GMP в России

Product quality review
Дмитрий

GMP в России

Сообщение Дмитрий » 16 июл 2011 22:05

Подскажите пожалуйста где можно найти требования GMP в России.

Сергей

Re: GMP в России

Сообщение Сергей » 16 июл 2011 22:44

Вот этот документ:
СОДЕРЖАНИЕ
Область применения Основные требования
1. Управление качеством
2. Персонал
3. Помещения и оборудование
4. Документация
5. Производство
6. Контроль качества
7. Работа по контрактам на производство продукции
и проведение анализов
8. Рекламации и отзыв продукции
9. Самоинспекция
Приложение 1 Производство стерильных лекарственных
средств
Приложение 2 Производство медицинских биологических
препаратов
Приложение 3 Производство радиофармацевтических
препаратов
Приложение 4 Производство лекарственных средств
для животных (кроме иммунных препаратов) Приложение 5 Производство иммунных лекарственных
средств для животных
Приложение 6 Производство медицинских газов
Приложение 7 Производство лекарственных средств из растительного сырья
Приложение 8 Отбор проб исходных и упаковочных
материалов
Приложение 9 Производство жидкостей, кремов и мазей
Приложение 10 Производство аэрозолей для ингаляций
Приложение 11 Системы с компьютерным управлением
и контролем
Приложение 12 Использование ионизирующего излучения
в производстве лекарственных средств
Приложение 13 Производство лекарственных средств
для клинических исследований
Приложение 14 Производство лекарственных средств
из крови или плазмы человека
Приложение 15 Аттестация процессов и оборудования
Приложение 16 Подтверждение соответствия серии
продукции с целью ее выпуска,
выполняемое Уполномоченным лицом
Приложение 17 Выпуск по параметрам
Приложение 18 Руководство по производству активных
фармацевтических субстанций (АФС)
Общие термины и определения

ВВЕДЕНИЕ
В мировой практике одним из важнейших документов, определяю¬щим требования к производству и контролю качества лекарственных средств для человека и животных, являются "Правила производства лекарственных средств" — "Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (GMP)".
Они направлены на обеспечение высокого уровня качества и бе-зопасности лекарственных средств и гарантирование того, что лекар-ственное средство изготовлено в соответствии со своей формулой (составом), не содержит посторонних включений, маркировано надлежащим образом, упаковано и сохраняет свои свойства в течение всего срока годности.
Правила GMP устанавливают требования к системе управления качеством, контролю качества, персоналу, помещениям и обору-дованию, документации, производству продукции и проведению анализов по контрактам, рекламациям, порядку отзыва продукции и организации самоинспекций.

НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ПРАВИЛА ПРОИЗВОДСТВА И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (GMP)
Дата введения - 2005-01-01
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ
Настоящий стандарт устанавливает требования к производству и контролю качества лекарственных средств для человека и животных.
Стандарт распространяется на все виды лекарственных средств и устанавливает общие требования к их производству и контролю качества, а также специальные требования к производству отдельных видов лекарственных средств (приложения 1 — 18).
Стандарт не распространяется на обеспечение промышленной безопасности, пожарной безопасности, взрывобезопасности, хими-ческой безопасности и безопасности других видов при производстве лекарственных средств, требования к которым приведены в других нормативных документах.
ОСНОВНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ
1. Управление качеством Принципы
1.1. Производитель лекарственных средств должен организовать их производство так, чтобы лекарственные средства гарантированно соответствовали своему назначению и предъявляемым к ним требо-ваниям и не создавали риска для потребителей из-за нарушения ус-ловий безопасности, качества или эффективности. Ответственность за выполнение этих требований несут руководители и все работники предприятия-производителя, а также поставщики и дистрибьюторы.
Для достижения этой цели на предприятии на основе настоящего стандарта (Правил GMP) должна быть создана система обеспечения качества, включающая в себя организацию контроля качества.
Следует документально оформить в полном объеме требования к системе обеспечения качества и организовать контроль эффектив-ности ее функционирования. Все звенья этой системы следует укомп-лектовать квалифицированным персоналом, обеспечить необходимыми помещениями, оборудованием и пр. Ответственность за функционирование системы возлагается, в первую очередь, на руководителей и Уполномоченных лиц.
Основные принципы обеспечения качества, Правил GMP и конт¬роля качества взаимосвязаны и имеют первостепенное значение в организации производства лекарственных средств.
Обеспечение качества
1.2. Обеспечение качества является комплексной задачей, реше¬ние которой требует реализации всех мер, направленных на достижение заданных требований к качеству лекарственных средств. Обеспечение качества основывается на выполнении требований настоящего стан¬дарта и других нормативных документов.
Система обеспечения качества (система качества) при производ¬стве лекарственных средств должна гарантировать следующее:
I. Лекарственные средства разработаны с учетом требований настоящего стандарта и требований к работе лабораторий.
II. На все производственные и контрольные операции разработана документация в соответствии с настоящим стандартом.
III. Ответственность и обязанности всех работников четко оп-ределены.
IV. Предусмотрены меры, обеспечивающие производство, пос¬тавку и использование исходных и упаковочных материалов, соот-ветствующих заданным требованиям.
V. Контроль промежуточной продукции и технологического процесса (внутрипроизводственный контроль), аттестация (валидация) процессов и оборудования проводятся в необходимом объеме.
VI. Производство и контроль готовой продукции соответствуют утвержденным инструкциям (методикам).
VII. Реализация лекарственных средств до выдачи Уполномочен¬ным лицом разрешения на выпуск исключена. Уполномоченное лицо должно подтвердить, что каждая серия продукции произведена и про¬верена в соответствии с установленными требованиями.
VIII. Существующая система мер обеспечивает уровень качества лекарственных средств при их хранении, отгрузке и последующем обращении в течение всего срока годности.
IX. Порядок проведения самоинспекции и/или аудита качества позволяет регулярно оценивать эффективность системы обеспечения качества.
Требования к производству и контролю качества лекарственных средств
1.3. Настоящий стандарт входит в систему качества и направлен на обеспечение гарантии того, что производство и контроль качества продукции постоянно соответствуют требованиям, установленным в документации.

Основные требования
I. Все производственные процессы должны быть четко рег-ламентированы и периодически пересматриваться с учетом накоп-ленного опыта. Следует контролировать стабильность производства лекарственных средств с заданным качеством в соответствии со спецификациями на них.
II. Следует проводить аттестацию (валидацию) критических стадий процессов производства, в том числе при внесении сущест-венных изменений в технологический процесс.
III. Следует обеспечить все необходимые условия для выпол-нения требований настоящего стандарта, в т.. ч. включая наличие:
a) обученного и аттестованного персонала;
b) необходимых помещений и площадей;
c) соответствующего оборудования и системы обслуживания;
d) материалов, средств упаковки и маркировки, удовлетворяю-щих заданным требованиям;
e) утвержденных инструкций и методик;
f) требуемых условий хранения и транспортирования.
IV. Инструкции и методики должны быть конкретными, изло-жены ясно и однозначно в письменной форме.
V. Персонал должен быть обучен правильному выполнению инструкций.
VI. В процессе производства следует составлять протоколы (за-полняемые в рукописной форме и/или с использованием технических средств), документально подтверждающие фактическое проведение предусмотренных инструкциями технологических стадий и получение продукции требуемого качества в количестве, соответствующем уста-новленным нормам. Все отклонения необходимо расследовать и протоколировать в полном объеме.
VII. Протоколы на серию, в т. ч. на документацию по реализации продукции, должны давать возможность прослеживать изготовление каж-дой серии продукции и храниться в полном объеме в доступной форме.
VIII. Порядок реализации (оптовой продажи) продукции должен сводить к минимуму любой риск для ее качества.
IХ. Следует организовать систему отзыва любой серии продук-ции из продажи или поставки.
XI. Рекламации на качество продукции следует тщательно рассматривать, а причины ухудшения качества расследовать с при-нятием соответствующих мер по их предотвращению.
Контроль качества
1.4. Контроль качества включает в себя отбор проб, проведение испытаний (анализов) и оформление соответствующей докумен-тации. Инструкции по организации, документированию и выдаче разрешения на выпуск продукции, должны включать в себя проведение
всех необходимых испытаний и запрещать использование исходного сырья и материалов и реализацию готовой продукции до подтверж¬дения соответствия качества установленным требованиям.
Основные требования к контролю качества
I. Наличие необходимых помещений и оборудования, обучен¬ного персонала, утвержденных методик по отбору проб, проверке и проведению испытаний исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, контролю окружающей среды при необходимости.
II. Проведение отбора проб исходных и упаковочных материа¬лов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции аттес-тованным персоналом в соответствии с методиками, утвержденными отделом контроля качества.
III. Проведение испытаний аттестованными (валидированными) методами.
IV. Составление протоколов (заполняемых рукописным спосо¬бом и/или с применением технических средств), подтверждающих фактическое проведение всех необходимых отборов проб, проверок и испытаний, а также регистрацию любых отклонений и расследова¬ний в полном объеме.
V. Подтверждение того, что готовая продукция содержит ак-тивные ингредиенты по качественному и количественному составу, соответствующие регистрационному досье, имеет требуемую чистоту, правильно упакована и маркирована.
VI. Оформление протоколов проверки исходного сырья и мате¬риалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, их анализ и сравнение со спецификациями. Оценка продукции включает в себя изучение всей необходимой производственной документации и анализ отклонений от установленных требований.
VII. Получение разрешения на продажу или поставку любой серии продукции только после подтверждения Уполномоченным лицом ее соответствия регистрационному досье.
VIII. Сохранение достаточного количества образцов исходных материалов и продукции для возможной проверки при необходимости. Образцы продукции следует хранить в своей окончательной упаковке, за исключением крупных упаковок.
2. Персонал
Принципы
Организация и функционирование производства и системы обес-печения качества лекарственных средств зависят от персонала. Предприятие должно быть укомплектовано персоналом необходимой

численности и квалификации. Должностные обязанности каждого сотрудника должны быть оформлены документально и усвоены каждым сотрудником. Все сотрудники также должны знать требования настоящего стандарта (Правил GMP), относящиеся к сфере их деятельности, и проходить начальное и повторное обучение в необходимом объеме, в т. ч. по правилам личной гигиены.
Общие положения
2.1. Персонал, работающий в производстве лекарственных средств, должен обладать необходимой квалификацией и практичес¬ким опытом. Должностные обязанности каждого сотрудника не должны быть слишком объемными и способствующими его чрезмерной загруженности, отрицательно влияющей на качество продукции.
2.2. На предприятии должна быть четкая организационная структура. Служебные обязанности руководящих работников должны быть изложены в должностных инструкциях. Руководители должны обла¬дать достаточными полномочиями для выполнения своих функций. Их полномочия могут быть переданы официально назначенным заместителям, имеющим достаточную квалификацию. Следует исклю¬чить дублирование ответственности сотрудников, связанной с вы-полнением требований настоящего стандарта.
Руководящие работники
2.3. Руководители производства, руководитель службы (отдела) контроля качества и Уполномоченное лицо (лица) должны быть заняты на предприятии полный рабочий день. Руководители производ¬ства и службы (отдела) контроля качества должны быть независимыми друг от друга. На больших предприятиях часть функций, перечисленных в пунктах 2.5—2.7, передается, при необходимости, другим сотрудникам.
2.4. Обязанности Уполномоченных лиц
a) Для лекарственных средств, выпущенных в Российской Феде¬рации, Уполномоченное лицо должно гарантировать, что каждая серия продукции была произведена и проверена в соответствии с установленными требованиями;
b) Для лекарственных средств, выпущенных вне Российской Федерации, Уполномоченное лицо должно гарантировать, что импортируемая серия продукции прошла проверку в порядке, уста-новленном для России;
c) До выдачи разрешения на выпуск лекарственных средств в сферу обращения Уполномоченное лицо должно документально подтвердить, что каждая серия продукции удовлетворяет соответст¬вующим документам.
Квалификация Уполномоченного лица должна соответствовать установленным требованиям. Уполномоченное лицо должно входить в штат предприятия — производителя лекарственных средств. Его обязанности могут быть переданы только лицам, имеющим статус Уполномоченного лица.

2.5. Основные обязанности руководителя производства
I. Организация производства и хранения продукции в соответ-ствии с документацией с целью обеспечения требуемого качества.
II. Утверждение инструкций, связанных с производственным процессом, и обеспечение их точного выполнения.
III. Контроль за рассмотрением и подписанием всех производ-ственных протоколов лицами, имеющими необходимые полномочия, до передачи их в службу контроля качества.
IV. Контроль за работой своего подразделения, содержанием поме-щений, эксплуатацией и техническим обслуживанием оборудования.
V. Контроль за проведением работ по аттестации (валидации).
VI. Организация первичного и последующего обучения произ-водственного персонала.
2.6. Основные обязанности руководителя службы контроля качества
I. Утверждение или отклонение исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции.
II. Оценка протоколов на серию продукции.
III. Проведение необходимых испытаний.
IV. Утверждение спецификаций, инструкций по отбору проб, методик испытаний и других методик по контролю качества.
V. Допуск к работе специалистов-аналитиков, работающих по контракту, и контроль за их деятельностью.
VI. Контроль работы подведомственного отдела, обслуживания его помещений и оборудования.
VII. Контроль проведения аттестации (валидации).
VIII. Организация первичного и последующего обучения пер-сонала подведомственного отдела.
Другие обязанности сотрудников отдела контроля качества при-ведены в разделе 6.
2.7. Руководители производства и отдела контроля качества имеют ряд совместных обязанностей, относящихся к обеспечению качества продукции. Эти обязанности с учетом действующих норм и правил могут включать в себя следующее:
— утверждение письменных инструкций, методик и других документов, в т. ч. внесение изменений в них;
— контроль за окружающей средой на производстве;
— контроль за соблюдением правил производственной гигиены;
— аттестацию (валидацию) процессов;
— обучение персонала;
— утверждение и контроль за поставщиками исходных материалов;
— утверждение и контроль за производителями, работающими по контракту;

— определение условий хранения материалов, продукции и конт¬роль за их соблюдением;
— хранение протоколов;
— постоянный контроль соответствия требованиям настоящего стандарта;
— проведение инспекций, расследований и отборов проб с целью выявления факторов, способных повлиять на качество продукции.
Обучение
2.8. Предприятие-производитель должно обеспечить обучение всех сотрудников, занятых производством или контролем качества (в т. ч. технического, обслуживающего персонала и персонала, выполняю¬щего уборку), а также других сотрудников, деятельность которых может повлиять на качество продукции.
2.9. Помимо базового обучения требованиям настоящего стан-дарта (по теории и практике GMP) вновь принятые сотрудники должны пройти обучение в соответствии с их должностными обязан¬ностями. Следует организовать периодическое обучение персонала и оценивать эффективность этого обучения, на практике. Обучение следует проводить по программам, утвержденным руководителями производства или службы (отдела) контроля качества. Протоколы обучения должны храниться на предприятии.
2.10. Сотрудники, работающие в зонах, в которых загрязнение представляет опасность, например, в чистых зонах или в зонах ра-боты с сильнодействующими, токсичными, инфицирующими или сенсибилизирующими веществами, должны пройти специальное обучение.
2.11. Посетители и/или необученные сотрудники не должны до- пускаться в зоны, связанные с производством и контролем качества. При необходимости, они должны предварительно пройти инструктаж по правилам личной гигиены, порядку переодевания и ношению специальной одежды. За этими лицами должен быть организован тщательный контроль.
2.12. При обучении следует подробно разъяснять и обсуждать концепцию обеспечения качества для ее полного усвоения и даль-нейшего применения каждым сотрудником.
Гигиена персонала
2.13. На предприятии должны быть разработаны правила личной гигиены персонала с учетом особенностей конкретного производства. Правила должны содержать инструкции, регламентирующие требо¬вания к состоянию здоровья, соблюдению гигиены и порядку ношения одежды. Инструкции должны соблюдать все сотрудники, которые связаны с нахождением в производственных помещениях и поме¬щениях контроля качества. Руководство предприятия несет ответст-
венность за выполнение персоналом правил гигиены и организацию необходимого обучения.
2.14. Все лица, принимаемые на работу, должны проходить меди-цинский осмотр. На предприятии должны быть инструкции с переч-нем показателей состояния здоровья, которые могут оказать влияние на качество продукции. В случаях, связанных с производственной необходимостью или состоянием здоровья, сотрудники должны про-ходить повторный медицинский осмотр.
2.15. Лица с инфекционными заболеваниями и повреждениями на открытых участках тела не допускаются к производству лекарствен-ных средств.
2.16. Одежда входящего в производственные помещения должна соответствовать назначению этого помещения.
2.17. В производственных и складских зонах запрещаются куре-ние, прием пищи или питье, жевание резинки, а также хранение пищевых продуктов, напитков, табачных изделий и личных ле-карственных средств. Не допускается любая деятельность, нарушаю-щая правила гигиены в производственных помещениях или других местах, которая может оказать отрицательное влияние на качество продукции.
2.18. Непосредственный контакт операторов с открытой продук-цией или любыми деталями оборудования, контактирующими с про-дукцией, не допускается.
2.19. Персонал должен пройти инструктаж по правилам мытья рук.
2.20. Специальные требования, относящиеся к производству отдельных видов продукции, например, стерильных препаратов, даны в приложениях к настоящему стандарту.
3. Помещения и оборудование Принципы
Место расположения, проект, строительство, монтаж, оснащение и обслуживание помещений и оборудования должны соответствовать характеру выполняемых работ. Планировка помещений и конструкция оборудования должны минимизировать риск ошибок, предусматри-вать проведение эффективной уборки и обслуживания с целью предотвращения перекрестного загрязнения, появления пыли или грязи и, в общем случае, устранения любого фактора, ухудшающего качество продукции.
Помещения
Общие положения
3.1. Риск загрязнения материалов и продукции, создаваемый ок-ружающей средой производственных помещений (зданий), должен быть минимальным при условии соблюдения всех мер защиты.

3.2. При эксплуатации помещений следует выполнять меры пре-досторожности, при этом проведение технического обслуживания и ремонта не должно оказывать вредного влияния на качество про-дукции. Уборка и дезинфекция помещений должны выполняться в соответствии с письменными инструкциями.
3.3. Освещение, температурный режим, влажность и вентиляция должны соответствовать назначению помещения и не оказывать пря-мого или косвенного отрицательного влияния на работу оборудова¬ния и лекарственные средства во время их изготовления и хранения.
3.4. При проектировании и эксплуатации помещений следует предусмотреть максимальную защиту от проникания в них насекомых или животных.
3.5. В помещения не допускаются лица, не имеющие права дос¬тупа в них. Производственные, складские помещения и помещения контроля качества не должны использоваться для сквозного прохода персонала, не работающего в них.
Производственная зона
3.6. Для минимизации риска для здоровья людей из-за перекрест-ных загрязнений при производстве некоторых лекарственных средств, таких как сенсибилизирующие вещества (например, пенициллины) или биологические препараты (например, из живых микроорганиз¬мов), следует предусмотреть специальные и изолированные техни¬ческие средства (помещения, оборудование, средства обслуживания и др.). В одних и тех же помещениях не допускается производство отдельных видов антибиотиков, некоторых гормонов, цитотоксинов, сильнодействующих лекарственных средств и продукции немедицинс-кого назначения. В исключительных случаях производство таких препаратов допускается в одних помещениях при разделении циклов производства по времени, с соблюдением специальных мер предос¬торожности и проведением необходимой аттестации (валидации). В зданиях, используемых для производства лекарственных средств, не допускается производство ядов технического назначения (пести¬цидов и гербицидов).
3.7. Планировочные решения помещений по возможности должны соответствовать логической последовательности производст-венных операций и обеспечивать выполнение требований к чистоте.
3.8. Планировочные решения рабочих зон и зон хранения внутри производства должны обеспечивать последовательное и логичное раз-мещение оборудования и материалов, сводить к минимуму риск перепутывания различных лекарственных средств или их компонентов, перекрестного загрязнения и ошибочного выполнения или пропуска любых операций по производству или контролю.
3.9. Если исходные и первичные упаковочные материалы, проме-жуточные или нерасфасованные продукты подвергаются воздействию
окружающей среды, внутренние поверхности помещений (стены, пол и потолок) должны быть гладкими, не иметь открытых соединений и трещин, не выделять частиц и должны обеспечивать возможность беспрепятственной и эффективной уборки и дезинфекции.
3.10. Конструкция и размещение труб, осветительных приборов, оборудования вентиляции и т.п. не должны иметь мест, трудно-доступных для очистки. По возможности их обслуживание должно осуществляться с внешней стороны производственных помещений.
3.11. Трубопроводы для стоков (канализация) должны иметь не-обходимые размеры и быть оборудованы устройствами, предотвра-щающими обратный поток. Следует избегать открытых желобов. При необходимости они должны быть неглубокими для удобства очистки и дезинфекции.
3.12. В производственных зонах, в зависимости от выпускаемой продукции, выполняемых операций и требований к окружающей среде, следует предусматривать эффективную систему вентиляции с обеспечением требуемой температуры и, при необходимости, влаж-ности и очистки воздуха.
3.13. Исходные материалы взвешивают, как правило, в специально оборудованных для этого помещениях.
3.14. Если выполнение работы сопровождается выделением пыли (например, при отборе проб, взвешивании, смешении, производст-венных операциях и упаковке сухих продуктов), то необходимо пре-дусмотреть меры по предотвращению перекрестного загрязнения и проведению очистки.
3.15. При проектировании (в т. ч. при разработке планировочных решений) помещений для упаковки лекарственных средств следует предусматривать специальные меры против перепутывания или пе-рекрестного загрязнения материалов и продукции.
3.16. Производственные помещения должны быть хорошо осве-щены, особенно в местах выполнения визуального контроля.
3.17. Внутрипроизводственный контроль может проводиться в зо-не производства, если это не создает помех для технологического процесса.
Зоны складирования
3.18. Зоны складирования должны быть достаточной вместимости для обеспечения надлежащего хранения различных категорий мате-риалов и продукции (исходного сырья и упаковочных материалов; промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции; продукции, находящейся в карантине, разрешенной для выпуска, отклоненной, возвращенной или отозванной продукции).
3.19. При проектировании и организации зон складирования сле-дует предусматривать надлежащие условия хранения. Зоны складирования должны быть чистыми, сухими и иметь требуемый температурный режим. При необходимости следует обеспечивать специальные условия хранения (температуру, влажность и т. л.) и их контроль,
3.20. В зонах приемки и выдачи материалов и продукции должна быть обеспечена их защита от неблагоприятных погодных условий. Проект зоны приемки должен предусматривать очистку упаковок с поступающими материалами перед их складированием.
3.21. Если режим карантина обеспечивается хранением продукции в раздельных зонах, то эти зоны должны иметь четкое обозначение. Доступ в них должен быть разрешен только лицам, имеющим на это право. Любая другая система, заменяющая физическое разделение, должна обеспечивать эквивалентную безопасность.
3.22. Отбор проб исходных материалов, как правило, следует вы-полнять в отдельной зоне. При отборе проб в складской зоне необхо-димо принять меры против прямого или перекрестного загрязнения.
3.23. Отклоненные, отозванные или возвращенные материалы и продукцию следует хранить в изолированных зонах.
3.24. Сильнодействующие вещества и препараты должны храниться в безопасных и охраняемых помещениях.
3.25. Следует обеспечить надежное и безопасное хранение печат-ных материалов ввиду их ключевой роли в подтверждении идентич-ности лекарственных средств.
Зоны контроля качества
3.26. Как правило, лаборатории контроля качества должны быть отделены от производственных помещений. Это особенно важно для лабораторий контроля биологических, микробиологических пре-паратов или радиоизотопов, которые также должны быть отделены друг от друга.
3.27. Проект контрольных лабораторий должен соответствовать тре-бованиям к выполняемым в них операциям. Площадь лабораторий должна быть достаточной для исключения перепутывания и перекрест¬ного загрязнения, а также для хранения образцов и протоколов.
3.28. Для размещения чувствительных приборов, нуждающихся в защите от электромагнитных полей, вибрации, повышенной влаж-ности или других внешних факторов, могут быть предусмотрены отдельные помещения.
3.29. Особые требования предъявляются к лабораториям, в которых проводятся работы с образцами специфических веществ, например, биологическими или радиоактивными материалами.
Вспомогательные зоны
3.30. Комнаты отдыха и приема пищи должны быть отделены от производственных помещений.

3.31. Помещения для переодевания и хранения одежды, туалеты и душевые должны иметь удобный доступ; их планировка и размеры должны соответствовать численности персонала. Не допускается выход из туалетов непосредственно в производственные или складские зоны.
3.32. Ремонтные участки должны быть, по возможности, отделены от производственных помещений. При необходимости хранения запасных частей и инструментов в зоне производства должны быть предусмотрены специальные помещения или шкафы.
3.33. Помещения для содержания животных должны быть изо-лированы от остальных зон, оборудованы отдельными системами подготовки воздуха и отдельным входом.
Оборудование
3.34. Конструкция, монтаж и порядок технического обслужи¬вания оборудования должны соответствовать его назначению.
3.35. Работы по ремонту и техническому обслуживанию обору-дования не должны оказывать отрицательного влияния на качество продукции.
3.36. Конструкция производственного оборудования должна обес-печивать удобство и возможность его очистки. Операции по очистке оборудования должны выполняться в соответствии с подробными письменными инструкциями. Оборудование следует содержать в су-хом и чистом состоянии.
3.37. Инвентарь и материалы для очистки не должны быть источ-никами загрязнения.
3.38. Оборудование должно быть установлено так, чтобы, по воз-можности, исключить риск загрязнения или выполнения ошибочных действий.
3.39. Технологическое оборудование не должно влиять на ка-чество продукции и представлять какую-либо опасность. Части технологического оборудования, контактирующие с продукцией, не должны вступать с ней в реакцию, выделять или абсорбировать вещества, оказывающие влияние на качество продукции в такой степени, чтобы это могло представлять опасность.
3.40. Погрешность приборов для измерения массы и другого измерительного оборудования должна соответствовать производст-венным и контрольным операциям, в которых они используются.
3.41. Периодичность калибровки (поверки) измерительных, регист-рирующих, контрольных приборов и оборудования для измерения массы должна соответствовать периодичности, указанной в соответст-вующих методиках. Результаты калибровки (поверки) должны быть документированы.
3.42. Стационарные трубопроводы должны быть маркированы с указанием проходящих по ним веществ и, если требуется, нап-равления потоков.

3.43. Системы трубопроводов для воды очищенной и воды для инъекций (дистиллированной, деионизованной и др.) следует обраба-тывать в соответствии с инструкциями, в которых указаны уровни дей-ствия по микробному загрязнению и требуемые корректирующие меры.
3.44. Неисправное оборудование должно быть изъято из зоны производства и контроля качества или обозначено соответствую¬щим образом.
4. Документация
Принципы
Правильно составленная документация является важной частью системы обеспечения качества. Четкое оформление документации позволяет предотвратить ошибки, возможные при устном общении, и проследить все этапы производства конкретной серии продукции. Спецификации, промышленные регламенты, инструкции, методики и протоколы серии продукции должны быть оформлены надле-жащим образом и не содержать ошибок.
Общие положения
4.1. Виды документов
спецификация (specification): Документ, содержащий требова¬ния к материалам и продуктам, используемым или получаемым при производстве, являющийся основой для оценки качества лекарст-венных средств.
промышленный регламент, технологическая инструкция и инструк¬ция по упаковке (manufacturing formulae, processing and packaging instructions): Документы, определяющие все используемые исходные материалы и операции по производству и упаковке продукции.
инструкция, методика, процедура (procedure): Документы, со-держащие указания по выполнению отдельных видов операций (на-пример, по очистке, переодеванию, контролю окружающей среды, отбору проб, проведению испытаний, эксплуатации оборудования).
протокол на серию (record): Документ, отражающий ход произ-водства каждой серии продукции, в т. ч. разрешение на ее реализацию, и все факторы, влияющие на качество готовой продукции.
4.2. Следует ввести четкую систему разработки, оформления, распространения и пересмотра документов. Должен быть установлен порядок их выдачи, внесения изменений и изъятия. Документы должны соответствовать регистрационному досье.
4.3. Документы должны быть подписаны и утверждены лицами, имеющими право подписи, с указанием даты.
4.4. Документ не должен допускать двусмысленного толкования. Название, вид и назначение документа должны быть четкими и ясными. Документ должен иметь логичную структуру, обеспечивающую простоту его проверки. Копии с документов должны быть ясными и четкими. Способ снятия копий с рабочих документов должен исключать возможность появления ошибок.
4.5. Документы следует регулярно пересматривать и актуализи-ровать. При пересмотре документа необходимо исключить использо-вание устаревшей версии.
4.6. Не допускается оформление документов в рукописном виде. При необходимости данные в документ вносят четким, разборчивым почерком так, чтобы внесенные данные нельзя было удалить. Для внесения данных в документе должно быть предусмотрено достаточно свободного места.
4.7. При внесении изменений в документы следует проставлять дату внесения изменения и подпись лица, сделавшего это изменение. При необходимости следует указать причину внесения изменений. Внесенные изменения не должны препятствовать восприятию исход-ного текста.
4.8. Протоколы следует оформлять одновременно с выполнением соответствующих действий таким образом, чтобы можно было про-следить все основные операции при производстве лекарственных средств. Протоколы следует хранить не менее одного года со дня окон¬чания срока годности готовой продукции.
4.9. Запись данных может выполняться с использованием элект-ронной техники, фотографирования или других средств, обеспечиваю-щих надежное хранение информации в соответствии с инструкциями по использованию этих средств. Следует проверять точность записей. При ведении документации в электронном виде право доступа или изменения данных в компьютере могут иметь только лица с соответст-вующими полномочиями, при этом следует вести протокол изменений и изъятий. Для ограничения доступа к электронной базе данных следует использовать систему паролей или других средств; внесение особо важ¬ных данных должно проверяться независимым способом. При хране¬нии протоколов на серии продукции в электронном виде для защиты от потери информации необходимо создавать резервные копии на магнитных носителях, микрофильмах, бумаге или иных надежных средствах. В период хранения эти данные должны быть доступными.
Обязательная документация
Спецификации
4.10. Спецификации составляются и утверждаются на исходные, упаковочные материалы и готовую продукцию. При необходимости составляются спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию.

Спецификации на исходные и упаковочные материалы
4.11. Спецификации на исходные материалы, первичную упаковку или печатные материалы должны включать в себя следующие данные:
a) описание материалов, в т. ч.:
— наименование и внутризаводской код;
— ссылку на фармакопейную статью (при ее наличии);
— наименование утвержденных поставщиков и, по возможности, первичного производителя материалов;
— образец печатных материалов;
b) методики отбора проб и проведения испытаний или ссылки на соответствующие методики;
c) количественные и качественные характеристики с указанием допустимых пределов;
d) условия хранения и меры предосторожности;
e) максимальный срок хранения до повторного контроля.
Спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию
4.12. Спецификации на промежуточную и нерасфасованную про-дукцию составляются при поступлении ее на предприятие, реали-зации или использовании промежуточной продукции при оценке качества готовой продукции. Эти спецификации должны быть ана¬логичны спецификациям на исходные материалы или готовую продукцию в зависимости от характера использования промежуточ¬ной или нерасфасованной продукции.
Спецификации на готовую продукцию
4.13. Спецификации на готовую продукцию должны включать в себя следующие данные:
a) наименование продукции и код (при необходимости);
b) состав препарата или ссылку на соответствующий документ;
c) описание лекарственной формы и данные об упаковке;
d) методики отбора проб и проведения испытаний (или ссыл¬ки на них);
e) количественные и качественные характеристики с указанием допустимых пределов;
f) условия хранения и особые меры предосторожности при об-ращении с препаратом (при необходимости);
g) срок годности.
Промышленный регламент и технологические инструкции
Для каждого вида продукции и размера серии продукции должен быть разработан и утвержден промышленный регламент.

Промышленный регламент включает в себя данные о продукте и технологические инструкции. Промышленный регламент может содержать инструкции по упаковке и другие разделы.
4.14. Данные о продукте включают в себя:
a) наименование и код в соответствии со спецификацией;
b) описание лекарственной формы, ее дозировки и размер серии;
c) перечень всех исходных материалов с точным наименованием в соответствии с принятой номенклатурой и указанием их кодов, а также указанием всех веществ, которые могут преобразовываться в ходе технологического процесса;
d) ожидаемый выход готовой продукции с указанием допус-тимых пределов и выход промежуточных продуктов (при необхо-димости).
4.15. Технологические инструкции включают в себя:
a) данные о месте нахождения производства и основного обо-рудования;
b) инструкции по подготовке основного оборудования (напри¬мер, по очистке, сборке, калибровке (поверке), стерилизации) или ссылки на них;
c) подробное постадийное описание технологического процесса (например, по контролю материалов, предварительной обработке, последовательности внесения материалов, времени перемешивания, температуре и т.д.);
d) описание всех видов внутрипроизводственного контроля с ука-занием допустимых пределов;
e) условия хранения нерасфасованной продукции (в т. ч. требова-ния к упаковке, маркировке) и специальные условия хранения (при необходимости);
f) специальные меры предосторожности.
Инструкции по упаковке
4.16. Для каждого вида продукции, размера и вида упаковки должны быть разработаны и утверждены инструкции по упаковке, которые должны включать в себя:
a) наименование продукции;
b) описание ее лекарственной формы и дозировки (при необ-ходимости);
c) количество продукта в окончательной упаковке, выраженное в единицах измерения (штуках, массе или объеме);
d) перечень всех упаковочных материалов, необходимых для серии продукции стандартного размера, в т. ч. количество, размер и тип упаковочного материала с указанием кода или номера в соот-ветствии с их спецификацией;

e) образец или копию соответствующего печатного упаковочного материала (при необходимости) и образцы с указанием места нане-сения номера серии и срока годности продукта;
f) специальные меры предосторожности, в т. ч. тщательную проверку оборудования и зоны упаковки, гарантирующие чистоту упаковочной линии перед началом работы;
g) описание процесса упаковки со всеми основными вспомога-тельными операциями и используемым оборудованием;
h) подробное описание проведения внутрипроизводственного конт¬роля, в т. ч. порядок отбора проб и указание допустимых пределов.
Дополнительно могут быть разработаны другие документы, кон-кретизирующие положения промышленного регламента.
Протоколы на серию продукции
4.17. На каждую серию продукции составляется протокол (про-токол на серию продукции). Протоколы хранятся в установленном порядке. Протоколы должны быть составлены в соответствии с про-мышленными регламентами и технологическими инструкциями. Методика составления протоколов должна исключать ошибки при их заполнении. В протоколе должен быть указан номер произведенной серии продукции.
Перед началом любого технологического процесса необходимо проверить и оформить протокол о том, что оборудование и рабочее место находятся в чистом состоянии, не содержат остатков предыду-щего продукта, документации и материалов, не относящихся к дан-ному процессу, и готовы к использованию.
Протокол на серию продукции должен включать в себя следую-щие данные:
a) наименование продукта;
b) дату и время начала и окончания основных промежуточных этапов и полного технологического процесса;
c) фамилию и инициалы сотрудника, ответственного за выпол-нение каждой производственной стадии;
d) фамилию(и) и инициалы оператора(ов), ответственного(ых) за основные стадии производства, а также фамилии и инициалы лиц, проверявших выполнение каждой из этих операций (например, взве-шивания);
e) номер серии и/или номер анализа, а также фактическое ко-личество взвешенных исходных материалов, в т. ч. номер серии и количество добавленных регенерированных иди переработанных материалов;
f) основные технологические операции или действия, а также основное оборудование;

g) протоколы внутрипроизводственного контроля с указанием исполнителей и полученных результатов;
h) выход продукции, полученной на основных произведет- венных стадиях;
i) подробное описание любых отклонений от промышленного
регламента и технологических инструкций, подписанное ответст- венным лицом..
Эта информация оформляется документально одновременно с вы-полнением соответствующей операции. Протокол на серию продукции подписывается лицом, ответственным за проведенный технологи¬ческий процесс, с указанием даты.
Протоколы на упаковку серии продукции
4.18. Для каждой серии или части серии продукции должны сос-тавляться протоколы на упаковку, которые хранятся в установленном порядке. Протоколы должны быть основаны на действующих инструк-циях по упаковке. Методика составления протоколов должна исклю-чать ошибки при заполнении. В протоколах указываются номер серии и количество нерасфасованной продукции, подлежащей упаковке, а также номер серии и планируемое количество готовой продукции.
Перед началом любой упаковочной операции необходимо прове-рить и оформить протокол о том, что оборудование и рабочее место находятся в чистом состоянии, не содержат остатков предыдущего продукта, документации и материалов, не относящихся к данному процессу, и готовы к использованию.
Протоколы на упаковку серии продукции должны включать в себя следующие данные:
a) наименование продукта;
b) дату и время операций по упаковке;
c) фамилии и инициалы лица, ответственного за упаковку;
d) фамилии и инициалы упаковщиков для различных стадий упаковки;
e) протоколы проверки соответствия упаковки требованиям инструкций по упаковке, в т. ч. результаты внутрипроизводственного контроля;
f) подробные данные о выполнении операций по упаковке, в т. ч. ссылки на используемое оборудование и упаковочные линии;
g) образцы печатных материалов, в т. ч. образцы с обозначением номера серии, срока годности и любой дополнительной информации;
h) подробное описание любых отклонений от инструкций по упаковке, подписанное ответственным лицом;
i) количество и наименование выданных, использованных, унич-тоженных или возвращенных на склад печатных материалов и нерасфасованной продукции и количество полученной готовой продукции для составления общего баланса.

Эти данные оформляются документально одновременно с вы-полнением соответствующей операции. Протокол на упаковку серии продукции подписывается лицом, ответственным за упаковку, с ука-занием даты.
Инструкции и протоколы
Приемка
4.19. Приемка каждой серии каждого вида поставляемых исходных, упаковочных и печатных материалов ведется в соответствии с письменной инструкцией. По результатам приемки составляется протокол.
4.20. Протоколы приемки должны включать в себя следующие данные:
a) наименование материала по накладной и обозначению на упаковке;
b) внутризаводское наименование или код материала (при отли¬чии от перечисления а);
c) дату приемки;
d) наименование поставщика и производителя (по возможности);
e) номер серии производителя;
f) общее количество полученных материалов и число единиц упаковки;
g) номер, присвоенный после приемки;
h) замечания (например, о состоянии упаковки).
4.21. Следует разработать и утвердить инструкции по внутриза-водской маркировке, карантину и хранению исходных, упаковочных и других материалов.
Отбор проб
4.22. В инструкциях по отбору проб должны быть указаны лица, уполномоченные на проведение этих операций, используемые мето¬дики и оборудование, количество отбираемых материалов и меры предосторожности, исключающие загрязнение или ухудшение ка¬чества продукции (6.13).
Проведение испытаний
4.23. Следует разработать и утвердить методики испытаний мате-риалов и продукции на различных этапах производства с указанием используемых методов и оборудования. Результаты испытаний оформ-ляются в виде протокола (6.17).
Прочее
4.24. Следует разработать и утвердить инструкции, регламенти-рующие выдачу разрешений на реализацию и отклонение материалов и продукции, в частности, разрешений на реализацию готовой про¬дукции Уполномоченными лицами (2.4).

4.25. Протоколы реализации каждой серии продукции следует хранить для обеспечения (при необходимости) возможности ее оперативного отзыва (раздел 8).
4.26. Следует разработать и утвердить методики (инструкции) на следующие работы:
— аттестацию (валидацию);
— монтаж и калибровку (поверку) оборудования;
— техническое обслуживание, очистку и дезинфекцию;
— обучение персонала, обеспечение его одеждой, соблюдение правил личной гигиены и пр.;
— контроль окружающей среды;
— борьбу с паразитами, насекомыми и другими животными;
— рекламации;
— отзыв продукции;
— возврат продукции.
Выполнение каждой из указанных работ оформляется протоколом.
4.27. Следует разработать и утвердить инструкции по эксплуа-тации основного производственного и контрольно-аналитического оборудования.
4.28. Для критического оборудования следует вести журналы с перечислением в них всех операций по аттестации (валидации), калибровке (поверке), обслуживанию, очистке или ремонту, в т.ч. дат, фамилий и инициалов, а также подписей лиц, проводивших эти операции.
4.29. Использование основного или критического оборудования и производственных площадей, где выполнялись технологические опе-рации, следует регистрировать в специальных журналах в хронологи-ческом порядке.
5. Производство
Принципы
Для получения продукции требуемого качества технологические операции следует выполнять согласно промышленному регламенту и соответствующим инструкциям, требованиям настоящего стандарта, нормативных документов и регистрационного досье.
Общие положения
5.1. Производственный процесс и его контроль должны выпол-няться квалифицированным персоналом.
5.2. Все операции с материалами и продукцией (например, приемка, карантин, отбор проб, хранение, маркировка, подготовка, приготовление, упаковка и отгрузка) должны выполняться согласно
письменным инструкциям или методикам и, при необходимости, протоколироваться.
5.3. Все поступающие материалы должны быть проверены на соответствие заказу. Тару и упаковку следует очищать и маркировать.
5.4. Факты повреждения тары и упаковки, которые могут оказать отрицательное влияние на качество материалов, следует расследовать и протоколировать с последующим сообщением в отдел контроля качества.
5.5. Поступающие материалы и произведенная готовая продукция должны немедленно помещаться в карантин, действующий по принци-пу раздельного хранения или за счет организационных мер, и содер-жаться в нем до получения разрешения на использование или отгрузку.
5.6. Приемка промежуточной и нерасфасованной продукции выполняется по правилам, действующим для исходных материалов.
5.7. Все материалы и продукцию следует хранить в соответст-вующих условиях, определяемых производителем, в порядке, обес-печивающем разделение серий продукции и ее оборот на складе.
5.8. Для гарантии отсутствия отклонений за допустимые пределы следует обеспечить контроль выхода продукции и количественное сопоставление его с данными промышленного регламента.
5.9. Не допускается одновременное или последовательное про-ведение операций с различными продуктами в одном и том же поме-щении при отсутствии защиты от риска перепутывания или пере-крестного загрязнения.
5.10. Продукция и материалы должны быть защищены от микроб-ного и других видов загрязнений на всех этапах производства.
5.11. При работе с сухими материалами и продуктами необходимо принимать особые меры предосторожности по предотвращению образования и распространения пыли, особенно при работе с силь-нодействующими и сенсибилизирующими веществами.
5.12. В ходе выполнения технологического процесса на всех мате-риалах, упаковках с нерасфасованной продукцией, основном обору-довании и помещениях должны быть обозначения (маркировка) с указанием производимой продукции или материала, его дозировкой (при необходимости) и номера серии. При необходимости следует указывать стадию технологического процесса.
5.13. Обозначения (маркировка) на упаковке, оборудовании или помещениях должны быть четкими, однозначными, установленной формы. Кроме применения буквенных обозначений рекомендуется использовать цветовую маркировку, указывающую статус продукции (например, "Карантин", "Принято", "Отклонено", "Чистое" и т. п.).
5.14. Следует контролировать правильность соединения трубопро-водов и другого оборудования, служащего для транспортирования продукции из одной зоны в другую.

5.15. Не допускается отклонение от инструкций. При необходи-мости письменное разрешение на отклонение от инструкций должно быть получено от компетентных лиц и отдела контроля качества.
5.16. В производственные помещения может входить только персонал, имеющий право доступа в них.
5.17. Как правило, в помещениях и на оборудовании, предназна-ченных для производства лекарственных средств, не допускается изготовление продукции немедицинского назначения.
Предотвращение перекрестного загрязнения при производстве
5.18. Следует исключить возможность загрязнения исходных материалов или продуктов другими материалами или продуктами. В процессе производства риск случайного перекрестного загрязнения возникает при неконтролируемом выделении пыли, газов, испаре¬ний, аэрозолей или микроорганизмов из материалов (продукции) и от остаточных загрязнений на оборудовании и одежде людей. Степень риска зависит от типа загрязнения и продукта, подвержен¬ного загрязнению.
К наиболее опасным загрязняющим веществам относятся сенси-билизирующие вещества, биологические препараты, содержащие живые микроорганизмы, некоторые гормоны, цитотоксины и другие сильнодействующие вещества. Особенно опасно загрязнение инъек-ционных препаратов, а также препаратов, предназначенных для приема в больших дозах и/или в течение продолжительного времени.
5.19. Для предотвращения перекрестного загрязнения следует предусмотреть следующие технические и организационные меры:
a) производство в выделенных зонах (обязательное для пенициллинов, живых вакцин, бактериальных препаратов из живых микро¬организмов и некоторых других биологических препаратов) или разделение циклов производства во времени с соответствующей уборкой помещения и оборудования между циклами;
b) организация воздушных шлюзов и вытяжных устройств;
c) снижение риска загрязнения, вызываемого рециркуляцией или повторным поступлением необработанного или недостаточно обра-ботанного воздуха;
d) хранение защитной (специальной) одежды в пределах зон производства продукции с высоким риском перекрестного загряз-нения;
e) использование высокоэффективных методов очистки и обра-ботки с целью исключения недостаточной очистки, часто являющейся причиной перекрестного загрязнения;
f) использование "закрытых систем" производства;
g) контроль наличия остатков предыдущего продукта или моющих средств и маркировка оборудования с указанием статуса чистоты.

5.20. Следует периодически проверять эффективность мер по предотвращению перекрестного загрязнения в соответствии с утверж-денными инструкциями.
Аттестация (валидация)
5.21. Аттестация (валидация) направлена на повышение эффективности работы и проводится в соответствии с утвержденными методиками. Ее результаты должны оформляться документально.
5.22. При утверждении нового промышленного регламента или метода производства следует проверять их пригодность для серийного производства. Должно быть подтверждено, что данный процесс, используемые материалы и оборудование позволяют постоянно производить продукцию требуемого качества.
5.23. При существенных изменениях технологии, в т. ч. любых изменениях оборудования или материалов, способных влиять на качество продукции или воспроизводимость процесса, следует проводить аттестацию (валидацию) соответствующих процессов.
5.24. Для постоянного подтверждения достижения требуемых результатов следует проводить повторную аттестацию (валидацию) технологических процессов и методик.
Исходные материалы
5.25. Обеспечение исходными материалами является ответствен-ной операцией, требующей полных сведений о поставщиках.
5.26. Исходные материалы следует закупать только у утвержден-ных поставщиков (указанных в спецификации) и, по возможности, непосредственно у производителей этих материалов. Требования к ним должны быть указаны в спецификациях на исходные материалы, ут-вержденных производителем лекарственных средств, и согласованы с поставщиком. Все вопросы, связанные с производством и контролем исходных материалов, в т. ч. работу с ними, маркировку, упаковку, порядок предъявления рекламаций и отклонения, следует согласо-вывать с производителем и поставщиком.
5.27. В каждой поставке следует проверять целостность тары, упа-ковки и пломб, соответствие накладной маркировке на таре (упаковке).
5.28. При поставке исходных материалов из нескольких серий каждую серию следует рассматривать как независимую в отношении отбора проб, проведения испытаний и получения разрешения на использование.
5.29. Исходные материалы, находящиеся на складе, должны быть маркированы соответствующим образом (5.13). Маркировка должна содержать, как минимум, следующую информацию:
- обозначение исходного продукта и внутризаводской код;
- номер серии, присвоенный при приемке;

- статус материала (например, "Карантин", "Испытания", "Разрешено", "Отклонено" и т. п.);
- срок годности или дату, после которой необходим повторный контроль.
Если складское хозяйство полностью оснащено компьютерами, указывать всю информацию на маркировке необязательно.
5.30. Контроль подлинности содержимого каждой упаковки с исходными материалами регламентируется соответствующими инструкциями и методиками. Упаковки с нерасфасованной продукцией, из которых были отобраны пробы, должны иметь соответствующую маркировку (6.13).
5.31. При производстве лекарственных средств могут использоваться только исходные материалы с неистекшим сроком годности и допущенные отделом контроля качества.
5.32. Исходные материалы должны выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с письменной инструкцией, при этом должны выполняться требования по точности взвешивания и отмеривания материалов в чистую и маркированную тару.
5.33. Следует выполнять независимую проверку каждого выданного вещества, его массы и объема. Результаты проверки должны быть оформлены документально.
5.34. Материалы, выданные для каждой серии, следует хранить в одном месте с четкой маркировкой.
Промежуточная и нерасфасованная продукция
5.35. Перед началом любой технологической операции следует принять меры, гарантирующие чистоту производственной зоны и обо-рудования, отсутствие любых исходных материалов, продукции, остатков продукции или документации, не относящихся к данному процессу.
5.36. Промежуточную и нерасфасованную продукцию следует хранить в надлежащих условиях.
5.37. Критические процессы должны быть аттестованы (валидированы) (5.21 - 5.24).
5.38. Выполнение всех необходимых операций по внутрипроизводственному контролю и контролю окружающей среды должно быть оформлено документально.
5.39. Все факты существенного отклонения выхода продукции от ожидаемого следует регистрировать и расследовать.
Упаковочные материалы
5.40. Закупке, хранению и контролю первичных и печатных упаковочных материалов следует уделять такое же внимание, как и исходному сырью.

5.41. Особое внимание следует уделять печатным материалам. Их следует хранить в безопасных условиях, исключающих доступ посторонних лиц. Разрезанные этикетки и другие разрозненные мате-риалы должны храниться и транспортироваться раздельно в закрытой таре, исключающей их перепутывание. Разрешение на использование упаковочных материалов должно выдаваться только специально наз-наченными лицами в соответствии с утвержденной инструкцией.
5.42. Каждой поставке или серии первичных или печатных упа-ковочных материалов должен быть присвоен номер или отличитель¬ный знак.
5.43. Просроченные или непригодные к использованию печатные или первичные упаковочные материалы должны быть уничтожены с оформлением протокола.
Операции по упаковке
5.44. При упаковке продукции должен быть сведен к минимуму риск перекрестного загрязнения, перепутывания или подмены. Не допус-кается упаковывать продукцию различных видов в непосредственной близости друг от друга при отсутствии физического разделения зон.
5.45. Перед началом операций по упаковке следует убедиться в том, что рабочая зона, упаковочные линии, печатные машины и другое оборудование находятся в чистом состоянии и не содержат материалов, продукции или документов, относящихся к предшест-вующей работе и не использующихся в текущем процессе. Очистка линии упаковки продукции должна выполняться по специальным инструкциям.
5.46. Наименование и номер серии упаковываемой продукции должны быть указаны на каждой линии или установке.
5.47. При поступлении продукции и упаковочных материалов на участок упаковки следует проверить их количество, подлинность и соответствие инструкциям по упаковке.
5.48. Первичная упаковка для наполнения перед началом опе¬рации наполнения должна быть чистой. Особое внимание следует обратить на удаление любых загрязняющих веществ (осколков стекла, металлических частиц и пр.).
5.49. После наполнения и укупоривания продукции ее маркировку следует выполнять как можно быстрее. Если это невозможно, то сле¬дует принять необходимые меры против перепутывания продукции или ошибочной маркировки.
5.50. Правильность выполнения любых печатных операций (на-пример, нанесения кодов или срока годности) при упаковке и после нее тщательно контролируется и оформляется документально. Следует уделять внимание ручной маркировке, которая должна контролиро-ваться через регулярные интервалы времени.

5.51. Особые меры предосторожности должны приниматься при использовании разрезанных этикеток и нанесении печати вне линии упаковки. Для предотвращения перепутывания печатного материала рекомендуется использовать этикетки в рулоне вместо разрезанных этикеток.
5.52. Следует контролировать правильность работы электронных считывателей кодов, счетчиков этикеток и других подобных устройств.
5.53. Маркировка упаковочных материалов, нанесенная печатью или тиснением, должна быть отчетливой, устойчивой к воздействию света (выгоранию) и удалению.
5.54. При контроле процесса упаковки продукции на линии следует проверять, как минимум, следующее:
a) общий вид упаковки;
b) комплектность упаковки;
c) правильность использования упаковочных материалов в соответствии с документацией на данную продукцию;
d) правильность нанесения печатных надписей;
e) правильность работы устройств контроля на линии. Образцы продукции, взятые с упаковочной линии, повторно на линию не возвращаются.
5.55. Если при упаковке продукции возникли непредвиденные обстоятельства, она может быть возвращена в производство только после специальной проверки, проведения расследования и с разре-шения лица, имеющего на это полномочия. Указанные действия должны быть оформлены протоколами, которые следует хранить в установленном порядке.
5.56. При существенном или необычном расхождении, установленном при сопоставлении количества нерасфасованной продукции, печатных упаковочных материалов и количества единиц полученной готовой продукции, следует провести расследование и установить причину этого расхождения до получения разрешения на реализа¬цию данной продукции.
5.57. После завершения операций по упаковке любые оставшиеся упаковочные материалы с нанесенным номером серии должны быть уничтожены с составлением протокола. Возврат на склад упаковочных материалов с отсутствующим номером серии выполняется в соот-ветствии с утвержденной инструкцией.
Готовая продукция
5.58. До выдачи разрешения на реализацию готовая продукция должна содержаться под карантином в условиях хранения, установ-ленных производителем.

5.59. Порядок оценки качества готовой продукции и требования к документации, необходимые для получения разрешения на реали-зацию, приведены в разделе 6.
5.60. После выдачи разрешения на реализацию готовая продукция хранится на складе готовой продукции в условиях, установленных производителем.
Отклоненные, повторно использованные и возвращенные материалы
5.61. Отклоненные материалы и продукция должны иметь четкую маркировку и храниться раздельно в зонах с ограниченным доступом. Они подлежат возврату поставщику, переработке (если это допус¬тимо) или уничтожению. Любые выполненные действия должны документально оформляться и утверждаться специально назначен¬ным персоналом.
5.62. Переработка отклоненной продукции допускается в исключи-тельных случаях при условии отсутствия снижения качества готовой продукции и выполнения всех требований спецификаций. Перера¬ботка осуществляется в соответствии с утвержденными инструкциями после оценки возможного риска с последующим документальным оформлением.
5.63. Повторное использование всей (или части) ранее произ-веденной серии продукции требуемого качества путем объединения ее с другой серией того же продукта на определенном этапе произ¬водства допускается только после получения предварительного раз¬решения, подписанного ответственными лицами. Повторное исполь¬зование продукции допускается только после оценки возможного риска (в т. ч. его влияния на срок годности серии) по утвержденной инструкции с оформлением протокола.
5.64. Необходимость дополнительного контроля готовой про-дукции, прошедшей переработку, или продукции, в которую был включен ранее изготовленный продукт, определяется отделом конт¬роля качества.
5.65. Возвращенная с рынка продукция, над которой был утрачен контроль со стороны производителя, должна быть уничтожена, если не подтверждено соответствие ее качества заданным требованиям. Решение о повторной продаже, перемаркировке или регенерации может быть принято только после специального анализа, проведен¬ного отделом контроля качества в соответствии с письменной инст¬рукцией. При этом необходимо учитывать характер продукции, ее пре¬дысторию и состояние, соблюдение специальных условий хранения и время, прошедшее с даты выпуска. При любых сомнениях в отношении качества продукции не допускается ее повторное использование или повторный выпуск, но допускается ее химическая переработка с целью регенерации активных ингредиентов.
Все выполняемые действия должны тщательно протоколироваться.

Сергей

Re: GMP в России

Сообщение Сергей » 16 июл 2011 22:48

6. Контроль качества Принципы
Контроль качества связан с отбором проб, проведением испыта¬ний и проверок на соответствие требованиям спецификаций, инст¬рукций и других документов, с организацией работы, документи¬рованием и процедурами выдачи разрешений на реализацию.
Цель контроля качества — не допустить к использованию или реализации материалы или продукцию, не удовлетворяющие требо-ваниям качества. Служба контроля качества выполняет исследования, проверки и участвует в принятии любых решений, касающихся ка-чества продукции. Основополагающим принципом обеспечения контроля качества является независимость отдела контроля качества (раздел 1).
Общие положения
6.1. На каждом предприятии, выпускающем лекарственные сред-ства, должен быть отдел контроля качества, независимый от других подразделений. Руководитель этого отдела должен иметь необходи¬мый опыт и квалификацию. К отделу контроля качества относятся одна или несколько контрольных лабораторий. Для выполнения своих функций отдел должен быть обеспечен всеми необходимыми ресурсами.
6.2. Основные обязанности начальника отдела контроля качества изложены в разделе 2. На отдел возлагаются также обязанности по разработке, аттестации (валидации), внедрению всех инструкций (методик) по контролю качества; хранению контрольных образцов материалов и продукции; контролю правильности маркировки упа-ковок с материалами и продукцией; обеспечению контроля стабиль-ности продукции; участию в расследовании рекламаций, связанных с качеством продукции, и т. п. Все эти функции должны выполняться в соответствии с утвержденными инструкциями с оформлением про-токолов (при необходимости).
6.3. При оценке качества готовой продукции следует рассмат-ривать все сопутствующие факторы, в т. ч. условия производства, результаты внутрипроизводственного контроля, анализ производствен¬ной документации (в т. ч. документации на упаковку), соответствие спецификациям на готовую продукцию и состояние окончательной упаковки готовой продукции.

6.4. Сотрудники отдела контроля качества должны иметь доступ в производственные зоны для отбора проб и проведения анализа.
Организация работы контрольных лабораторий
6.5. Помещения и оборудование контрольных лабораторий дол¬жны соответствовать общим и специальным требованиям, предъяв¬ляемым к зонам контроля качества (раздел 3).
6.6. Персонал, помещения и оборудование лабораторий должны соответствовать виду и объему производства. В отдельных случаях допускается использование сторонних лабораторий при условии выполнения ими требований, изложенных в разделе 7, и внесения соответствующих записей в протоколы контроля качества.
Документация
6.7. Документация контрольных лабораторий должна соответст-вовать требованиям, изложенным в разделе 4.
К документации по контролю качества относятся:
— спецификации;
— методики отбора проб;
— методики и протоколы проведения испытаний (в т. ч. аналити-ческие операционные листы и/или лабораторные журналы);
— аналитические отчеты и/или паспорта;
— результаты контроля окружающей среды в производственных помещениях;
— протоколы аттестации (валидации) аналитических методов;
— методики и протоколы калибровки (поверки) приборов и об-служивания аппаратуры. Эта информация всегда должна быть готова к представлению в отдел контроля качества.
6.8. Документация по контролю качества, относящаяся к прото-колам серий продукции, должна храниться в течение одного года после истечения срока годности серии.
6.9. Для некоторых данных (например, для результатов аналити-ческих испытаний, выходов готовой продукции, параметров окру-жающей среды и т. п.) целесообразно хранить протоколы в виде, позволяющем оценивать тенденции изменения параметров.
6.10. В дополнение к протоколам серий продукции следует хра¬нить в доступном виде и другую первичную информацию (например, лабораторные журналы и/или протоколы).
Отбор проб
6.11. Отбор проб должен проводиться в соответствии с утверж¬денными инструкциями, включающими в себя:
- методику отбора проб;
- перечень используемого оборудования;

- количество отбираемых проб;
- инструкции по разделению отобранной пробы на части (при необходимости);
- типы и характеристики тары для отбора проб;
- нанесение маркировки на тару с отобранными пробами;
- специальные меры предосторожности, особенно относительно стерильных и опасных веществ;
- условия хранения;
- инструкции по очистке и хранению оборудования для от-бора проб.
6.12. Отобранные контрольные образцы должны представлять репрезентативную (представительную) выборку серии материалов или продукции. Возможен отбор проб, характеризующих критические стадии технологического процесса (например, его начало или окончание).
6.13. На маркировке тары с отобранными пробами должны быть указаны ее содержимое, даты отбора проб и упаковки, из которых эти пробы были отобраны.
6.14. Отобранные пробы каждой серии готовой продукции должны храниться в течение одного года после истечения срока ее годности. Готовая продукция должна, как правило, храниться в своей оконча-тельной упаковке и в рекомендованных условиях. Контрольные об-разцы исходного сырья (кроме растворителей, газов и воды) должны храниться не менее двух лет после выдачи разрешения на реализацию продукции, если это допускается их стабильностью. При меньшем периоде стабильности, указанном в соответствующей спецификации, время хранения может быть сокращено. Количество контрольных образцов исходного сырья, материалов и продукции должно быть достаточным для проведения их полного повторного контроля.
Примечание - При необходимости срок хранения образцов исход-ного сырья должен быть не менее срока хранения соответствующей готовой продукции.
Проведение испытаний
6.15. Аналитические методики должны быть аттестованы (валидированы). Все испытания, приведенные в нормативной докумен¬тации, должны быть выполнены в соответствии с утвержденными методиками.
6.16. Полученные результаты испытаний должны оформляться документально с тщательной проверкой всех внесенных данных. Все расчеты должны тщательно проверяться.
6.17. Проводимые испытания следует оформлять документально с указанием:

a) наименования материала или продукции и дозированной формы;
b) номера серии и наименования производителя и/или пос-тавщика;
c) ссылки на соответствующие спецификации и методики испытаний;
d) результатов испытаний, в т. ч. наблюдений, вычислений и ссы¬лок на все паспорта анализов;
e) даты проведения испытаний;
f) фамилий и инициалов лиц, проводивших испытание;
g) фамилий и инициалов лиц, подтверждавших проведение испытаний и результаты вычислений;
h) однозначного заключения о выдаче разрешения или откло¬нении продукции (или другого решения о статусе продукции), даты и подписи ответственного лица.
6.18. Все операции по внутрипроизводственному контролю, в т. ч. операции, выполняемые лицами, непосредственно работающими в производственных зонах, должны проводиться в соответствии с ме-тодиками, утвержденными отделом контроля качества, а их резуль¬таты оформляться документально.
6.19. Особое внимание следует уделять качеству лабораторных реактивов, мерной лабораторной посуды и титрованных растворов, стандартных образцов и питательных сред. Они должны готовиться в соответствии с письменными инструкциями.
6.20. Реактивы, предназначенные для длительного использования, должны иметь маркировку с указанием даты приготовления и подпи¬сей исполнителей. На этикетке должен быть указан срок годности нестабильных реактивов, питательных сред и специфические усло¬вия их хранения. Для титрованных растворов следует указывать дату последнего установления титра и соответствующий поправочный коэффициент.
6.21. При необходимости на таре следует указывать дату получе¬ния каждого вещества, используемого для проведения испытаний (например, реактивов и стандартных образцов) с соответствующими инструкциями по их использованию и хранению. В некоторых случаях после получения или перед использованием реактива может возник¬нуть необходимость проведения его испытания на подлинность и/или другого испытания.
6.22. Животных, используемых для контроля компонентов, мате-риалов или продукции, перед работой с ними следует при необходи-мости помещать в карантин. Уход и контроль за животными должны быть организованы так, чтобы обеспечить их пригодность к исполь-зованию по назначению. Животные должны быть маркированы, истории работы с ними должны быть оформлены документально.

7. Работа по контрактам на производство продукции и проведение анализов
Принципы
Во избежание разночтений, способных привести к ухудшению качества продукции или выполнения работ, следует тщательно составлять, согласовывать и контролировать выполнение контрактов на производство продукции и проведение анализов. Контракт между заказчиком и исполнителем должен быть составлен в письменной форме с указанием четко определенных обязанностей каждой из сторон. Контракт должен устанавливать порядок действий и ответственность Уполномоченного лица за выдачу разрешения на реализацию каждой серии продукции.
Примечание — Настоящий раздел рассматривает только ответствен-ность производителей за выполнение требований настоящего стандарта.
Общие положения
7.1. Контракт должен быть составлен в письменной форме и дол-жен включать в себя перечень производственных операций и/или анализов, выполняемых на основании контракта, и проводимых тех¬нических мероприятий.
7.2. Выполнение контракта на производство и/или проведение анализов, в т. ч. с учетом предложенных изменений технического или другого характера, должно соответствовать требованиям норма¬тивных документов на производство и регистрационного досье на данную продукцию.
Заказчик
7.3. Заказчик несет ответственность за оценку компетентности исполнителя и его способность выполнить контракт надлежащим образом, а также за включение в контракт положений, обеспечиваю-щих выполнение требований настоящего стандарта.
7.4. Заказчик предоставляет исполнителю информацию, необ-ходимую для выполнения предусмотренных в контракте работ в соот-ветствии с требованиями регистрационного досье, нормативных документов и законодательства. Заказчик должен убедиться в том, что исполнитель обладает полной информацией о факторах, связанных с продукцией или работой, выполняемой по контракту, и представ-ляющих опасность для его помещений, оборудования, персонала, других материалов или продуктов.
7.5. Заказчик должен убедиться в том, что вся готовая продук¬ция и материалы, поставленные ему исполнителем, соответствуют спецификациям, а разрешение на реализацию этой продукции выдано Уполномоченным лицом.

Исполнитель
7.6. Исполнитель должен иметь соответствующие помещения, оборудование, знания, опыт и компетентный персонал для надле-жащего выполнения контракта. Контракт на производство может выполнять исполнитель, имеющий разрешение на производство ле-карственных средств.
7.7. Исполнитель должен гарантировать пригодность получаемых материалов и продукции для использования их по назначению.
7.8. Исполнитель не должен привлекать третью сторону для выполнения работ или их части, порученных ему по контракту, без предварительного рассмотрения и согласования с заказчиком. При заключении соглашения между исполнителем и третьей стороной должна быть гарантия того, что информация о производстве и проведе-нии анализов будет доступна заказчику в соответствии с контрактом.
7.9. Исполнитель не должен предпринимать действий, которые могут оказать отрицательное влияние на качество продукции, произве-денной и/или проанализированной им в соответствии с контрактом.
Контракт
7.10. Контракт заключается между заказчиком и исполнителем. В контракте указывается ответственность сторон за производство и контроль продукции. Технические аспекты контракта должны быть составлены компетентными лицами, обладающими соответствующими знаниями в области технологии производства лекарственных средств, проведения анализов и требований настоящего стандарта. Все согла-шения по производству и проведению анализов должны быть согла-сованы обеими сторонами и должны соответствовать требованиям регистрационного досье.
7.11. В контракте должно быть указано, каким образом Уполно-моченное лицо, ответственное за выпуск серии продукции для реализации, гарантирует, что каждая серия продукции была изго-товлена и проконтролирована в соответствии с требованиями норма-тивной документации и регистрационного досье.
7.12. В контракте должны быть указаны лица, ответственные за закупку, проведение испытаний и выдачу разрешений на использо-вание материалов, производство, контроль качества (в т. ч. за внутри-производственный контроль), отбор проб и проведение анализов. При заключении контракта на анализ продукции должна быть предусмот-рена возможность проведения отбора проб исполнителем в помеще-ниях производителя продукции.
7.13. Протоколы производства, анализов и реализации продук¬ции, соответствующие контрольные образцы должны храниться у заказчика или должны быть ему доступны. Перечень документов, относящихся к оценке качества продукции и связанных с рекламация-
ми или возникновением сомнений в качестве продукции, должен быть определен заказчиком в инструкциях по отклонению (отзыву) продукции. Эти документы должны быть доступны для заказчика.
7.14. В контракте должно быть предусмотрено право заказчика на посещение производства исполнителя.
7.15. При заключении контракта на проведение анализов возмож-но инспектирование исполнителя надзорными органами.
8. Рекламации и отзыв продукции Принципы
Все рекламации и информация, касающиеся продукции с пред-полагаемыми нарушениями качества, должны быть тщательно про-анализированы в соответствии с инструкциями. На предприятии должна быть создана система быстрого и эффективного отзыва с рынка продукции с явными или предполагаемыми нарушениями качества в следующих случаях:
a) продукция оказалась опасной при обычных условиях при-менения;
b) продукция терапевтически неэффективна;
c) по качественному и количественному составу продукция не соответствует составу, указанному в регистрационном досье;
d) контроль готового лекарственного средства и/или ингредиентов, контроль промежуточных стадий производственного процесса не проводился или не выполнялись требования или обязательства, относящиеся к условиям выдачи разрешения на производство лекар¬ственных средств;
e) при других непредвиденных обстоятельствах. Рекламации
8.1. На предприятии должен быть назначен сотрудник, имею¬щий в распоряжении необходимый персонал, ответственный за рассмотрение рекламаций и принятие решений. Если этот сотрудник не является Уполномоченным лицом, то Уполномоченное лицо должно быть поставлено в известность о всех фактах рекламаций, расследований и отзывов продукции.
8.2. Действия по рассмотрению рекламаций на предположительно некачественную продукцию и принятие решения об отзыве продук¬ции должны быть изложены в соответствующей инструкции.
8.3. Следует обеспечить тщательность расследования рекламации и его документальное оформление с описанием деталей любой пре-тензии на качество продукции. К этой работе обычно привлекается лицо, ответственное за контроль качества продукции.
8.4. Если обнаружено или подозревается несоответствие качества какой-либо серии продукции, следует принять решение о проверке

аналогичных серий. В частности, проверке могут подлежать другие серии, содержащие переработанный продукт из этой серии.
8.5. Решения и меры, принятые по любой рекламации, должны быть внесены в соответствующий протокол на серию продукции.
8.6. Протоколы рекламаций следует регулярно рассматривать и анализировать с целью выявления специфических и повторяющихся факторов, требующих особого внимания и способствующих отзыву продукции.
8.7. При ухудшении качества продукции или других проблемах с качеством, в отношении которых предпринимаются корректи-рующие действия, производитель обязан известить соответствующие компетентные органы.
Отзыв продукции
8.8 На предприятии должен быть назначен сотрудник, ответ¬ственный за своевременный отзыв продукции с рынка и имеющий в распоряжении необходимый персонал. Как правило, это лицо дол¬жно быть независимым от служб реализации и маркетинга. Если этот сотрудник не является Уполномоченным лицом, то Уполномоченное лицо должно быть осведомлено обо всех фактах отзывов продукции.
8.9. Порядок отзыва продукции должен быть регламентирован инструкцией, которую следует регулярно проверять и пересматривать.
8.10. Отзыв продукции должен осуществляться оперативно и в любое время.
8.11. Компетентные органы стран, куда могла быть направлена продукция, должны быть немедленно информированы о принятии решения об отзыве продукции в связи с подозрением или обнаруже¬нием несоответствия ее качества.
8.12. Документация по отгрузке продукции должна быть доступ¬ной для лица (лиц), ответственного(ых) за отзыв продукции, и со¬держать достаточную информацию об оптовых покупателях и прямых заказчиках (адреса, номера телефонов/факсов в рабочее и в нерабо¬чее время, номера серий и объемы поставок), экспортных поставках и поставках образцов лекарственных средств.
8.13. На отозванной продукции должна быть соответствующая мар¬кировка. Отозванную продукцию следует хранить в надежно изолиро¬ванных зонах до принятия решения об ее дальнейшем использовании или утилизации.
8.14. Последовательность действий при отзыве продукции долж¬на быть оформлена документально. Окончательный отчет должен содержать баланс между количеством поставленной и отозванной продукции.
8.15. Эффективность мероприятий по отзыву продукции следует регулярно анализировать.

9. Самоинспекция Принципы
Самоинспекция должна проводиться с целью проверки выпол-нения предприятием требований настоящего стандарта и принятия необходимых мер по устранению недостатков.
9.1. С целью выполнения принципов обеспечения качества вопросы, связанные с работой персонала, содержанием помещений, эксплуатацией оборудования, документацией, производством, конт-ролем качества и реализацией лекарственных средств, мероприятиями по работе с рекламациями и отзыву продукции, а также проведению самоинспекций, должны регулярно рассматриваться в соответствии с утвержденной программой.
9.2. Самоинспекция должна проводиться независимо и тщательно специально назначенным лицом (лицами) из штата предприятия. Полезно проводить независимый аудит экспертами сторонних орга-низаций.
9.3. Результаты проведения самоинспекций должны быть оформ-лены документально. Протоколы, составленные по результатам проведения самоинспекции, должны включать в себя всю получен¬ную информацию и необходимые корректирующие действия (при необходимости). Действия, принимаемые по результатам самоинспек-ции, следует оформлять документально.

Приложение 1
Производство стерильных лекарственных средств
Принципы
К производству стерильных лекарственных средств предъявляются особые требования, направленные на сведение к минимуму риска загрязнения микроорганизмами, частицами и пирогенами. Выполнение этих требований во многом зависит от опыта персонала, его подготовки и отношения к работе. Особенно высокие требования предъявляются к обеспечению качества, подготовке и выполнению технологических процессов, их тщательной отработке и аттестации (валидации). Конт¬роль конечной стадии производства или контроль готового продукта не может рассматриваться как единственное средство обеспечения стерильности или других показателей качества продукции.
Примечание — Настоящий стандарт не устанавливает методы опреде-ления чистоты воздуха, поверхностей и пр. по микроорганизмам и частицам. Эти требования приводятся в других нормативных документах (стандартах CEN, ИСО, ГОСТ Р ИСО и др.).
Общие положения
1. Производство стерильных препаратов должно быть организо-вано в чистых помещениях (зонах) с воздушными шлюзами для обес-печения доступа персонала и/или перемещения оборудования и ма-териалов. В чистых помещениях (зонах) должен поддерживаться уровень чистоты по соответствующему стандарту, а воздух должен подаваться через фильтры необходимой эффективности.
2. Подготовка первичной упаковки, приготовление продукта и наполнение должны выполняться в отдельных чистых зонах (по-мещениях).
Процессы производства стерильных лекарственных средств под-разделяются на две категории:
— предусматривающие финишную стерилизацию (т. е. стерили-зацию в герметичной первичной упаковке);
— проводимые в асептических условиях на одном или всех этапах производства.
3. Чистые помещения (зоны) для производства стерильной про-дукции классифицируются в соответствии с требованиями к окру-жающей среде с целью сведения к минимуму риска загрязнения продукта или материалов частицами или микроорганизмами. Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты окружающей среды в эксплуатируемом состоянии.
Для обеспечения соответствия чистых помещений (чистых зон) требованиям, предъявляемым к эксплуатируемому состоянию, их проект должен предусматривать достижение заданных классов чистоты воздуха в оснащенном состоянии.
Оснащенное состояние — состояние, в котором чистое помещение функционирует, технологическое оборудование полностью укомплек¬товано, но персонал отсутствует.
Эксплуатируемое состояние — состояние чистого помещения, в котором технологическое оборудование функционирует в требуе¬мом режиме с заданной численностью работающего персонала.
Чистые зоны при производстве стерильных лекарственных средств подразделяются на четыре типа:
А — локальная зона для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, например, зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и флаконов, соединения частей оборудова-ния в асептических условиях. Как правило, в таких зонах используется однонаправленный (ламинарный) поток воздуха, обеспечивающий в незамкнутой чистой зоне однородную скорость 0,36—0,54 м/с (ре-комендуемое значение). Поддержание однонаправленности воздушного потока должно быть подтверждено при аттестации (валидации). В закрытых изолирующих устройствах и перчаточных боксах можно использовать однонаправленный поток воздуха с меньшей скоростью;
В — зона, непосредственно окружающая зону А и предназначен-ная для асептического приготовления и наполнения;
С и D — чистые зоны для выполнения менее ответственных ста-дий производства стерильной продукции.
Классификация зон по загрязнению воздуха частицами приведена в таблице.
Тип зоны
Максимально допустимое число частиц в 1 м3 воздуха, при размере частиц, равном или большем (а)

в оснащенном состоянии (b)
в эксплуатируемом состоянии (Ь)

0,5 мкм (d)
5 мкм
0,5 мкм (d)
5 мкм

А
3500
1(е)
3 500
Не)

В (с)
3500
1(е)
350000
2000

С (с)
350 000
2000
3 500 000
20000

D (с)
3 500 000
20 000
Не регламен-тируется (f)
Не регламен-тируется (f)

Примечания
(а) Концентрация частиц с размерами, равными или превышающими указанные значения, определяется с помощью дискретного счетчика аэро¬зольных частиц. В зоне А следует предусматривать непрерывный контроль концентра¬ции частиц. Рекомендуется предусматривать такой контроль и в зоне В*. При текущем контроле зон А и В отбираются пробы общим объемом не менее 1 м3. Такой же объем пробы рекомендуется и для зоны С*.


(b) Уровень загрязнения частицами, показанный в таблице для осна-щенного состояния, должен достигаться через 15—20 мин (рекомендуе-мое значение времени восстановления) после завершения процесса при отсутствии персонала. Уровень загрязнения частицами для зоны А в экс-плуатируемом состоянии должен поддерживаться в зоне, непосредственно окружающей продукт, когда продукт или открытая упаковка имеют прямой контакт с окружающей средой.
Допускается, что в процессе наполнения не всегда может быть пока¬зано соответствие стандартам по частицам, поскольку сам продукт может выделять частицы или капельки.
(c) В зонах В, С и D кратность воздухообмена должна определяться с учетом размеров помещения, находящегося в нем оборудования и пер¬сонала. Для зон А, В и С система подготовки воздуха должна иметь соот¬ветствующие фильтры (типа НЕРА).
(d) Значения максимально допустимого числа аэрозольных частиц с размерами 0,5 мкм и более в оснащенном и эксплуатируемом состояниях ориентировочно соответствуют классам чистоты по ГОСТ ИСО 14644-1.
(e) Предполагается, что в воздухе этих зон частицы с размерами 5,0 мкм и более должны отсутствовать. Поскольку невозможно статисти¬чески достоверно доказать полное отсутствие частиц, для этих случаев установлен предел - 1 частица/м3. Выполнение этого условия следует показать при аттестации чистого помещения.
(f) Требования к этой зоне и допустимые пределы зависят от харак-тера выполняемых в ней операций.
* Эти требования введены для стран ЕС в сентябре 2003 г. Для произ-водств, выпускающих продукцию для внутреннего рынка Российской Федерации и для стран, не входящих в ЕС:
- непрерывный контроль концентрации частиц может быть заменен на периодический контроль, проводимый через небольшие интервалы времени, например, перед началом смены и после ее окончания;
- вместо отбора пробы с общим объемом не менее 1 м3 может быть использован метод последовательного отбора проб по ГОСТ ИСО 14644-1—2002 "Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 1. Классификация чистоты воздуха".


Тип зоны
Примеры операций для продуктов, подлежащих финишной стерилизации (пункт 11)

А
Наполнение продуктом, когда его нельзя подвергать риску загрязнения


С
Приготовление растворов, когда их нельзя подвергать риску загрязнения. Наполнение продуктом


D
Приготовление растворов и подготовка первичной упаковки, материалов и др. для последующего наполнения




Тип зоны
Примеры операций для асептического приготовления (пункт 12)

А
Асептическое приготовление и наполнение

С
Приготовление растворов, подлежащих фильтрации

D
Операции с материалами после мойки

Требования к другим параметрам (температуре, относительной влажности и др.) зависят от продукта и характера технологических операций. Эти параметры не связаны с классами чистоты.
Примеры операций, выполняемых в зонах различных типов, при-ведены в таблицах (пункты 11 и 12).
4. Следует предусматривать контроль чистоты зон различных типов по частицам в эксплуатируемом состоянии.
5. В асептическом производстве необходимо достаточно часто проводить микробиологический контроль с использованием методов седиментации на чашки, отбора проб в объеме воздуха и с поверх-ностей (например, смывы и контактные пластины). Методы отбора проб, используемые в эксплуатируемом состоянии, не должны вносить помех в защиту зоны. Результаты контроля следует учитывать при рассмотрении документации на серию готовой продукции. После выполнения критических операций следует проводить микробиоло-гический контроль поверхностей и персонала.
Следует также проводить дополнительный микробиологический контроль вне технологического процесса, например, после аттестации (валидации) оборудования, выполнения очистки и дезинфекции.










Рекомендуемые пределы допустимого микробного загрязнения чистых зон в эксплуатируемом состоянии приведены в таблице.
Тип зоны
Рекомендуемые пределы микробного загрязнения (а)

в воздухе, КОЕ /м3
седиментация на чашку диаметром 90 мм, КОЕ за 4 ч (Ь)
контактные пластины диаметром
55 мм, КОЕ/ пластина
отпечаток перчатки (5 пальцев), КОЕ/перчатка

А
<1
<1
<1
<1

В
10
5
5
5

С
100
50
25
-

D
200
100
50


Примечания
(а) Указаны средние значения,
(b) Допускается экспонирование отдельных седиментационных пластин менее 4 ч.





6. В зависимости от результатов проводимого контроля следует установить пределы предупреждения и действия для показателей загряз¬нения частицами и микроорганизмами, а также предусмотреть выпол¬нение корректирующих действий в случае превышения этих пределов.

Изолирующая технология
7. Применение изолирующей технологии сводит к минимуму влияние человека на технологические зоны. В асептическом про-изводстве это позволяет значительно снизить риск микробного загрязнения продукции из окружающей среды.
В изоляторах и передаточных устройствах всех типов должны выполняться установленные требования к качеству воздуха. При этом следует учитывать, в какой степени возможны утечки (повреждения), вызванные особенностями конструкции или материалов изолятора. Передаточные устройства могут быть разными: от конструкций с оди-нарной или двойной дверью до полностью герметизированных систем, предусматривающих проведение стерилизации.
Процесс передачи материалов внутрь и наружу изолятора является одним из наиболее сильных потенциальных источников загрязнений. Пространство внутри изолятора предназначено для проведения опе¬раций, представляющих высокий риск для качества продукции. В то же время допускается организация рабочих зон внутри изолятора без однонаправленного (ламинарного) потока воздуха. Требования к чистоте воздуха в среде, окружающей изолятор, зависят от конст¬рукции изолятора и его назначения. Эта среда должна контролиро¬ваться, и для асептического производства соответствовать, по крайней мере, зоне D.
8. Изоляторы могут быть введены в эксплуатацию только после завершения аттестации (валидации), которая должна учитывать все критические факторы изолирующей технологии, например, качество воздуха внутри и снаружи изолятора, порядок обработки изолятора, технологию передачи и целостность изолятора.
9. Следует установить порядок текущего контроля, включающий в себя достаточно частое проведение испытаний на наличие утечек в изоляторе и системе "перчатки—рукава".
Технология "выдувание — наполнение — герметизация"
10. Устройство "выдувание — наполнение — герметизация" — обо-рудование специальной конструкции, в котором в течение одного непрерывного технологического цикла из термопластичного гранулята формируются упаковки, которые наполняются продуктом и герме¬тизируются. Все эти операции проводятся в пределах одного автома¬тического комплекса. Оборудование "выдувание — наполнение — гер¬метизация", используемое в асептическом производстве и имеющее зону А с эффективным потоком воздуха, может быть установлено, по крайней мере, в зоне С при условии использования персоналом одежды, применяемой в зонах А и В. Окружающая среда в оснащен-ном состоянии должна соответствовать установленным требованиям по частицам и микроорганизмам, а в эксплуатируемом состоянии — только по микроорганизмам. Оборудование "выдувание — наполнение — герметизация", используемое в производстве продуктов, подлежащих финишной стерилизации, должно устанавливаться, по крайней мере, в зоне D.
Особое внимание следует «обратить на следующее:
— конструкцию и аттестацию оборудования;
— аттестацию и воспроизводимость процессов "очистка на месте" и "стерилизация на месте";
— параметры чистого помещения, в котором установлено обо-рудование;
— обучение операторов и их одежду;
— действия в критической зоне оборудования, в т. ч. выполне¬ние подсоединений и сборки в асептических условиях до начала наполнения.
Продукты, подлежащие финишной стерилизации
11. Подготовка первичной упаковки, материалов и большинства продуктов должна проводиться, по крайней мере, в зоне D, чтобы обеспечить достаточно низкий уровень загрязнения микроорганизмами и частицами перед стадиями фильтрации и стерилизации. При повы¬шенном риске загрязнения микроорганизмами (например, когда продукт, являющийся хорошей питательной средой для микроорга¬низмов, должен храниться в течение длительного времени до стери¬лизации или он обычно готовится в открытых емкостях) технологи¬ческие операции следует проводить в окружающей среде типа С.
Наполнение продуктами, подлежащими финишной стерилизации, должно проводиться, по крайней мере, в зоне С.
При повышенном риске загрязнения продукта от окружающей среды, например, если операции наполнения проходят медленно или упаковки имеют широкое горло, или их необходимо держать откры-тыми более нескольких секунд до герметизации, наполнение должно проводиться в зоне А, находящейся в окружающей среде типа С. Приготовление и наполнение мазями, кремами, суспензиями и эмуль-сиями перед финишной стерилизацией следует, как правило, прово-дить в окружающей среде типа С.
Асептическое производство
12. Операции с материалами после мойки должны проводиться, по крайней мере, в окружающей среде типа D. Операции со стерильны¬ми исходными материалами и компонентами, если на последующих стадиях процесса не предусмотрена их стерилизация или фильтрация через фильтры, удерживающие микроорганизмы, должны проводиться в зоне А, находящейся в окружающей среде типа В.
Приготовление растворов, которые в ходе технологического про-цесса подлежат стерилизующей фильтрации, должно проводиться в зоне С. Если фильтрация не предусмотрена, приготовление материалов и продуктов должно проводиться в зоне А, которая находится в окружающей среде типа В.
Операции по переработке и наполнению приготовленных в асеп-тических условиях продуктов следует проводить в зоне А, находя-щейся в окружающей среде типа В.
Транспортирование частично закрытых первичных упаковок, например, при лиофильной сушке, до завершения укупорки должно проводиться либо в зоне А, находящейся в окружающей среде типа В, либо в герметичных передаточных устройствах в окружающей среде типа В.
Приготовление и наполнение стерильных мазей, кремов, суспен-зий и эмульсий должно проводиться в зоне А, находящейся в окру-жающей среде типа В, в том случае, когда продукт не защищен от окружающей среды и не подлежит последующей фильтрации.
Персонал
13. В чистых зонах должно находиться минимально необходимое количество персонала. Это особенно важно для асептического произ-водства. Проверки и контрольные операции следует проводить, нахо-дясь по возможности, за пределами чистых зон.
14. Весь персонал (в т. ч. персонал, занятый очисткой и техничес-ким обслуживанием), работающий в таких зонах, должен проходить систематическое обучение по вопросам производства стерильных про-дуктов, включая вопросы гигиены и основ микробиологии. Следует обратить особое внимание на инструктаж и контроль за работниками, не прошедшими такого обучения, но которым необходимо входить в чистую зону (например, лицам, занятым в строительстве или тех-ническом обслуживании).
15. Не допускается вход в зоны стерильного производства персо-нала, работающего с материалами из тканей животных или культурами микроорганизмов, которые не используются в текущем технологи¬ческом процессе, за исключением особых случаев, при которых не¬обходимо соблюдение специальных инструкций для входа в эти зоны.
16. Необходимо выполнять требования к личной гигиене и чис-тоте. Персонал, занятый в производстве стерильных препаратов, должен знать порядок оповещения руководства (службы качества) о любых факторах, которые могут привести к повышению уровня загрязнения сверх допустимой нормы (как по количеству, так и по разновиднос-тям). Следует организовать контроль за состоянием здоровья персонала. Решение о мерах в отношении персонала, который может стать источником микробного загрязнения, должно приниматься спе-циально назначенным лицом.
17. Переодевание и мытье следует выполнять в соответствии с инструкциями, чтобы свести к минимуму риск загрязнения одежды, пред-назначенной для чистых зон, и внесения загрязнения в чистые зоны.

18. В чистых зонах персоналу запрещается носить наручные часы и ювелирные украшения, а также применять косметику.
19. Одежда и ее качество должны соответствовать технологичес-кому процессу и типу зоны. Ее нужно носить так, чтобы обеспечить защиту продукта от загрязнений.
К одежде, предназначенной для зон различных типов, предъяв-ляются следующие требования.
Зона D. Головной убор должен закрывать волосы. Борода также должна быть закрыта (специальной маской). Следует носить защитный костюм общего назначения, соответствующую обувь или бахилы, надеваемые поверх обуви. Должны быть приняты меры для предот-вращения проникания любого загрязнения в чистую зону извне.
Зона С. Головной убор должен закрывать волосы. Борода и усы также должны быть закрыты. Следует носить костюм (цельный или состоящий из двух частей), плотно облегающий запястья, с воротни-ком-стойкой и соответствующую обувь или бахилы. Одежда и обувь не должны выделять волокна или частицы.
Зоны А и В. Головной убор должен полностью закрывать волосы, а также бороду и усы (при их наличии). Края головного убора должны быть убраны под воротник костюма. Следует носить маску, чтобы предотвратить распространение капель, стерильные, неопудренные резиновые или полимерные перчатки и стерильные (или дезинфици-рованные) бахилы. Нижняя часть штанин должна быть заправлена внутрь бахил, а рукава одежды — в перчатки. Защитная одежда не должна выделять волокна или частицы и должна удерживать частицы, отделяющиеся от тела.
20. Наружная одежда не должна попадать в комнаты для переоде-вания, ведущие в зоны В и С. Каждый работник в зонах А и В должен быть обеспечен чистой стерильной одеждой на каждую смену. Во время работы перчатки следует регулярно дезинфицировать. Маски и перчатки следует менять, по крайней мере, каждую смену.
21. Одежда, предназначенная для чистой зоны, должна очищаться и храниться таким образом, чтобы исключить накопление загрязне¬ний, которые могут от нее впоследствии отделиться. Эти операции следует выполнять в соответствии с инструкциями. Желательно иметь отдельные участки для подготовки такой одежды (прачечные). Одежда, подготовленная ненадлежащим образом, повреждает волокна ткани и увеличивает риск отделения частиц.
Помещения
22. Для того чтобы свести к минимуму отделение частиц или микроорганизмов, или их накопление, обеспечить возможность мно-гократной обработки моющими и дезинфицирующими средствами, все открытые поверхности в чистых зонах должны быть гладкими, непроницаемыми, без трещин и изломов.

23. Чтобы уменьшить накопление пыли и облегчить очистку, в помещении не должно быть мест, труднодоступных для очистки. Количество выступающих частей оборудования, полок и стеллажей должно быть минимальным. Конструкция дверей также должна пре¬дусматривать отсутствие мест, труднодоступных для очистки. По этой причине применение раздвижных дверей может быть нежелательным.
24. Подвесные потолки должны быть герметичными с целью пре-дотвращения попадания загрязнения из пространства над ними.
25. Монтаж трубопроводов, воздуховодов и другого оборудо¬вания следует выполнять так, чтобы не было труднодоступных для очистки зон и поверхностей, а также негерметичных мест.
26. Запрещается устанавливать воронки и канализационные трубы в зонах А и В, используемых для асептического производства. В других зонах следует предусматривать разрыв струи между оборудованием и канализационной трубой (воронкой). При удалении стоков в чистых помещениях более низких классов следует предусматривать трапы (гидрозатворы) для предотвращения обратного потока.
27. Комнаты (помещения) для переодевания должны проекти-роваться по принципу воздушных шлюзов. Чтобы сводить к минимуму загрязнение технологической одежды частицами и микроорганизмами они должны обеспечивать физическое разделение различных этапов переодевания и эффективное обтекание помещений потоком отфильт-рованного воздуха. Последняя часть комнаты (помещения) для пере-одевания в оснащенном состоянии должна иметь тот же класс чистоты, что и зона, в которую она ведет. В некоторых случаях для входа в чистые зоны и выхода из них целесообразно иметь отдельные ком¬наты (помещения) для переодевания.
Устройства для мытья рук, как правило, следует устанавливать только в передней части комнаты (помещения) для переодевания.
28. Обе двери воздушного шлюза не должны быть одновременно открыты. Для предотвращения одновременного открывания более чем одной двери следует предусмотреть систему блокировки или опове-щения (визуальную и/или звуковую).
29. Система обеспечения отфильтрованным воздухом должна под-держивать положительный перепад давления по отношению к окру-жающим зонам более низкого типа и соответствующий поток воздуха при всех условиях функционирования, а также эффективное обтека¬ние воздухом контролируемой зоны. Соседние помещения различных типов должны иметь перепад давления 10 — 15 Па (рекомендуемое значение). Особое внимание следует уделять защите зон с большей степенью риска, т. е. непосредственному окружению открытого продукта или компонентов, контактирующих с продуктом. При работе с некоторыми материалами (патогенными, высокотоксичными, радио-активными и пр.) или живыми вирусами, бактериями и препаратами из них могут потребоваться специальные способы подготовки воздуха и


обеспечения перепада давления. Для некоторых операций может потребоваться деконтаминация оборудования и обработка удаляе¬мого воздуха.
30. Следует наглядно показать, что направление воздушных по-токов не представляет риска для загрязнения продукта, например, следует удостовериться, что в зону, представляющую наибольший риск для качества продукта, с воздушным потоком не поступают час-тицы, источниками выделения которых являются обслуживающий персонал, выполняемая операция или оборудование.
31. Следует предусмотреть систему аварийного оповещения об отказе системы подготовки воздуха, установить датчики перепада давления между зонами там, где это имеет важное значение. Значения перепада давления необходимо регулярно записывать или документировать иным способом.
Оборудование
32. Ленты конвейеров не должны пересекать разделительный барьер между зонами А или В и рабочей зоной с меньшей чистотой воздуха, если только сама лента не подвергается непрерывной стери¬лизации (например, в туннеле стерилизации).
33. Конструкция, установка и расположение оборудования, фитингов (мест соединения) и зон обслуживания должны предус-матривать возможность работы с оборудованием, его технического обслуживания и ремонта снаружи чистой зоны. В случае необходимости проведения стерилизации ее следует выполнять после максимально полной разборки оборудования (насколько это возможно).
34. Если при проведении технического обслуживания или ремонта оборудования, находящегося в чистой зоне, был нарушен уровень чистоты (стерильности), то перед возобновлением производства сле-дует выполнять соответствующую очистку, дезинфекцию и/или сте-рилизацию этого оборудования (зоны).
35. Получение воды требуемого качества должно гарантироваться проектом, конструкцией, монтажом и техническим обслуживанием систем подготовки и распределения воды. Не допускается эксплуа-тация оборудования подготовки воды сверх проектной мощности. Приготовление, хранение и распределение воды для инъекций следует выполнять так, чтобы исключить рост микроорганизмов, например, за счет постоянной циркуляции воды при температуре вы¬ше плюс 70 °С.
36. Все критическое оборудование (стерилизаторы, системы подготовки и фильтрации воздуха, воздушные и газовые фильтры, системы приготовления, хранения и распределения воды и пр.) подлежат аттестации (валидации) и плановому техническому обслу-живанию. Их повторный ввод в действие должен быть разрешен в установленном порядке.

Очистка и дезинфекция
37. Особое значение имеет обработка чистых помещений, кото¬рые должны быть тщательно очищены в соответствии с инструкцией. При проведении дезинфекции не следует ограничиваться примене¬нием только одного дезинфицирующего средства. Для обнаружения устойчивых штаммов микроорганизмов в помещении следует прово-дить регулярный контроль.
38. Следует контролировать микробное загрязнение моющих и де-зинфицирующих средств. Растворы должны находиться в предвари-тельно обработанных контейнерах. Хранение растворов, для которых не предусмотрена последующая стерилизация, допускается только в течение определенного периода времени. В зонах А и В следует при-менять только стерильные моющие и дезинфицирующие средства.
39. С целью уменьшения микробного загрязнения недоступ-ных для очистки мест может использоваться газовая дезинфекция (фумигация).
Технологический процесс
40. На всех стадиях производства, в т. ч. на стадиях, предшест-вующих стерилизации, следует предусматривать меры по предупреж-дению загрязнения.
41. Не допускается приготовление лекарственных средств микро-биологического происхождения или наполнение ими в зонах, используемых для производства других лекарственных средств. Опе-рации наполнения вакцинами убитых организмов или экстрактами бактерий после их инактивации могут быть выполнены в тех же помещениях, что и операции наполнения другими стерильными лекарственными средствами.
42. При аттестации (валидации) асептического процесса следует проводить его имитацию с использованием питательной среды (напол-нение средами). При выборе питательной среды следует учитывать дозированную форму продукта и селективность, прозрачность, кон-центрацию и пригодность этой питательной среды для стерилизации. Имитация процесса должна как можно ближе отражать текущий про-цесс асептического производства и включать в себя все критические стадии технологического процесса. Этот тест также должен учитывать различные воздействия на процесс, которые возникают в текущем производстве, а также ситуации "наихудшего случая".
Имитацию процесса с использованием питательных сред следует проводить при первоначальной аттестации процесса стерилизации, в ходе которой последовательно проводятся три успешных испыта¬ния. В дальнейшем следует повторять испытания через определенные интервалы времени, а также после любых существенных изменений в системе вентиляции и кондиционирования воздуха, оборудовании, процессе или количестве смен.

Как правило, испытания с использованием питательных сред следует повторять два раза в год для каждой смены и каждого процесса. Число первичных упаковок с питательной средой должно быть доста-точным для получения достоверной оценки. Для малых серий число первичных упаковок с питательной средой должно быть равно размеру серии продукции. Испытания проводятся с целью проверки отсут¬ствия роста микроорганизмов во всех упаковках, однако допустимым считается уровень загрязнения упаковок менее 0,1% с доверитель¬ным интервалом 0,95. Производитель должен установить уровни предупреждения и действия. Любой случай выявления загрязнения подлежит расследованию.
43. Проведение аттестации (валидации) не должно вредить тех-нологическому процессу.
44. Источники водоснабжения, оборудование подготовки воды и приготовленная вода подлежат регулярному контролю на наличие химических и биологических загрязнений и, в необходимых случаях, на эндотоксины. Должна быть организована система документиро¬вания результатов контроля и любых предпринимаемых действий.
45. В чистых зонах, особенно в ходе процесса асептического про-изводства, любая деятельность должна быть сведена к минимуму; передвижения персонала должны подчиняться правилам и контроли-роваться с целью избежания выделения частиц и микроорганизмов вследствие повышенной активности персонала. Учитывая специфику применяемой технологической одежды, следует обеспечить персоналу комфортные условия по температуре и влажности.
46. Микробное загрязнение сырья и исходных материалов должно быть минимальным. Спецификации на них должны включать в себя требования к микробиологической чистоте, если необходимость этого была установлена в процессе контроля.
47. Использование в чистых зонах тары (упаковок) и мате-риалов, способных выделять волокна, должно быть минимальным.
48. Следует принимать меры по предотвращению загрязнения готового продукта частицами.
49. При работе с различными деталями, тарой и оборудованием после их окончательной очистки и обработки должно быть исключено их повторное загрязнение.
50. Интервалы времени между мойкой, сушкой и стерилизацией упаковки, деталей и оборудования, а также между их стерилизацией и использованием должны быть сведены к минимуму. Длительность этих интервалов должна определяться с учетом условий хранения.
51. Время между началом приготовления раствора и его стерили-зацией или стерилизующей фильтрацией должно быть минимальным. Для каждого продукта следует установить максимально допустимое время с учетом состава продукта и установленного порядка хранения.

52. Перед стерилизацией следует проводить отбор проб для про-ведения микробиологического контроля. Следует установить пределы уровня загрязнения, проверяемого непосредственно перед стерили¬зацией. Величина этих пределов зависит от эффективности приме¬няемого метода стерилизации. При необходимости проверяют отсут¬ствие пирогенов. Все растворы (особенно инфузионные растворы больших объемов) следует пропускать через фильтры, удерживаю¬щие микроорганизмы, устанавливаемые непосредственно перед наполнением.
53. Детали, компоненты первичной упаковки, оборудование и другие предметы, используемые в чистых зонах асептического про-изводства, должны стерилизоваться и поступать в чистую зону через проходные стерилизаторы, герметично встроенные в стены, либо передаваться другим способом, защищающим от внесения загрязнений. Негорючие газы должны проходить через фильтры, задерживающие микроорганизмы.
54. Следует проводить аттестацию (валидацию) любого нового процесса. Результаты аттестации (валидации) должны подтверждать-ся через определенные интервалы времени, основываясь на опыте работы, или при внесении любых значительных изменений в про¬цесс или оборудование.
Стерилизация
55. Все процессы стерилизации должны быть аттестованы (валидированы). Требуется особое внимание, если применяемый метод сте¬рилизации не описан в действующей Фармакопее или используется для продукта, не являющегося простым водным или масляным раствором. Предпочтительным является метод тепловой стерилизации. В любом случае метод стерилизации должен соответствовать лицен¬зии на производство и регистрационному досье.
56. Для любого процесса стерилизации следует показать (с помо-щью физических измерений и биологических индикаторов) его при-годность для данной продукции и эффективность для достижения требуемых условий стерилизации во всех частях загрузки каждого вида. Соответствие процесса заданным требованиям следует подтверждать через определенные интервалы времени (не менее чем один раз в год или после любых существенных изменений в оборудовании). Прото-колы всех испытаний следует хранить.
57. Процесс стерилизации должен обеспечивать эффективность стерилизации всего объема загрузки.
58. Для всех процессов стерилизации должны быть разработаны и аттестованы (валидированы) схемы загрузки.
59. Биологические индикаторы следует рассматривать в качестве дополнительного метода контроля стерилизации. Биологические

индикаторы должны храниться и использоваться согласно инструкциям изготовителя, а их качество должно контролироваться с помощью ме¬тодов позитивного контроля. При использовании биологических инди¬каторов следует предусмотреть меры, исключающие возможность мик¬робиологического загрязнения от самих биологических индикаторов.
60. Следует четко определить меры, обеспечивающие разделение продуктов, прошедших и не прошедших стерилизацию. На каждой корзине, лотке или другой емкости для продукта или компонентов должна быть четкая этикетка с названием материала, номером серии и указанием, прошел он стерилизацию или нет. Для обозначения, прошла ли серия (или подсерия) процесс стерилизации или нет, можно использовать такие индикаторы, как автоклавная лента, но они не дают надежного указания на то, что серия действительно стерильна.
61. Для каждого цикла стерилизации следует оформлять прото-колы, которые должны утверждаться и входить составной частью в протокол серии готовой продукции.
Тепловая стерилизация
62. Каждый цикл тепловой стерилизации должен записываться на диаграмме "время — температура" в достаточно большом масштабе или регистрироваться с необходимой точностью при помощи другого оборудования. Расположение датчиков температуры, используемых для контроля и/или записи, должно быть определено во время аттеста¬ции (валидации) и, по возможности, проверено по другому незави¬симому датчику температуры, расположенному в том же месте.
63. Допускается использовать химические и биологические индикаторы, но они не должны заменять физические измерения.
64. До начала отсчета продолжительности стерилизации должно быть предусмотрено достаточное время, обеспечивающее достиже¬ние требуемой температуры всего объема загрузки. Это время должно определяться для каждого вида загрузки отдельно.
65. После завершения высокотемпературной фазы цикла тепло¬вой стерилизации следует принять меры против загрязнения загрузки в период охлаждения. Следует стерилизовать любую охлаждающую жидкость или газ, вступающие в контакт с продуктом, кроме случаев, когда возможность использования негерметичных упаковок исключена и приведены соответствующие доказательства.
Влажное тепло (пар)
66. При стерилизации влажным теплом (паром) следует контролировать температуру и влажность. Как правило, средства управления должны быть независимы от средств контроля и записывающих уст¬ройств. Если для этой цели используются автоматические системы управления и контроля, они должны быть аттестованы (валидированы),

чтобы гарантировать их соответствие критическим требованиям процес¬са. Нарушения в ходе процесса должны регистрироваться системой и контролироваться оператором. В ходе процесса стерилизации показания независимого датчика температуры должны постоянно сверяться с дан¬ными диаграммы записывающего устройства. Для стерилизаторов, имеющих сток в дне камеры, может возникнуть необходимость регист¬рации температуры в этой точке в течение всего цикла стерилизации. Если в цикл стерилизации входит фаза вакуумирования, то следует достаточно часто проводить проверки камеры на герметичность.
67. Стерилизуемые предметы, не находящиеся в герметичных упаковках, должны быть завернуты в материал, пропускающий воздух и пар, но предотвращающий повторное загрязнение этих пред-метов после стерилизации. Необходимо обеспечить контакт всех частей загрузки со стерилизующим агентом при заданных температуре и времени.
68. Для стерилизации должен использоваться пар соответствую-щего качества, не содержащий включений в таком количестве, при котором может произойти загрязнение продукта или оборудования.
Сухое тепло (жар)
69. При стерилизации сухим теплом (жаром) должны быть пре-дусмотрены циркуляция воздуха внутри камеры и поддержание избыточного давления с целью предотвращения попадания внутрь нестерильного воздуха. Любой поступающий внутрь воздух должен про-ходить через фильтры высокой эффективности (типа НЕРА). Если стерилизация предусматривает устранение пирогенов, то при аттес-тации (валидации) следует выполнять тесты на эндотоксины.
Радиационная стерилизация
70. Радиационная стерилизация используется главным образом для стерилизации термочувствительных материалов и продуктов. Мно¬гие лекарственные средства и некоторые упаковочные материалы чувствительны к ионизирующему излучению. В связи с этим данный метод допускается только при экспериментальном подтверждении отсутствия его вредного влияния на продукт. Как правило, облучение ультрафиолетовым излучением не является приемлемым методом стерилизации.
71. Во время процесса стерилизации должна измеряться пог-лощенная доза ионизирующего излучения. Для этого следует исполь-зовать дозиметры, показания которых не зависят от используемой мощности дозы излучения, но которые дают количественное значе¬ние поглощенной дозы непосредственно в продукции. Для каждой загрузки в стерилизуемой продукции должно находиться достаточное количество дозиметров, расположенных таким образом, чтобы в об-лучаемой зоне всегда находился дозиметр. Полимерные дозиметры


можно применять только в течение установленного срока действия калибровки с измерением их оптической плотности в течение короткого времени после облучения.
72. В качестве средства дополнительного контроля могут использоваться биологические индикаторы.
73. Методики аттестации (валидации) должны гарантировать учет возможных изменений плотности укладки стерилизуемой продукции.
74. При проведении процесса радиационной стерилизации не должно быть смешивания облученной и необлученной продукции. На каждой упаковке следует использовать чувствительные к излучению цветовые индикаторы для того, чтобы различить упаковки, прошед¬шие и не прошедшие облучение.
75. Суммарная поглощенная доза излучения должна быть набрана в течение времени, отведенного на процесс стерилизации.
Стерилизация оксидом этилена
76. Метод стерилизации оксидом этилена может использоваться только там, где нельзя применять другие методы стерилизации. При проведении аттестации (валидации) следует показать, что процесс стерилизации оксидом этилена не оказывает вредного влияния на продукцию, а заданные условия и длительность дегазации позволяют снизить остаточную концентрацию газа и продуктов реакции до допустимых уровней, определенных для данного вида продукции или материала.
77. Существенное значение имеет непосредственный контакт между газом и микроорганизмами. Следует принять меры предосто¬рожности от включения микроорганизмов в материал (например, в кристаллы или лиофилизированный белок). На процесс стерили¬зации оксидом этилена могут оказать существенное влияние вид и количество упаковочного материала.
78. Температуру и влажность загрузки перед обработкой газом следует привести в соответствие с требованиями процесса. Требуемое для этого время должно быть по возможности минимальным.
79. Каждый цикл стерилизации должен контролироваться с ис-пользованием соответствующих биологических индикаторов, рас-пределенных в достаточном количестве по всему объему загрузки. Полученная информация должна оформляться документально и вхо-дить составной частью в протокол на серию готовой продукции.
80. Для каждого цикла стерилизации должны быть оформлены протоколы, содержащие данные о длительности цикла, давлении, температуре и влажности в камере во время процесса, концентрации газа и данные об общем количестве использованного газа. Давление и температура должны регистрироваться в течение всего цикла стерилизации на диаграмме. Эти данные должны входить составной частью в протокол на серию готовой продукции.

81. После стерилизации загрузку следует хранить под контролем в вентилируемых помещениях, чтобы обеспечить снижение остаточ¬ной концентрации газа и продуктов реакции до определенного уровня. Этот процесс подлежит аттестации (валидации).
Фильтрация лекарственных средств, которые не могут быть стерилизованы в первичной упаковке
82. Проведение стерилизующей фильтрации не является дос-таточным условием стерилизации, если возможна стерилизация продукта в окончательной первичной упаковке. Предпочтительным является метод стерилизации паром. Если стерилизация продукта в окончательной первичной упаковке невозможна, то перед напол¬нением растворов или жидкостей в предварительно стерилизованную первичную упаковку их следует пропускать через стерильные фильтры с номинальными размерами пор не более 0,22 мкм или с эквивалент-ными свойствами по удержанию микроорганизмов. Такие фильтры могут задерживать большую часть бактерий или плесневых грибов, но не все вирусы или микоплазмы. По возможности процесс фильтра¬ции следует дополнять соответствующей термообработкой.
83. В связи с тем, что у метода фильтрации есть дополнительный риск загрязнения микроорганизмами по сравнению с другими спо-собами стерилизации, непосредственно перед наполнением можно рекомендовать повторную фильтрацию продукта через дополнитель-ный стерилизующий фильтр, удерживающий микроорганизмы. Окон-чательную стерилизующую фильтрацию продукта следует проводить как можно ближе к месту наполнения.
84. Следует использовать фильтры с минимальным отделением волокон.
85. Перед использованием стерилизующего фильтра и сразу после его использования следует проверить отсутствие у него повреж-дений таким методом, как тест на "точку пузырька", методом диф-фузионного потока или выдержкой под давлением.
При аттестации следует измерять время, необходимое для фильт-рации раствора заданного объема, и перепад давления на фильтре. Любые значительные отклонения в процессе производства от аттес-тованных показателей следует регистрировать и анализировать. Резуль¬таты этих проверок должны быть включены в протоколы на серию продукции. Сразу после использования следует подтверждать целост-ность критических газовых и воздушных фильтров. Целостность других фильтров необходимо подтверждать через соответствующие интервалы времени.
86. Не допускается использовать один и тот же фильтр в течение более одного рабочего дня, за исключением случаев, когда более дли-тельное его использование подтверждено аттестацией (валидацией).

87. Применяемый фильтр не должен оказывать влияние на про-дукт, задерживая его компоненты или выделяя в него какие-либо посторонние вещества.
Завершение производства стерильной продукции
88. Для укупоривания первичной упаковки следует использовать аттестованные методы. Первичные упаковки, герметизированные запай¬кой (например, стеклянные или пластмассовые ампулы), подлежат 100%-ной проверке на герметичность. Герметичность других первич¬ных упаковок должна проверяться по соответствующим методикам.
89. Первичные упаковки, герметизированные под вакуумом (ва-куумные упаковки), должны проверяться на сохранение вакуума с определенной периодичностью.
90. Первичные упаковки с продукцией для парентерального вве¬дения необходимо проверять индивидуально на наличие посторон¬них включений или других дефектов. Визуальный контроль следует проводить при требуемых уровнях освещенности и фоне рабочего поля. Следует регулярно проверять зрение операторов, выполняющих ви-зуальный контроль (если операторы используют очки, то проверка зрения проводится в очках). В ходе визуального контроля продукции рекомендуется организовывать частые перерывы в работе операторов. При использовании других методов контроля этот процесс необхо-димо аттестовать (валидировать); состояние оборудования следует периодически проверять. Результаты визуального контроля должны быть оформлены документально.
Контроль качества
91. Испытание готового продукта на стерильность следует рас-¬
сматривать лишь как завершающий этап в последовательности мер,
обеспечивающих стерильность продукта. Тест на стерильность должен
быть аттестован (валидирован) для продукции каждого вида.
92. При получении разрешения на выпуск стерильной продук-ции по параметрам следует уделить особое внимание аттестации (валидации) и контролю всего технологического процесса.
93. Образцы продукции, которые были отобраны для проведения испытания на стерильность, должны быть репрезентативными; для всей серии продукции, особенно для тех частей серии, вероят¬ность загрязнения которых максимальна, например:
a) для продуктов, расфасованных в асептических условиях, в отобранные образцы должны входить первичные упаковки, наполненные в начале и в конце серии, и после любого существенного вмешатель¬ства в ходе технологического процесса;
b) для продуктов, прошедших тепловую стерилизацию в первич¬ной упаковке, особое внимание следует уделить отбору образцов из потенциально наиболее холодной части загрузки стерилизатора.

Сергей

Re: GMP в России

Сообщение Сергей » 27 июл 2011 18:19

Приложение 2
Производство медицинских биологических препаратов
Качество медицинских биологических препаратов и порядок их контроля во многом определяются технологией производства, от ко¬торой в значительной степени зависит отнесение медицинских био¬логических препаратов к тому или иному виду. В данном приложении рассматриваются следующие медицинские биологические препараты:
a) микробные культуры, за исключением полученных по техно¬логии рекомбинантной ДНК;
b) микробные и клеточные культуры, полученные по рекомбинантной ДНК технологии или методом гибридизации;
c) экстракты из биологических тканей;
d) живые агенты, выращенные в эмбрионах или животных.
К таким медицинским биологическим препаратам относятся: вак¬цины, иммунные сыворотки, антигены, гормоны, цитокины, фер¬менты и другие продукты ферментации (в т. ч. моноклональные антитела и продукты, получаемые из рекомбинантной ДНК).
К продуктам, указанным в перечислении а), применимы не все требования настоящего приложения.
Примечание - При подготовке настоящего стандарта были учтены общие требования, предъявляемые Всемирной организацией здравоохране¬ния (ВОЗ) к организации производства и контрольным лабораториям.
В настоящем стандарте не приведены требования к специфическим видам биологических препаратов. Требования к ним даны в специальных нормативных документах.
Общие положения
Производство медицинских биологических препаратов имеет свою специфику, определяемую характером продукции и технологией производства. При производстве и контроле медицинской биоло-гической продукции необходимо принимать специальные меры пре-досторожности.
В отличие от обычных лекарственных средств, которые произво¬дятся с использованием химических и физических методов, обеспе-чивающих высокую степень стабильности, производство медицинс¬ких биологических препаратов связано с биологическими процессами и материалами, такими как культивирование клеток или экстракция материала из живых организмов. Эти биологические процессы харак-теризуются вариабельностью, что приводит к непостоянству спектра и природы сопутствующих продуктов. Более того, материалы, исполь-зуемые в процессах культивирования, сами по себе являются суб-стратами для роста микроорганизмов.

Контроль медицинских биологических препаратов включает в себя биологические аналитические методы, которые характеризуются более высокой степенью вариабельности, чем физико-химические аналитические методы. Поэтому при производстве медицинских био-логических препаратов особое значение имеют методы внутрипро-изводственного контроля.
Персонал
1. Все сотрудники, работающие в зонах производства медицинс¬ких биологических препаратов (в т. ч. персонал, занятый очисткой, обслуживанием или контролем качества), должны проходить допол-нительное обучение в соответствии с их обязанностями и особен-ностями производимой продукции. Сотрудники должны иметь доста-точную подготовку в области личной гигиены и микробиологии.
2. Для успешного выполнения своих обязанностей лицам, от-ветственным за производство и контроль качества продукции, наряду с достаточным практическим опытом следует иметь необходимую базовую подготовку по бактериологии, биологии, биометрии, химии, медицине, фармации, фармакологии, вирусологии, имму-нологии и ветеринарии.
3. Для обеспечения безопасности производимой продукции
следует учитывать иммунный статус сотрудников. Все сотрудники,
занятые в производстве, техническом обслуживании, проведении
испытаний и уходе за животными (в том числе и контролеры), должны,
по мере необходимости, проходить вакцинацию, а также регулярное
медицинское обследование. Помимо очевидной необходимости защиты
персонала от инфицирующих агентов, сильнодействующих токсинов
или аллергенов, следует предотвращать загрязнение серии продук¬ции инфицирующими агентами. Как правило, допуск посторонних
лиц в производственные зоны должен быть строго ограничен.
4. Необходимо исключить допуск в производственную зону сотрудников с какими-либо изменениями иммунного статуса, ко-торый может отрицательно повлиять на качество производимого продукта. В производстве вакцины БЦЖ и препаратов туберкулина могут быть заняты только сотрудники, которые регулярно проходят проверки иммунного статуса или рентгенографическое обследование грудной клетки.
5. В течение рабочего времени не допускается переход сотрудни¬ков из зон, где возможен контакт с живыми микроорганизмами или животными, в зоны работы с другой продукцией или другими микроорганизмами. Если подобных переходов избежать невозможно, персонал, занятый в таком производстве, должен строго выполнять требования по деконтаминации, в т. ч. смену одежды и обуви, и, при необходимости, принимать душ.

Помещения и оборудование
6. Требования к чистоте производственных помещений по микроорганизмам и частицам зависят от вида продукта и технологи¬ческой стадии, с учетом уровня загрязнения исходных материалов и опасности загрязнения готовой продукции.
7. Ввиду опасности перекрестного загрязнения медицинских биологических препаратов, особенно на стадиях работы с живыми организмами, могут потребоваться дополнительные меры предосто-рожности, например, использование специально предназначенного оборудования и помещений, организация производства по принципу отдельных циклов работы и использование закрытых систем. Уровень разделения, необходимый для предотвращения перекрестного загряз-нения, определяется видом продукта и параметрами используемого оборудования.
8. Для производства вакцины БЦЖ и работы с живыми микро-организмами, используемыми в производстве препаратов туберкулина, как правило, необходимо применять только специальные помеще-ния и оборудование.
9. При работе с Bacillus anthracis, Ceostridium botulinum и Cbstridium tetani до завершения процесса их инактивации необходимо использо¬вать только специальные помещения и оборудование.
10. Для других спорообразующих организмов может применяться организация производства по принципу отдельных циклов при усло¬вии, что при этом используются помещения и оборудование, специаль¬но предназначенные для этой группы продуктов, и одновременно производится продукция только одного вида.
11. Для таких продуктов, как моноклональные антитела и про-дукты, производимые по рекомбинантной ДНК технологии, допус-кается их одновременное производство в одной зоне с использованием закрытых систем биоферментаторов.
12. После стадии выращивания последующие технологические стадии могут проводиться для разных продуктов одновременно в одной производственной зоне при условии принятия адекватных мер по предотвращению перекрестного загрязнения. Для убитых вакцин и анатоксинов такое параллельное производство возможно только после инактивации культуры или после ее детоксикации.
13. Для производства стерильной продукции следует исполь-зовать помещения с избыточным давлением. Для предотвращения распространения загрязнения за пределы специальных зон, подвер-гаемых воздействию патогенов, в этих зонах следует создавать отри-цательный перепад давления.
Боксы с отрицательным перепадом давления, используемые для работы с патогенами в асептических условиях, следует окружать стерильными зонами с избыточным давлением.

14. При выборе оборудования фильтрации воздуха следует учи-тывать особенности производственных зон. Как правило, не приме-няется рециркуляция воздуха из зон, в которых выполняется работа с живыми патогенными микроорганизмами (за исключением обос-нованных случаев).
15. Планировка производственных зон и конструкция оборудова-ния должны обеспечивать возможность проведения их эффективной очистки и деконтаминации (например, с использованием метода фумигации). Методики очистки и деконтаминации должны быть аттестованы (валидированы).
16. Конструкция оборудования, используемого для работы с живы¬ми микроорганизмами, должна исключать возможность загрязнения этих культур из внешних источников в ходе технологического процесса.
17. Конструкция трубопроводов, вентилей и фильтров очистки воздуха должна обеспечивать удобство их очистки и стерилизации. Рекомендуется использовать системы "очистка на месте" (clean in place) и "стерилизация на месте" (sterilize in place). Конструкция вентилей на ферментаторах должна предусматривать возможность их стерилиза¬ции паром. Фильтры должны быть гидрофобными, сроки их службы должны быть определены в ходе аттестации (валидации).
18. Конструкция первичной изоляции должна исключать риск утечки, что следует подтверждать испытаниями.
19. Жидкие отходы, которые могут содержать патогенные мик-роорганизмы, должны проходить эффективную деконтаминацию.
20. Вследствие вариабельности биологических продуктов или процессов в ходе технологического процесса может возникнуть необ-ходимость в отмеривании или взвешивании каких-либо добавок или ингредиентов (например, буферов), поэтому в производственной зоне допускается хранить небольшие запасы этих веществ.
Виварии и уход за животными
21. Животные используются для производства ряда медицинских биологических препаратов: вакцины против полиомиелита (обезья¬ны), сыворотки против ядов змей (лошади и козы), вакцины против бешенства (кролики, мыши и хомяки) и сывороточный гонадотропин (лошади). Животные используются также для контроля качества большинства сывороток и вакцин, например, мыши (вакцина против коклюша), морские свинки (БЦЖ вакцина), а также для проведения испытаний на пирогенность (кролики).
22. Общие требования к организации вивариев, уходу за животными и карантину приведены в соответствующей нормативной доку¬ментации. Виварии, в которых содержатся животные, используемые для производства и контроля качества медицинских биологических препаратов, должны быть отделены от зон производства и контроля качества. Состояние здоровья животных, которые служат источниками исходных материалов или используются для контроля качества про¬дукции и проведения испытаний на безопасность, должно контроли¬роваться, а результаты контроля фиксироваться в документации. Для персонала, занятого в этих зонах, должны быть предусмотрены комнаты для переодевания и соответствующая рабочая одежда. При использовании обезьян для производства или контроля качества медицинских биологических препаратов необходимо учитывать особые требования, указанные в действующих "Нормативах ВОЗ для биологических веществ" № 7.
Документация
23. В спецификации на исходные материалы для производства биологических медицинских препаратов следует включать дополни-тельную информацию об источнике, происхождении, методе про-изводства и применяемых методах контроля качества, в частности, микробиологического контроля.
24. Как правило, спецификации требуются также для промежу-точных и нерасфасованных медицинских биологических препаратов.
Производство Исходные материалы
25. Следует четко определять источник, происхождение и при-годность исходных материалов для использования. Если проведение необходимых испытаний занимает много времени, допускается начинать обработку исходных материалов до получения результатов этих испытаний. В таких случаях разрешение на выпуск серии готовой продукции зависит от положительных результатов испытаний исход¬ных материалов.
26. При необходимости стерилизации исходных материалов пред-почтительным является тепловой метод. Для инактивации биологи-ческих материалов могут использоваться другие допустимые методы (например, обработка ионизирующим излучением).
Система посевных материалов и банков клеток
27. Для предотвращения нежелательного изменения свойств, которое может произойти вследствие многократных пересевов или большого числа генераций (пассажей), производство медицинских биологических препаратов, получаемых из культур микроорганизмов, культур клеток или размножением в эмбрионах и животных, должно быть основано на системе главного и рабочего банков посевных культур и/или клеток.
28. Количество генераций (удвоений, пассажей) между посев¬ным материалом или банком клеток и готовой продукцией должно соответствовать требованиям нормативной документации и регистрационного досье. Масштабирование процесса не должно изменять это фундаментальное соотношение.
29. Посевные материалы и банки клеток необходимо соответст-вующим образом характеризовать и проверять на отсутствие конта-минации. В дальнейшем их пригодность должна быть подтверждена стабильностью характеристик и качеством последовательных серий продукции. Посевные материалы и банки клеток следует создавать, хранить и использовать таким образом, чтобы риск их загрязнения или изменения был минимальным.
30. Посевные материалы и банки клеток необходимо создавать в контролируемой среде, обеспечивающей защиту посевных материа¬лов и банков клеток и работающего с ними персонала. При создании посевного материала и банка клеток не допускается одновременная работа в одной зоне или одним и тем же персоналом с другими живыми или инфицирующими материалами (например, с вирусами, линиями или штаммами клеток).
31. Данные, подтверждающие стабильность и воспроизводимость посевных материалов и банков клеток, необходимо оформлять в виде документов. Емкости, предназначенные для их хранения, должны быть герметичными, четко маркированными и храниться при необходи¬мой температуре. Необходимо тщательно вести документальный учет хранящихся емкостей. В холодильных установках температуру хранения следует непрерывно регистрировать, а в установках с жидким азотом — контролировать соответствующим образом. Все отклонения параметров хранения за установленные границы и вытекающие из этого коррек-тирующие действия должны быть оформлены протоколом.
32. Работа с посевными материалами и банками клеток выпол-няется только специально назначенным персоналом под контролем ответственного лица. Доступ к хранящимся посевным материалам и банкам клеток следует контролировать. Различные посевные мате-риалы и банки клеток следует хранить таким образом, чтобы исклю-чалась возможность их подмены или перекрестного загрязнения. Рекомендуется разделять посевные материалы и банки клеток и раз-ные части хранить отдельно во избежание их потери.
33. Операции со всеми емкостями, содержащими главный и рабо-чий банки клеток и посевных материалов, следует проводить в одном порядке. Емкость, однажды взятая из хранилища, не может быть воз-вращена обратно.
Принципы работы
34. Следует проверять ростовые свойства среды культивирования.
35. Добавление материалов или культур в ферментаторы и другие сосуды, а также отбор проб из них необходимо проводить в тщательно контролируемых условиях, обеспечивающих невозможность внесения
загрязнений. При внесении добавок или отборе проб необходимо кон-тролировать правильность подсоединения сосудов.
36. Процессы центрифугирования или смешения продуктов могут привести к образованию аэрозолей, поэтому во избежание переноса живых микроорганизмов эти процессы следует проводить в изолированных зонах.
37. По возможности, среда культивирования должна быть стери-лизована на месте (in situ). При подаче в ферментаторы газов, сред, кислот или щелочей, пеногасителей и т. п., по возможности, следует использовать стерилизующие фильтры, встроенные в линии подачи.
38. Особое внимание необходимо уделять аттестации (валидации) методов удаления или инактивации вирусов (по соответствующей нормативной документации).
39. При инактивации или удалении вирусов в ходе производства необходимо принять меры против повторного загрязнения обрабо-танной продукции со стороны необработанной продукции.
40. В хроматографических методах используются разные виды обо-рудования, которое должно быть специально предназначено для про-ведения очистки одного типа продукции. Между сериями продукции это оборудование должно проходить стерилизацию или дезинфекцию. Не рекомендуется использовать одно и то же оборудование на разных технологических стадиях. Следует установить критерии приемлемости, срок службы и методы стерилизации или дезинфекции колонок.
Контроль качества
41. В обеспечении стабильности качества медицинских биологи-ческих препаратов особое значение имеет внутрипроизводственный контроль. Контрольные операции, имеющие решающее значение для качества продукции (например, на отсутствие вирусов), но которые не могут быть проведены на готовой продукции, следует проводить на соответствующих промежуточных стадиях производства.
42. Образцы промежуточных продуктов необходимо хранить в соот-ветствующих условиях, и их количество должно быть достаточным для повторения или подтверждения испытаний по контролю качест¬ва серии продукции.
43. Некоторые технологические процессы, например, фермента-ция, требуют непрерывного контроля параметров. Эти данные должны входить составной частью в протокол на серию продукции.
44. При использовании в производстве перевиваемых культур их специфику следует учитывать в требованиях к контролю качества.

Приложение 3
Производство радиофармацевтических препаратов
Общие положения
Производство радиофармацевтических препаратов и работа с ними представляют потенциальную опасность. Степень риска зависит, в частности, от вида излучения и периода полураспада радиоактив¬ных изотопов. Особое внимание следует уделять предотвращению перекрестного загрязнения, распространению радиоактивного загряз¬нения и утилизации радиоактивных отходов. Нужно учитывать, что радиофармацевтические препараты часто изготавливаются небольшими сериями. Вследствие того, что период полураспада многих радиофармацевтических препаратов невелик, их реализация может осуществ¬ляться до завершения испытаний по контролю качества. В этом случае особое значение приобретает непрерывная оценка эффективности системы обеспечения качества.
Примечание - Производство радиофармацевтических препаратов должно соответствовать требованиям нормативных документов, содержащих основные требования к защите населения и персонала от воздействия ионизи-рующего излучения, а также требованиям национального законодательства.
Персонал
1. Все сотрудники (в т. ч. персонал, занятый уборкой и обслу-живанием), работающие в зонах производства радиоактивной про-дукции, должны пройти дополнительное обучение и необходимую подготовку по защите от радиации.
Помещения и оборудование
2. Радиоактивную продукцию следует хранить, обрабатывать, упаковывать и контролировать в специально предназначенных и изо-лированных помещениях. Технологическое оборудование для произ-водства радиофармацевтических препаратов не должно использоваться для других целей.
3. Для предотвращения распространения радиоактивных частиц в зонах, в которых проводятся работы с радиоактивной продукцией, может оказаться необходимым создание отрицательного перепада дав-ления по отношению к окружающим помещениям. При этом также необходимо предотвращать загрязнение продукции частицами из воздуха рабочей зоны.
4. При производстве стерильной продукции условия в рабочих зонах, в которых продукция или первичная упаковка подвергаются воздействию окружающей среды, должны соответствовать требо-
ваниям приложения 1. Эти условия могут обеспечиваться использова-нием оборудования с однонаправленным (ламинарным) потоком воздуха, подаваемым от НЕРА фильтров, и воздушными шлюзами. Таким требованиям может удовлетворять полностью изолированное оборудование. Это оборудование должно находиться в чистых зонах, по крайней мере, не ниже зоны D.
5. Как правило, не применяется регенерация воздуха из зон работы (обращения) с радиоактивными веществами (за исключением обоснованных случаев). Для исключения возможности загрязнения окружающей среды радиоактивными веществами необходимо пре-дусматривать соответствующую очистку вытяжного воздуха, а также защиту от попадания воздуха в чистую зону через вытяжные воздухо-воды (например, при выключенном вытяжном вентиляторе).
Производство
6. Во избежание перекрестного загрязнения или перепутывания не допускается производство различных типов радиоактивной про¬дукции на одних и тех же установках в одно и то же время.
7. При необходимости принятия решения о выпуске или отбра-ковке серии продукции до завершения всех необходимых испытаний особое значение имеет проведение аттестации (валидации) процессов, внутрипроизводственного контроля и мониторинга технологических параметров и окружающей среды.
Контроль качества
8. При выпуске серии продукции до завершения всех необходи¬мых испытаний может потребоваться принятие Уполномоченным лицом решения о пригодности серии, оформленного в установлен¬ном порядке. Порядок действий в этом случае должен быть изложен в инструкции, содержащей данные о производстве и контроле ка¬чества, которые необходимо учесть при принятии решения о пригод¬ности серии продукции. В этой инструкции также должны быть указаны действия Уполномоченного лица в случае, если после реализации серии продукции было выявлено ее несоответствие установленным требованиям.
9. Необходимо хранить образцы каждой серии продукции, если другие указания в документации отсутствуют.
Реализация и отзыв продукции
10. Следует хранить подробную документацию на реализацию продукции. Меры, принимаемые для прекращения использования бракованных радиофармацевтических препаратов, приводятся в ин-струкциях, которые должны предусматривать отзыв такой продукции в самое короткое время.

Приложение 4
Производство лекарственных средств для животных (кроме иммунных препаратов)
Настоящее приложение относится ко всем лекарственным средст-вам для животных, за исключением лекарственных кормов и иммунных препаратов, производство которых рассматривается в приложении 5 к настоящему стандарту.
Производство добавок к лекарственным кормам
В настоящем приложении использованы следующие термины: лекарственные корма (medicated feeding stuff): Любая смесь лекар¬ственных средств для животных и кормов, выпускаемая в готовом виде, предназначенная для кормления животных без дальнейшей обработки, которая рассматривается как лекарственное средство бла-годаря своим лечебным или профилактическим свойствам.
добавки к лекарственным кормам (премиксы) (pre-mix): Любые лекарственные средства для животных, приготовленные заранее для последующего использования в производстве лекарственных кормов.
1. Производство добавок к лекарственным кормам требует использования большого количества растительных материалов, при-влекающих насекомых и грызунов. Помещения для производства добавок следует проектировать, оборудовать и эксплуатировать таким образом, чтобы свести к минимуму опасность проникания в них насекомых и грызунов (3.4). С целью борьбы с ними следует прово¬дить регулярную обработку помещений.
2. Из-за большого объема пыли, образующейся при произ-водстве нерасфасованных веществ для добавок, особое внимание необходимо уделять мерам по облегчению очистки помещений и пре-дотвращению перекрестного загрязнения (3.14), например, приме-нением герметичных транспортеров и пылепоглотителей. Наряду с использованием такого оборудования следует проводить тщательную и регулярную очистку производственных помещений.
3. Следует обеспечить однородность выполнения стадий техноло-гического процесса, которые оказывают существенное отрицательное влияние на стабильность активных веществ (например, использова¬ние пара при производстве гранул).
4. Производство добавок целесообразно организовывать в спе-циализированных зонах, вынесенных за пределы основных произ-водственных помещений. В противном случае эти специализированные помещения следует окружить буферными зонами, чтобы опасность загрязнения других производственных зон была минимальной.

Производство препаратов против эктопаразитов
5. Несмотря на ограничение, указанное в пункте 3.6 настоящего стандарта, препараты против эктопаразитов, предназначенные для наружного применения, относящиеся к лекарственным средствам для животных и включенные в лицензию на производство, могут произ-водиться и наполняться в зонах, предназначенных для изготовления пестицидов, по принципу разделенных во времени циклов производ-ства. Такие зоны не предназначены для производства других видов лекарственных средств для животных.
6. Для предотвращения перекрестного загрязнения следует использовать аттестованные (валидированные) методики очистки. Следует принять меры по обеспечению безопасного хранения пре-паратов для животных в соответствии с требованиями настоящего стандарта.
Производство лекарственных средств для животных, содержащих пенициллины
7. Использование пенициллинов в ветеринарии не представляет такого риска с точки зрения гиперсенсибилизации животных, как в случае их использования человеком. Зарегистрированные случаи гиперсенсибилизации у лошадей и собак были обусловлены другими токсичными веществами (например, ионофорными антибиотиками для лошадей). Такие препараты рекомендуется производить в спе¬циально предназначенных изолированных помещениях (3.6), но эта рекомендация может не распространяться на случаи, когда помеще¬ния предназначены только для производства лекарственных средств для животных. Однако необходимо принять все необходимые меры по предотвращению перекрестного загрязнения и обеспечению безопас-ности персонала в соответствии с требованиями настоящего стандарта. При использовании общих помещений производство продукции, содержащей пенициллины, должно быть организовано по прин-ципам разделенных во времени циклов производства и должно сопровождаться аттестованными (валидированными) методиками деконтаминации и очистки.
Хранение образцов (1.4, перечисления VIII и 6.14)
8. В связи с большими объемами окончательных упаковок неко-торых лекарственных средств для животных (в частности, добавок) производителю может оказаться неудобным хранить образцы каждой серии продукции в их окончательной упаковке. Однако производи¬тель должен обеспечить хранение достаточного количества архивных образцов каждой серии продукции в соответствии с требованиями настоящего стандарта.

9. В любых случаях упаковка для хранения архивных образцов должна быть изготовлена из того же материала, что и маркированная первичная упаковка, в которой этот продукт реализуется на рынке.
Стерильные лекарственные средства для животных
10. Лекарственные средства для животных, подлежащие финиш-ной стерилизации, могут производиться в чистых зонах более низкого класса, чем это требуется в приложении 1 (если решение об этом принято в установленном порядке), однако тип зоны помещений должен быть не ниже зоны D.

Приложение 5
Производство иммунных лекарственных средств для животных
Общие положения
Производство иммунных лекарственных средств для животных имеет ряд особенностей, которые следует принимать во внимание при организации системы обеспечения качества.
Из-за большого количества видов животных и сопутствующих патогенных микроорганизмов спектр продукции, производимой на предприятии, может быть очень широким при небольшом объеме производства. В связи с этим производство обычно организуется по принципу отдельных циклов. Более того, ввиду особенностей этого производства (стадии культивирования, отсутствие финишной стерилизации и т. п.) необходима тщательная защита продукции от прямого и перекрестного загрязнений. Большое внимание следует уделять защите окружающей среды, особенно при использовании патогенных или экзотических микроорганизмов. При использовании микроорганизмов, патогенных для человека, особенно тщательно следует защищать работающий персонал.
С учетом этих факторов, а также нестабильности свойств, харак-терной для иммунных препаратов, и относительно низкой эффек-тивности проводимых испытаний (в частности, при контроле каче¬ства готовой продукции), система обеспечения качества приобретает особенно важное значение. При производстве иммунных лекарственных средств для животных особую роль играет постоянный контроль за соблюдением всех требований, изложенных в основной части стандарта и настоящем приложении. Следует проводить непрерывную оценку данных, получаемых в ходе контроля различных аспектов производ¬ства (оборудование, помещения, продукция и т. п.) на соответствие требованиям настоящего стандарта. Решения и действия, предпринятые на основании этой оценки, должны быть оформлены документально.
Персонал
1. Все сотрудники (в т. ч. персонал, занятый очисткой и обслу-живанием), работающие в зонах производства иммунной продукции, должны пройти обучение по личной гигиене и микробиологии и до-полнительное обучение в соответствии со спецификой произво-димой продукции.
2. Лица, ответственные за производство и контроль качества, должны иметь базовую подготовку по следующим предметам (всем или некоторым): бактериологии, биологии, биометрии, химии, иммунологии, медицине, паразитологии, фармации, фармакологии,

вирусологии и ветеринарии, а также необходимые знания по защите окружающей среды.
3. Персонал должен быть защищен от возможного заражения микроорганизмами, используемыми в производстве. При исполь-зовании микроорганизмов, известных как возбудители болезней человека, необходимо принимать особые меры по защите персонала, работающего с этими микроорганизмами или экспериментальными животными.
В случае необходимости персонал должен прививаться соответ-ствующими вакцинами и проходить медицинское обследование.
4. Необходимо принимать соответствующие меры против пере-носа микроорганизмов людьми за пределы производства. В зависи-мости от вида микроорганизмов к таким мерам относятся полное переодевание и обязательное принятие душа перед выходом из про¬изводственной зоны.
5. При производстве иммунной продукции особую важность представляет риск прямого и перекрестного загрязнений, вызывае¬мых персоналом.
Для предотвращения прямого загрязнения, вызываемого персо-налом, предусматривается выполнение ряда мер и инструкций, вклю-чающих в себя использование защитной одежды на различных стадиях технологического процесса.
Для предотвращения перекрестного загрязнения персонал не должен перемещаться из одной зоны в другую без соблюдения пра¬вил, исключающих риск переноса загрязнения. Эти правила должны быть изложены в инструкциях. В течение рабочего времени персонал не должен переходить из зон, где возможно загрязнение живыми микроорганизмами или содержатся животные, в помещения, где работают с другими продуктами или микроорганизмами. Если таких перемещений избежать невозможно, персонал, занятый в таком производстве, должен четко следовать установленным методикам деконтаминации, в т.ч. выполнять смену одежды, обуви, и, по мере необходимости, принимать душ.
Принято считать, что персонал не сталкивается с риском загряз-¬
нения при входе в изолированную зону для проверки культур, находящихся в герметически закрытых контейнерах, поверхность которых прошла деконтаминацию, если в этой зоне в течение последних 12 ч не велись работы с открытыми микроорганизмами (за исключе¬нием случаев с экзотическими микроорганизмами).
Помещения
6. При проектировании помещений должна быть предусмот¬рена защита как продукции, так и окружающей среды. Это может быть достигнуто за счет использования изолированных, чистых, чистых/изолированных или контролируемых зон.

7. Операции с живыми микроорганизмами должны проводиться в изолированных зонах. Уровень изоляции должен зависеть от пато-генных микроорганизмов и от того, были ли они классифицированы как экзотические.
8. Операции с инактивированными микроорганизмами следует проводить в чистых зонах. Чистые зоны следует также использовать при работе с неинфицированными клетками, выделенными из много-клеточных организмов, и в некоторых случаях при работе со средами, прошедшими стерилизующую фильтрацию.
9. Операции с открытыми продуктами или компонентами пер-вичной упаковки, которые не подлежат дальнейшей стерилизации, следует проводить в боксе (установке) с однонаправленным (лами-нарным) потоком воздуха (зона А), находящемся в зоне В.
10. Если производство находится в том же здании, то другие операции с живыми микроорганизмами (контроль качества, иссле-дования и диагностика и т. п.) должны выполняться в изолированных и выделенных помещениях. Степень изоляции зависит от патогенности этого вида микроорганизмов и от того, был ли он классифицирован как экзотический. При выполнении диагностических операций су¬ществует риск загрязнения высокопатогенными микроорганизмами. Уровень изоляции должен соответствовать всем вышеперечисленным рискам. Изоляция может потребоваться и в случаях, когда контроль качества и другие операции проводятся в зданиях, расположенных вблизи производственных зданий.
11. Изолированные помещения должны легко дезинфицироваться. При проектировании этих помещений следует предусматривать:
a) отсутствие прямого выхода вентилируемого воздуха наружу;
b) наличие вентиляции с обеспечением отрицательного перепада давления (разрежения). Воздух должен удаляться через НЕРА фильтры. Не допускается рециркуляция воздуха в ту же зону, за исключением случаев его дополнительной очистки НЕРА фильтрами (обычно это условие выполняется при прохождении рециркулирующего воздуха через приточные НЕРА фильтры, которые используются для этой зоны). Поступление воздуха из одной зоны в другую допускается в том случае, если вытяжной воздух проходит через два последо¬вательно установленных НЕРА фильтра. При этом должны быть пре¬дусмотрены непрерывный контроль целостности первого фильтра и средства безопасного удаления вытяжного воздуха в случае повреж¬дения этого фильтра;
c) воздух, выходящий из производственных зон, в которых проводится работа с экзотическими микроорганизмами, должен проходить через два последовательно установленных НЕРА фильтра. При этом рециркуляция воздуха между производственными зонами не допускается;

d) наличие системы сбора и дезинфекции жидких отходов, в т. ч. контаминированного конденсата из стерилизаторов, биореакторов и т. п. Твердые отходы, в т. ч. трупы животных, следует дезинфици¬ровать, стерилизовать или сжигать. Контаминированные фильтры необходимо удалять безопасным способом;
e) комнаты переодевания следует проектировать и использовать как воздушные шлюзы и оборудовать, при необходимости, умываль-никами и душевыми. Схема перепада давления воздуха должна пре-дотвращать движение воздуха между рабочей зоной и окружающей средой, а также риск загрязнения одежды, используемой вне ра-бочей зоны;
f) для перемещения оборудования должна быть предусмотрена система воздушных шлюзов, конструкция которой предотвращала бы движение загрязненного воздуха рабочей зоны во внешнюю среду и риск загрязнения оборудования внутри шлюза. Размер шлюза должен позволять проводить эффективную деконтаминацию поверх-ности перемещаемых материалов. На двери шлюза рекомендуется устанавливать таймер, позволяющий контролировать время, доста-точное для проведения эффективной деконтаминации;
g) во многих случаях для безопасного удаления отходов и пода¬чи стерильных предметов необходим проходной автоклав с двумя дверями.
12. Воздушные шлюзы для передачи материалов и комнаты для переодевания следует оборудовать блокирующими устройствами, пре-пятствующими одновременному открыванию более одной двери. В ком¬наты для переодевания следует подавать очищенный воздух того же качества, что и для производственных зон. Они должны быть оборудо-ваны системами удаления воздуха, обеспечивающими воздухообмен, независимый от производственных зон. Воздушные шлюзы для пере-дачи материалов, как правило, должны вентилироваться таким же образом, однако допускается применять невентилируемые шлюзы или шлюзы, оборудованные только приточными системами.
13. Стадии технологического процесса, при которых может про-изойти загрязнение продукции (хранение клеток, подготовка сред, культивирование вирусов и т. п.), должны выполняться в отдельных зонах. Особая предосторожность требуется при работе с животными и продуктами животного происхождения.
14. Операции с микроорганизмами, проявляющими высокую устойчивость к дезинфекции (например, спорообразующие бактерии), до их инактивации следует выделять в изолированных зонах, спе-циально предназначенных для проведения таких операций.
15. В производственной зоне следует одновременно проводить работы только с микроорганизмами одного вида, за исключением процессов смешения и последующего наполнения.

16. Следует предусматривать возможность проведения дезинфекции производственных зон в промежутках между производственными цик-лами с использованием аттестованных (валидированных) методов.
17. Допускается производство микроорганизмов в контролируемых зонах при условии, что оно осуществляется в полностью закрытом и стерилизуемом тепловым методом оборудовании, а все соединения после завершения работы и перед разборкой также подвергаются теп¬ловой стерилизации. Допускается сборка соединений под локальным однонаправленным (ламинарным) потоком воздуха при условии, что их количество ограничено, используются соответствующие асепти¬ческие методы и отсутствует опасность утечки. Параметры процесса стерилизации, используемого перед разборкой соединений, должны пройти аттестацию (валидацию) для всех используемых микроорга¬низмов. В пределах одной зоны разные продукты могут быть загружены в разные биореакторы только при отсутствии риска случайного пере¬крестного загрязнения. Работа с микроорганизмами, к которым предъявляются особые требования изоляции, должна выполняться только в специально выделенных зонах.
18. В помещениях для содержания животных, предназначенных для использования (или используемых) в производстве, следует под-держивать режим изолированной и/или чистой зоны и отделять их от помещений для содержания других животных. Помещения, где со-держатся животные, используемые для контроля качества продукции (в т. ч. и с применением патогенных микроорганизмов), должны быть изолированы.
19. Доступ в производственные зоны может иметь только персонал, имеющий на это разрешение. Режим доступа в производственные зоны должен быть определен специальной инструкцией.
20. Техническая документация предприятия должна содержать необходимые данные о производственных помещениях.
Эти данные должны включать в себя планы помещений, их экс-пликацию, пояснительную записку и другие материалы, входящие в проект производства, позволяющие установить назначение и условия использования всех помещений, а также виды биологических агентов, с которыми проводится работа. Потоки людей и продукции также должны быть четко обозначены. Необходимо указать виды животных, содержащихся в вивариях или других помещениях, а также виды работ, выполняемых вблизи производственного участка.
Документация на изолированные и/или чистые зоны должна содержать принципиальную схему вентиляции с указанием мест при-тока и вытяжки воздуха, фильтров и их спецификаций, кратностей воздухообмена и перепадов давления. Следует указать, между какими помещениями предусмотрен контроль перепада давления с помощью датчиков (индикаторов).

Оборудование
21. Конструкция и монтаж оборудования должны соответст-вовать специфическим требованиям для каждого вида продукции.
Перед вводом в эксплуатацию оборудования его следует аттесто-вать, а затем организовать его техническое обслуживание и прове-дение повторной аттестации.
22. Оборудование должно обеспечивать удовлетворительную пер-вичную изоляцию биологических агентов. Конструкция и монтаж оборудования должны, при необходимости, обеспечивать его легкую и эффективную деконтаминацию и/или стерилизацию.
23. Конструкция и монтаж закрытого оборудования, исполь-зуемого для первичной изоляции биологических агентов, должны предусматривать предотвращение утечек или формирование капель и аэрозолей.
Вводы и выводы газов должны быть защищены так, чтобы обес-печивать нужную степень изоляции, например, путем использования стерилизующих гидрофобных фильтров.
Для подачи или удаления материалов следует использовать сте-рилизуемую закрытую систему, либо условия ламинарного потока воздуха.
24. Перед использованием оборудование следует стерилизовать предпочтительно сухим паром под давлением. Другие методы применимы в том случае, если оборудование не допускает стерилизацию паром. Важно не пропустить при обработке такие виды оборудо¬вания, как центрифуги и водяные бани.
Оборудование, используемое для очистки, разделения или концентрирования, должно, как минимум, стерилизоваться или дезинфицироваться при переходе от одного вида продукта к другому. Необходимо исследовать влияние методов стерилизации на эффективность и аттестационный статус оборудования с целью определения срока его эксплуатации.
Все методики стерилизации должны быть аттестованы (валидированы).
25. Конструкция оборудования должна исключать возможность перепутывания различных организмов или продуктов. Трубопроводы, клапаны и фильтры должны маркироваться в соответствии с их назначением.
Для упаковок с инфекционными и неинфекционными материалами, а также для различных организмов и клеток, как правило, следует использовать отдельные инкубаторы. Содержание в одном инкубаторе более одного типа организмов или типа клеток допус¬кается только в случае принятия необходимых мер по герметизации, поверхностной деконтаминации и разделению упаковок. Сосуды с культурами должны быть промаркированы индивидуально. Очистка и дезинфекция этих сосудов и инкубаторов могут быть затруднены и требовать особого внимания.
Конструкция и порядок эксплуатации оборудования, используе-мого для хранения биологических агентов или продуктов, должны исключать любое возможное перепутывание.
Все хранящиеся образцы должны иметь четкую и однозначную маркировку и находиться в контейнерах, защищенных от утечки. Резервные посевные культуры клеток и организмов должны храниться в специально предназначенном оборудовании.
26. Некоторые виды оборудования (например, оборудование, тре-бующее контроля температуры) должны быть оснащены регистри-рующими устройствами и/или системами сигнализации. Во избежание отказов, совместно с анализом регистрируемых данных, следует орга-низовать систему профилактического обслуживания.
27. Загрузка лиофильных сушильных установок должна происхо-дить в чистой/изолированной зоне. Операции по разгрузке лиофильной сушильной установки приводят к загрязнению окружающей среды. В связи с этим при использовании лиофильных сушильных устано¬вок, открывающихся с одной стороны, чистое помещение должно пройти деконтаминацию до перемещения в эту зону другой серии продукции, за исключением серий с одинаковыми организмами. Дву¬сторонние лиофильные сушильные установки должны стерилизоваться после каждого цикла производства, если только они не открываются в чистую зону.
Стерилизация лиофильных сушильных установок должна произ-водиться согласно пункту 24 данного приложения. В случае организации работ по принципу отдельных циклов производства, их следует стерилизовать, по крайней мере, после каждого цикла.
Животные и помещения для их содержания (виварии)
28. Общие требования к содержанию животных, помещениям для них, уходу и карантину приведены в соответствующей нормативной документации.
29. Виварии должны быть изолированы от других производствен-ных помещений. Их проекты должны быть выполнены с соблюдением необходимых требований.
30. Санитарное состояние животных, используемых в произ-водстве, необходимо оценивать, контролировать и регистрировать. Правила обращения с некоторыми видами животных приведены в специальных руководствах.
31. Животные, биологические агенты и проводимые испытания должны быть четко маркированы (документированы) в соответствии с установленной системой во избежание риска перепутывания и с целью контроля всех возможных видов опасностей.

Дезинфекция. Уничтожение отходов
32. Дезинфекция и/или уничтожение твердых и жидких отходов могут иметь особенно важную роль при производстве иммунной про-дукции. В связи с этим необходим тщательный подход к методам и оборудованию, используемым для предотвращения загрязнения окружающей среды, а также к их аттестации (валидации).
Производство
33. Из-за широкого разнообразия продукции, большого количества стадий при производстве иммунных лекарственных средств для животных и характера биологических процессов особое внимание следует уделять строгому соблюдению аттестованных (валидированных) методов, постоянному контролю всех технологических стадий производства и проведению внутри-производственного контроля. Особое внимание следует обратить на исходные материалы, среды культивирования и посевной материал.
Исходные материалы
34. Требования к исходным материалам должны быть четко определены в документально оформленных спецификациях. Спецификации должны содержать данные о поставщике, методе производства, его месте расположения и видах животных, из которых извлекаются эти исходные материалы, а также способы их контроля. Особенно важны микробиологические методы контроля.
35. Результаты испытаний исходных материалов должны соответствовать спецификациям. Если проведение испытаний занимает много времени (например, яйца (эмбрионы) безлейкозных линий птиц), может возникнуть необходимость обработки исходных материа¬лов до получения результатов аналитических испытаний. В этих случаях получение разрешения на реализацию готовой продукции зависит от положительных результатов испытания исходных материалов.
36. Особое внимание следует уделять данным о системе обеспечения качества, принятой у поставщика, об оценке пригодности ис¬точников материалов и тестов, требуемых для обеспечения качества.
37. Там, где это возможно, следует стерилизовать исходные материалы тепловым методом. Допускается использовать и другие аттестованные методы, например, ионизирующее излучение.
Среды
38. Способность сред поддерживать необходимый рост клеток должна быть заранее подтверждена соответствующим образом.
39. Предпочтительно, чтобы среды стерилизовались на месте (in situ) или на линии. Предпочтительным является метод тепловой обработки. Газы, среды, кислоты, щелочи, пеногасители и другие

вещества, вводимые в стерильный биореактор, должны, в свою очередь, быть стерильными.
Система посевных материалов и банков клеток
40. Для предотвращения нежелательного изменения свойств посевного материала вследствие многократных пересевов или боль-шого числа генераций, производство иммунных лекарственных средств для животных, получаемых из микробных, клеточных или тканевых культур, или размножением в эмбрионах и животных, должно быть основано на системе посевных материалов или банков клеток.
41. Количество генераций (удвоений, пассажей) между посев¬ным материалом или банком клеток и готовой продукцией должно соответствовать данным нормативной документации и регистраци-онного досье.
42. Посевные материалы и банки клеток следует соответствую¬щим образом характеризовать и контролировать на наличие загрязнений. Посевные материалы и банки клеток должны создаваться, содержаться и использоваться таким образом, чтобы снизить до минимума риск загрязнения или любого изменения. При создании посевных материалов или банков клеток не допускается одновремен-ная работа в той же зоне или тем же персоналом с другими живыми или инфекционными материалами (например, с вирусами или клеточными линиями).
43. Для защиты самого посевного материала или банка клеток, а также работающего с ними персонала и окружающей среды, посев¬ные материалы или банки клеток должны создаваться в необходимых условиях.
44. Происхождение, форма и условия хранения посевного мате-риала должны быть полностью описаны. Необходимо иметь доказа-тельства стабильности и воспроизводимости посевных материалов и клеток. Емкости для хранения должны быть герметично закрыты, четко маркированы и храниться при требуемой температуре. Условия хранения должны контролироваться. Необходимо вести тщательный учет каждой единицы хранения.
45. К работе с материалом допускаются только специально назначенные сотрудники. Работа должна проводиться под контролем ответственного лица. Различные посевные материалы и банки клеток следует хранить таким образом, чтобы не допускать перепутывания или перекрестного загрязнения. Желательно разделять посевные материалы и банки клеток на части и хранить их в различных местах, чтобы уменьшить опасность полной потери.
Принципы работы
46. В ходе технологических процессов следует избегать или сводить к минимуму образование капель или пены. Процессы центрифугирования или смешения, которые могут привести к образованию капель, должны проводиться в изолированных или чистых/изолиро¬ванных зонах во избежание переноса живых организмов.
47. Случайные проливы жидкостей, особенно содержащих живые организмы, необходимо быстро и безопасным способом лик-видировать. Для каждого типа микроорганизмов следует иметь аттес-тованные (валидированные) методики деконтаминации. Там, где используются различные штаммы бактерий одного вида или очень похожие вирусы, этот процесс может быть аттестован (валидирован) только для одного из них, если данные о существенном различии их устойчивости к воздействию используемого агента отсутствуют.
48. Операции, включающие в себя перемещение таких материа¬лов, как стерильные среды, культуры или продукты, должны прово¬диться в предварительно стерилизованных закрытых системах. Там, где это невозможно, операции по перемещению материалов должны проводиться в однонаправленном (ламинарном) потоке воздуха.
49. Добавление сред или культур в биореакторы (ферментаторы) и другие сосуды должно проводиться в тщательно контролируемых условиях, обеспечивающих невозможность внесения загрязнения. При добавлении культур необходимо тщательно проверять правильность соединения сосудов.
50. Там, где это необходимо (например, когда два и более ферментатора расположены в одной зоне), отверстия для отбора проб и внесения добавок должны стерилизоваться паром (после подсое-динения, перед подачей продукта и перед отсоединением). В других случаях допускается химическая дезинфекция входных отверстий и защита соединений под ламинарным потоком воздуха.
51. Оборудование, лабораторная посуда, внешние поверхности упаковок с продукцией и другие подобные материалы перед переме-щением из изолированной зоны должны быть дезинфицированы с использованием аттестованного (валидированного) метода (пункт 47 данного приложения). Особую проблему может вызывать ведение документации на серию продукции. Только абсолютный минимум документации, необходимой для соблюдения требований настоящего стандарта, должен поступать в зону и покидать ее. При случайном загрязнении (например, каплями или аэрозолями) или при исполь-зовании экзотических микроорганизмов бумажная документация должна дезинфицироваться в шлюзе для перемещения оборудования или передаваться с использованием фотокопии или факса.
52. Жидкие или твердые отходы, такие как дебрис, после отбора материала из яиц, одноразовые бутыли для культур, нежелательные культуры или биологические агенты целесообразно стерилизовать или дезинфицировать перед удалением их из изолированной зоны. В неко-торых случаях приемлемыми считаются и другие методы, например, использование герметичных контейнеров или трубопроводов.

53. Необходимо тщательно контролировать, чтобы в произ-водственную зону попадали только те предметы и материалы, в т. ч. документация, которые относятся к производимой продукции. Для контроля за соответствием количества вносимых и выносимых предметов и материалов, во избежание их накопления в произ-водственном помещении, должна существовать система учета.
54. Термостойкие предметы и материалы должны поступать в чис-тую или чистую изолированную зону через проходные автоклавы или печи. Чувствительные к нагреву предметы и материалы должны поступать через воздушный шлюз с блокируемыми дверями, где эти предметы и материалы подвергаются дезинфекции. Допускается стерилизация предметов и материалов в другом месте, если они поступают через шлюз в двойной оболочке с соблюдением необходи-мых предосторожностей.
55. Во избежание загрязнения или подмены культуры клеток или микроорганизмов в инкубационный период необходимо принимать меры предосторожности. Должна существовать методика очистки и дезинфекции инкубаторов. Упаковки, находящиеся в инкубаторах, должны быть четко и тщательно маркированы.
56. В одном помещении допускаются одновременные операции только с одним биологическим агентом, за исключением операций по смешению и последующему наполнению или при использовании полностью закрытых систем. В промежутках между операциями с раз-личными живыми биологическими агентами производственные помещения должны проходить эффективную дезинфекцию.
57. Продукты должны инактивироваться путем добавления инактиватора с последующим тщательным перемешиванием. После этого смесь должна переноситься во второй стерильный сосуд, за исключе¬нием случаев, когда форма и размер сосуда позволяют его легко пе¬реворачивать и встряхивать таким образом, чтобы все внутренние поверхности смачивались конечной смесью "культура-инактиватор".
58. Сосуды, содержащие инактивированный продукт, нельзя открывать. Из этих сосудов нельзя отбирать пробы в зонах, где со-держатся живые биологические агенты. Всю последующую обра¬ботку инактивированных продуктов следует проводить в чистых зонах А и В или в закрытом оборудовании, предназначенном для инактиви-рованных продуктов.
59. Необходимо уделять серьезное внимание аттестации (валидации) методов стерилизации, дезинфекции, удаления вирусов и инактивации.
60. Наполнение, по возможности, следует проводить немедленно после завершения производственных операций. До начала операции наполнения емкости с нерасфасованной продукцией должны быть герметично закрыты, маркированы и храниться при надлежащих температурных условиях.

61. Должна существовать система, обеспечивающая контроль целостности и герметичности упаковок после наполнения.
62. Флаконы, содержащие живые биологические агенты, закры-ваются крышками таким образом, чтобы обеспечивалась невозмож-ность загрязнения другой продукции или проникание живых агентов в другие зоны или во внешнюю среду.
63. Между наполнением первичных упаковок, их маркировкой и упаковкой по различным причинам может пройти определенный отрезок времени. Должны быть разработаны и документально оформ-лены методики, описывающие порядок хранения немаркированных контейнеров, обеспечивающий невозможность их подмены, и надле-жащие условия хранения. Особое внимание следует уделять хранению термо- и светочувствительной продукции. Температура хранения должна быть задана.
64. На каждой технологической стадии следует проводить сопос-тавление реального и ожидаемого выхода продукции. Все сущест-венные отклонения должны быть расследованы.
Контроль качества
65. В обеспечении стабильности качества биологических лекарст-венных средств особое значение имеет внутрипроизводственный контроль. Виды контроля, которые имеют решающее значение для оценки качества (например, контроль на отсутствие вирусов), но не могут быть проведены на готовой продукции, должны выполняться на одной из предшествующих стадий производства.
66. Для повторения или подтверждения результатов контроля качества серии продукции может возникнуть необходимость хра¬нения при соответствующих условиях достаточного объема образцов промежуточных продуктов.
67. Может возникнуть необходимость непрерывного контроля параметров в ходе процесса производства (например, непрерывного контроля физических параметров в ходе ферментации).
68. Распространенной практикой является непрерывное куль-тивирование биологической продукции. При таком методе произ-водства необходимо принять во внимание особые требования к орга-низации контроля качества продукции.


Вернуться в «Обзор качества продукции»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 1 гость