від псування в процесі зберігання), так і економічні показники (подовження терміну зберігання та використання фармацевтичних препаратів), скорочення терміну стерилізації ін’єкційних розчинів), тобто одночасно можуть мати також стабілізувальні властивості.
Отже, розглядаючи стабілізувальні допоміжні речовини, можна зробити висновок, що до цієї різноманітної групи належать не тільки власне стабілізатори, але й формоутворювальні, гелеутворювальні, піноутворювальні та інші речовини, що регулюють консистенцію (емульгатори, загусники), сприяють подовженню терміну придатності (консерванти, захисні гази, інгібітори окиснення, регулятори рН системи та ін.), речовини, що прискорюють або полегшують здійснення технологічних процесів (солюбілізатори, диспергатори), запобігають мікробній контамінації ліків тощо і залежно від основного функціонального призначення при виробництві ліків віднесені до певної групи.
Далі буде.
І.М. Перцев, О.А. Рубан, В.Д. Рибачук, Ю.С. Маслій,
Національний фармацевтичний університет


Вернуться в «Обеспечение качества»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 3 гостя