PIC/S GMP PE 010-2 Часть 2.

Good Manufacturing Practice
Gd2008
Сообщения: 37
Зарегистрирован: 26 июл 2008 19:08

PIC/S GMP PE 010-2 Часть 2.

Сообщение Gd2008 » 07 июн 2009 14:47

РУКОВОДСТВО PIC/S ПО НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРАКТИКЕ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В МЕДИЦИНСКИХ УЧРЕЖДЕНИЯХ

8. Рекламации и отзыв продукции
8.1 Принципы
Все ошибки, дефекты, рекламации и другие признаки проблем с качеством должны тщательно рассматриваться в соответствии с письменной процедурой. Чтобы иметь возможность быстро и эффективно отозвать готовую продукцию с серьезными дефектами, необходимо разработать соответствующую процедуру.
8.2 Проблемы с качеством
1. Необходимо исследовать ошибки, дефекты, рекламации и другие признаки проблем с качеством. Необходимо принять соответствующие меры по обеспечению выполнения эффективных действий по устранению проблем. Необходимо в письменной форме документировать источник и содержание дефектов, принятых мер по устранению и выполненный испытаний, и добавить эту информацию в протокол приготовления лекарственного средства.
2. После получения сообщения о дефекте продукта следует проверить, не затронуты ли другие продукты, и прекратить поставку, пока проблема не будет полностью изучена.
8.3 Отзывы продукции
1. Если дефекты потенциально опасны для здоровья, необходимо немедленно отозвать продукцию и безотлагательно информировать об этом компетентный орган.
2. Должна быть письменная процедура отзыва продукции.
3. Отозванная продукция должна иметь маркировку и храниться в отдельных зонах. Необходимо обеспечить невозможность поставки этой продукции по ошибке.
4. Необходимо документировать ход отзыва продукции. Должен быть издан окончательный отчет, содержащий материальный баланс между количеством поставленной и отозванной продукции. Этот отчет следует хранить в течение пяти лет, если национальные правила не требуют иного срока хранения.
9. Собственные аудиты
9.1 Принципы
1. С целью проверки соответствия принципам надлежащей практики приготовления лекарственных средств, необходимо через регулярные интервалы времени исследовать систему обеспечения качества, в том числе вопросы, связанные с работой персонала, содержанием помещений, эксплуатацией оборудования, документацией, производством, контролем качества и реализацией лекарственных средств, мероприятиями по рассмотрению рекламаций и работ, выполняемых по договору.
2. Необходимо разработать программу собственных аудитов с учетом вида и сложности выполняемых операций; в эту программу должен также входить план ежегодного собственного аудита с протоколами и данными, свидетельствующими о принятии соответствующих корректирующих мер.
3. Самоинспекция должна проводиться независимо и тщательно специально назначенными компетентными лицами из штата компании.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1 РУКОВОДСТВО ПО СТАНДАРТАМ, НЕОБХОДИМЫМ ДЛЯ СТЕРИЛЬНОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Введение
1. Стерильное производство лекарственных средств включает в себя:
• приготовление препаратов, подлежащих финишной стерилизации;
• асептическое приготовление препаратов.

2. Это Приложение представляет собой дополнение к основной части настоящего Руководства и определяет дополнительные правила приготовления стерильных лекарственных средств. В разделах этого Приложения вначале упоминаются правила, которые действительны для всех видов стерильных препаратов, указанных выше, а затем – при необходимости – в подразделах приведены специальные инструкции, которые применяются только к одной категории продукции.
3. Стерильные препараты считаются продуктами высокой категории риска, вследствие, например:

• повышенной вероятности микробиологического загрязнения препаратов, приготовленных в неконтролируемых средах;
• более высоких уровней бактериальных контаминантов в неконтролируемых средах;
• повышенной вероятности генерализованной инфекции, связанной с препаратами, приготовленными в неконтролируемых средах;
• повышенного риска ошибок с назначением лекарственных средств при приготовлении инъекций без фармацевтического надзора.
Приготовление должно осуществляться в хорошо контролируемых средах с помощью устоявшихся процедур в соответствии с системой обеспечения качества. Это значительно снижает риск, связанный с этими препаратами.
4. Примеры более специфичных факторов риска для отдельных видов препаратов:
Цитотоксические и радиофармацевтические препараты: высокий уровень опасности для оператора, который занимается приготовлением препарата, и высокий риск ошибок приготовления.
Растворы для полного парентерального питания: могут быть очень сложными в зависимости от состав и количества добавок; кроме того, существует высокая степень риска бактериального загрязнения и ошибок приготовления.
Эпидуральные растворы и растворы для кардиоплегии: высокая степень риска бактериального загрязнения.
Инфузионные и амбулаторные устройства (например, аппарат для ингаляционного наркоза, управляемый пациентом): риск бактериального загрязнения; некоторые препараты могут вводиться в течение значительных периодов времени при температурах, близких температуре тела во время введения; техническая сложность также представляет риск.

Инфузии, шприцы и мешки для хранения жидкостей Риск ошибок приготовления и бактериального загрязнения. Некоторые растворы могут стимулировать размножение бактерий и/или грибков. Некоторые растворы могут вводиться в течение длительного периода времени.
Орошение (кроме промывания глаз): длительность применения.
Препараты для глаз – неконсервированные и консервированные: риск размножения микроорганизмов; сложность; риск ошибки приготовления.
Другие (например, биопрепараты, фактор VIII): необходимо дать оценку на основе отдельного препарата.
РАЗДЕЛ 1
Персонал
5. Ответственное лицо должно обладать соответствующими знаниями и текущим практическим и теоретическим опытом в приготовлении стерильных препаратов, а также соответствующую подготовку в микробиологии.
6. Все стерильное приготовление должно выполняться персоналом, прошедшим соответствующую подготовку. Контролеры операций стерильного приготовления должны обладать соответствующими знаниями; их назначает письменным распоряжением ответственное лицо.
7. Весь персонал, работающий в стерильном производстве, должен полностью осознавать возможные последствия любого отклонения от валидированных процедур для целостности препарата и для здоровья больного. Необходимо предусмотреть регулярные напоминания о критическом характере процесса.
8. Прежде чем приступать к стерильной работе, весь персонал должен пройти соответствующую подготовку и получить оценку своих знаний. В частности, персонал, занятый приготовлением радиофармацевтических препаратов, должен пройти соответствующую подготовку по национальному законодательству, касающемуся правил работы с источниками ионизирующего излучения.
9. Весь персонал должен пройти подготовку, которая обеспечит его:

a) соответствующими знаниями надлежащей производственной практики и надлежащей практики приготовления лекарственных средств;
b) знаниями местной практики, в том числе охраны труда и обеспечения безопасности;
c) необходимыми навыками работы в стерильном производстве;
d) знаниями в области фармацевтической микробиологии;
e) практическими знаниями об отделе, препаратах и предоставляемых услугах.
10. Необходимо проводить регулярную перепроверку знаний каждого работника в отношении стерильных операций; при необходимости, следует обеспечить инспектирование и переподготовку.
Особые требования к операциям асептического приготовления:
11. Руководящий персонал отдела асептического приготовления должен знать технологию чистых помещений и устройств подготовки воздуха наряду с глубоким знанием характеристик всего оборудования в своем отделе, например, систем вентиляционных систем, расположения HEPA-фильтров, типа рабочей станции, конструкции изолятора и т.д.

12. Персонал, занятый в асептическом производстве, должен обладать специальными знаниями и навыками в методах асептического производства. Асептические методы должны периодически оцениваться путем выполнения моделируемого наполнения средами (ср. с Разделом 4). Обоснование частоты таких периодических оценок необходимо оформить документально. Это осуществляется путем регулярного наблюдения за методом асептического производства, чтобы убедиться в том, что оператор может приготовить дозированные формы точно и безопасно.
РАЗДЕЛ 2
Помещения и оборудование
13. Помещения должны располагаться в такой среде, которая при условии соблюдения всех мер защиты производства представляет минимальный риск загрязнения материалов или препаратов. В случае приготовления цитостатических средств и радиофармацевтических препаратов необходимо также принять меры по защите оператора от обрабатываемых материалов.
Чистые зоны для приготовления стерильной продукции подразделяются на 4 категории (A, B, C и D) в соответствии с требуемыми характеристиками окружающей среды (ср. с Разделом 6). Уровень классификации помещений должен определяться в соответствии с выполняемыми операциями и приготовляемыми препаратами.
Соответственно, для каждого чистого помещения или группы чистых помещений необходимо определить условия «в работе» (установка функционирует в заданном рабочем режиме с определенным числом работающего персонала) и условия «покоя» (вся установка с производственным оборудованием, но без персонала, т.е. не обслуживаемая). Для того чтобы получить заданные условия, необходимо определить соответствующую фильтрацию воздуха (финишные HEPA-фильтры для категорий A, B и C) и достаточное число воздухообменов (ср. с Разделом 6). Для того чтобы получить условия «в работе», эти зоны должны быть спроектированы таким образом, чтобы можно было получить условия «покоя» после короткого периода «очистки» 15 – 20 мин (рекомендуемое значение) после окончания выполнения операций.
14. Стерильное приготовление должно осуществляться в специальных чистых зонах, оснащенных воздушными шлюзами для входа персонала, доставки материалов и оборудования. Комнаты для переодевания должны иметь воздушные шлюзы.
15. Необходимо уделить особое внимание расположению и использованию раковин в связи с тем, что они могут быть причиной микробиологического загрязнения. В помещениях для приготовления препаратов и на выходе комнат для переодевания не должно быть раковин и рукомойников. Если же они находятся на соседних участках, то необходимо регулярно проводить их проверку и дезинфекцию.
16. Для всего оборудования, используемого в обработке, должны быть разработаны и внедрены стандартные операционные процедуры.
17. В соответствующих случаях необходимо регулярно калибровать оборудование и проверять точность приборов для измерения объема.
Особые требования к приготовлению препаратов, подлежащих финишной стерилизации
18. Подготовка компонентов и большинства продуктов должна проводиться, по крайней мере, в зоне D, чтобы сократить риск загрязнения микроорганизмами и частицами. При повышенном риске микробиологического загрязнения (например, когда продукт является хорошей питательной средой для микроорганизмов, должен храниться в течение длительного времени до стерилизации или обычно готовится в открытых емкостях) приготовление следует проводить в окружающей среде типа С.


Наполнение продуктами, подлежащими финишной стерилизации, должно проводиться, по крайней мере, в зоне С.
При повышенном риске загрязнения продукта от окружающей среды, например, если операции наполнения проходят медленно, или упаковки имеют широкое горло, или их необходимо держать открытыми более нескольких секунд до герметизации, наполнение должно проводиться в зоне А, находящейся в окружающей среде, по крайней мере, типа С. Приготовление и наполнение мазями, кремами, суспензиями и эмульсиями перед финишной стерилизацией следует, как правило, проводить в окружающей среде типа С.
В таблице 2.1 приведены примеры операций (выполняемых в зонах различного типа) для препаратов, подлежащих финишной стерилизации.
Таблица 2,1

Тип Примеры операций для продуктов, подлежащих финишной стерилизации
A Наполнение продуктами, когда их нельзя подвергать риску загрязнения
C Приготовление растворов, когда их нельзя подвергать риску загрязнения. Наполнение продуктами.
D Приготовление растворов и компонентов для последующего наполнения
Особые требования к операциям асептического приготовления:
19. Операции с компонентами после мойки должны проводиться, по крайней мере, в окружающей среде типа D. Операции со стерильными исходными материалами и компонентами, если на последующих стадиях процесса не предусмотрена их стерилизация или фильтрация через фильтры, удерживающие микроорганизмы, должны проводиться в зоне А.
Приготовление растворов, которые в ходе технологического процесса подлежат стерилизующей фильтрации, должно проводиться в зоне С; если же фильтрация не предусмотрена, приготовление материалов и продуктов должно проводиться в зоне А.
Операции с асептически приготовленными продуктами (открытые и закрытые процедуры) должны проводиться в среде типа А в шкафу с однонаправленным воздушный потоком или в фармацевтическом изоляторе с повышенным внутренним давлением. В помещении должно быть повышенное давление (в идеальном случае 10 – 15 Па) и воздушным потоком в направлении окружающих зон более низкого класса, чтобы защитить продукт от загрязнения.
В таблице 2,2 приведены примеры операций (выполняемых в зонах различного типа) для асептического приготовления.

Таблица 2,2

Тип Примеры операций для асептического приготовления
A Асептическое приготовление и наполнение
C Приготовление растворов, подлежащих фильтрации
D Операции с компонентами после мойки
20. Приготовление при отрицательном давлении, защищающее оператора и окружающую среду от загрязнения, должно использоваться только для приготовления опасных лекарственных форм (например, цитотоксических лекарственных средств, радиофармацевтических препаратов и меченых препаратов крови), вместе с соответствующими мерами предосторожности против загрязнения лекарственного средства (например, соответствующее качество воздуха в окружающих помещениях, системы воздушных шлюзов с повышенным давлением).
Шкафы с однонаправленным воздушным потоком не подходят для приготовления опасных лекарственных средств. Для этого нужно использовать шкафы для биологически опасных веществ с вертикальным воздушным потоком, идущим вертикально из кабинета и не в направлении оператора.
21. Поскольку отсутствует финишная стерилизация асептических препаратов, то микробиологическая среда, в которой их приготовляют, имеет исключительно важное значение. Поэтому эту среду необходимо контролировать, и доступ в нее может иметь только персонал, имеющий на это разрешение. Если отсутствует соответствующее обоснование, то окружающая среда для шкафов с однонаправленным воздушным потоком и шкафов для биологически опасных веществ должна удовлетворять требованиям типа В, а для фармацевтических изоляторов – типа D.
Любое обоснование для окружающей среды более низкого класса должно основываться на документально оформленной оценке риска, которую нужно выполнять очень тщательно. В такой оценке риска можно учитывать, среди прочих, такие возможные факторы:
• время между приготовлением и использованием;
• использование закрытой системы (см. глоссарий);
• характер и состав препарата.
В таблице 2.3 представлен обзор рекомендованных минимальных типов среды.
Таблица 2,3

Рабочая среда Окружающая среда
шкафы с однонаправленным воздушным потоком / шкафы для биологически опасных веществ Тип А Тип В
Изоляторы Тип А Тип D
22. Для того чтобы свести к минимуму риск перекрестного загрязнения, необходимо использовать специальные помещения. Необходимо обеспечить помещения для опасных препаратов, например, цитостатических средств, биологических агентов, радиофармацевтических препаратов и препаратов крови. В исключительных случаях допускается принцип разделения циклов производства по времени, с соблюдением специальных мер предосторожности и проведением необходимой валидации.

Одежда
23. Одежда и ее качество должны соответствовать технологическому процессу и типу рабочей зоны. Одежду нужно носить так, чтобы обеспечить защиту продукта от загрязнений.
В зонах, используемых для обработки препаратов крови, радиофармацевтических препаратов и живых вирусов, следует носить специальную одежду.
Ниже приведено описание одежды, предназначенной для зон различных типов:
- Тип D: головной убор должен закрывать волосы, руки, в соответствующих случаях борода и усы также должны быть закрыты. Следует носить защитный костюм общего назначения, соответствующую обувь или бахилы, надеваемые поверх обуви. Должны быть приняты меры для предотвращения проникания любого загрязнения в чистую зону извне.
- Тип С: головной убор должен закрывать волосы, руки, в соответствующих случаях борода и усы также должны быть закрыты. Следует носить костюм (цельный или состоящий из двух частей), плотно облегающий запястья, с воротником-стойкой и соответствующую обувь или бахилы. Одежда и обувь не должны выделять волокна или частицы.
- Тип A/B: Головной убор должен полностью закрывать волосы, а также бороду и усы (при их наличии); края головного убора должны быть убраны под воротник костюма; следует носить маску, чтобы предотвратить распространение капель. Следует носить соответствующие стерильные, неопудренные резиновые или полимерные перчатки и стерильные (или дезинфицированные) бахилы. Нижняя часть штанин должна быть заправлена внутрь бахил, а рукава одежды – в перчатки. Защитная одежда не должна выделять волокна или частицы и должна удерживать частицы, отделяющиеся от тела.
24. Наружная одежда не должна попадать в комнаты для переодевания, ведущие в зоны В и С. Каждый работник в зонах А и В должен быть обеспечен чистой стерильной (стерилизованной или соответствующим образом обработанной) одеждой на каждую смену. Во время работы перчатки следует регулярно дезинфицировать. Маски и перчатки следует менять, по крайней мере, каждую смену.
Особые требования к операциям асептического приготовления:
25. Необходимо визуально проверять, что одежда находится в хорошем состоянии, и что швы непроницаемы. Необходимо предусмотреть периодическую проверку наличия частиц и биологического загрязнения (контактные пластины) (ср. с Разделом 6). Обоснование частоты таких периодических проверок необходимо оформить документально.
Частота стирки одежды должна быть соответствующей для выполняемых операций, а для зон типа С и В следует использовать биоцидную стирку или облучение гамма-лучами, соответственно.
Уборка
26. В чистых зонах необходимо регулярно проводить уборку в соответствии с документально оформленной и утвержденной процедурой. Все работники, выполняющие уборку, должны пройти документально оформленную подготовку, включая изучение соответствующих элементов GMP, и их знания следует оценить, прежде чем допустить к самостоятельной работе.

27. Для того чтобы свести к минимуму микробиологическое загрязнение, необходимо использовать и хранить специальное оборудование. Насадки швабр необходимо утилизировать или повторно стерилизовать после каждой уборки.
28. Чистящие и стерилизующие средства должны быть свободными от микроорганизмов, а те средства, которые используются в зонах типа А и В, должны быть стерильными и свободными от спор.
29. Необходимо регулярно проверять эффективность уборки путем микробиологического отбора проб с поверхностей, например, контактных пластин или смывов.
30. Для сокращения загрязнения спорообразующими микроорганизмами следует предусмотреть периодическое использование спорицидных чистящих средств.
31. Для устранения загрязнения зон, в которых обрабатываются препараты крови или вирусы, следует использовать вироцидные чистящие средства.
32. Для стерильных спиртовых аэрозолей и других материалов, вносимых в чистые зоны, необходимо определить срок годности при использовании.
РАЗДЕЛ 3
Документация
Общие вопросы
33. Общие правила GMP, касающиеся документации должны применяться ко всем системам обеспечения качества, связанным со стерильной обработкой.
Технологические инструкции и протоколы
34. Необходимо использовать и утверждать перед использованием отдельные технологические инструкции и протоколы из соответствующим образом утвержденного основного формата. Они должны быть достаточно подробными, чтобы обеспечивать прослеживаемость исходных материалов и компонентов для определения аудиторского следа продукта.
35. Заполненные технологические протоколы должны храниться в течение достаточного периода времени в соответствии с требованиями национального законодательства. В любом случае протоколы следует хранить не менее одного года со дня окончания срока годности соответствующего готового продукта. Процедуры и инструкции по приготовлению лекарственных средств (включая рецепты) должны храниться не менее пяти лет после их использования.
36. Технологические инструкции и протоколы различаются для разных учреждений, и их следует разрабатывать таким образом, чтобы избежать ошибок при копировании. Технологические инструкции и протоколы можно объединять в один документ (операционные листы). Технологическая документация должна удовлетворять требованиям, приведенным в Разделе 4.4 основной части настоящего Руководства.
РАЗДЕЛ 4
Стерильная обработка
37. Все ступени, связанные с манипуляциями, в стерильном процессе должны контролироваться в соответствии со всесторонними стандартными операционными процедурами, чтобы обеспечить выход из процесса стерильного продукта требуемого качества.

38. Все процессы стерилизации должны быть валидированы. Следует проводить валидацию любого нового процесса. Результаты валидации должны подтверждаться через определенные интервалы времени, основываясь на опыте работы, или при внесении любых значительных изменений в процесс или оборудование.
39. Требуется особое внимание, если применяемый метод стерилизации не описан в действующей Европейской Фармакопее или используется для продукта, не являющегося простым водным или масляным раствором.
40. Следует избегать приготовления различных продуктов с различными составами на одной рабочей станции в одно время. Прежде чем приступить к следующей операции, необходимо очистить линию, т.е. убрать весь материал из зоны, чтобы предотвратить перекрестное загрязнение и перепутывание. Если во время одного рабочего цикла приготовляется ряд подобных продуктов для группы больных (например, различные концентрации цитотоксического препарата), необходимо принять особые меры предосторожности, чтобы избежать ошибок.
41. Если в помещении находится больше одной рабочей станции, необходимо выполнить и документально оформить оценку рисков и принять соответствующие меры, прежде чем обрабатывать одновременно различные продукты.
Приготовление препаратов, подлежащих финишной стерилизации
42. На всех стадиях приготовления следует предусматривать меры по сведению к минимуму загрязнения.
43. Микробное загрязнение исходных материалов должно быть минимальным.
44. Использование в чистых зонах материалов, способных выделять волокна, должно быть минимальным.
45. В соответствующих случаях следует принимать меры по сведению к минимуму загрязнения готового продукта частицами.
46. При работе с различными компонентами, тарой и оборудованием после их окончательной очистки и обработки должно быть исключено их повторное загрязнение.
Стерилизация влажным теплом
47. Для каждого цикла стерилизации следует оформлять протоколы. Эти протоколы должны утверждаться и входить составной частью в процедуру выпуска готовой продукции.
48. Процесс стерилизации должен обеспечивать эффективность стерилизации всего объема загрузки. Необходимо проводить начальную валидацию, а затем регулярную последующую валидацию, в соответствии с риском, а также при каждом внесении значительных изменений в оборудование или процесс.
49. Необходимо установить схемы загрузки, прошедшие валидацию. Для обеспечения согласованной упаковки загрузок рекомендуется использовать фотографии и подробные чертежи.
50. В каждом цикле стерилизации необходимо регистрировать температуру и давление и периодически сверять эти значения с таблицами водяного пара. Необходимо контролировать независимые датчики температуры и давления на автоклаве, записывать в журнал их показания в середине цикла и сравнивать значения с показаниями на диаграммной ленте самописца.

51. В циклах с пористой загрузкой необходимо часто проводить испытания на удаление воздуха и на утечку.
52. Там, где ожидается контакт с критическими поверхностями, следует использовать чистый пар. Необходимо периодически проводить испытания на качество пара, в том числе испытание на перегрев, определение значения сухости и испытания для некондесируемых газов.
53. Необходимо использовать термоиндикаторы, чтобы определять, выполнена ли стерилизация загрузки (чтобы избежать перепутывания с нестерильным продуктом).
Асептическая обработка
54. Асептический процесс содержит следующие основные элементы:
a) Поддержание целостности зоны асептической обработки и уход за рабочей станцией и ее средой.
b) Обращение с исходными материалами и их приготовление, в частности, все процессы дезинфекции.
c) Ввод материалов в зону обработки.
d) Стандартные методы асептической обработки, в том числе предотвращение контакта с критическими поверхностями, точное позиционирование материалов в однонаправленном воздушном потоке, использование определенных частей оборудования и регулярная санитарная обработка перчаток.
e) Разделение и поток материалов, чтобы предотвратить случайное перекрестное загрязнение или перепутывание рецептов или продуктов.
f) Удаление продукта и отходов из зоны обработки.
g) Вся асептическая обработка должна осуществляться компетентным персоналом, получившим от уполномоченного лица разрешение на выполнение своей работы.
h) Число людей, присутствующих в помещении, необходимо свести к минимуму (однако, во время операций наполнения средами в помещении должно находиться максимально допустимое число людей, чтобы представлять условия наихудшего случая).
i) В зоны типа А или В допускаются только стерильные материалы, например, седиментационные пластины, смывы и чистящие материалы. Нестерильные растворы продукта необходимо фильтровать через стерильный фильтр с номинальным размером пор 0,22 мкм (или меньше), прежде чем вносить их в зоны типа А или В. Если это невозможно, необходимо принять соответствующие меры по устранению загрязнения.
55. Необходимо проводить начальную валидацию процесса, используя бульоны или подобные питательные среды, чтобы моделировать асептическую процедуру (наполнение средами), а затем регулярную последующую валидацию, в соответствии с риском, а также при каждом внесении значительных изменений в оборудование или процесс. Испытание с имитацией процесса должно как можно ближе отражать стандартные асептические процедуры (т.е. манипуляции, которые обычно выполняются) и включать в себя все критические стадии технологического процесса. При выборе питательной среды следует учитывать дозированную форму продукта и селективность, прозрачность, концентрацию и пригодность этой питательной среды для стерилизации.

56. Флаконы для наполнения средами необходимо выдерживать в термостате при соответствующей температуре, периодически переворачивая контейнеры, чтобы обеспечить контакт со всеми поверхностями. Дальнейшие инструкции приведены в документе PIC/S PI 007. Необходимо тщательно исследовать каждый случай загрязнения, даже тогда, когда нет подозрения о нарушении целостности контейнера.
57. Любое вмешательство в процесс приготовления должно быть отмечено в документах серии продукции. Должны быть принципы вмешательства, в которых определяются утвержденные вмешательства, которые моделируются во время наполнения средами.
58. Следует обосновать срок годности при использовании любого нерасфасованного раствора, используемого в качестве ингредиента (например, мешок для парентеральной инфузии или флакон с цитотоксическим агентом). Любые контейнеры с неконсервированными продуктами, используемыми в качестве исходных материалов, нельзя использовать по прошествии 24 ч после первого открытия. Они все время должны быть защищены от загрязнения или ухудшения свойств.
59. Стерильные расходные компоненты, такие как фильтры, иглы, пробирки и т.п., нельзя использовать после одного рабочего цикла; их следует удалять в конце каждого дня или цикла.
60. Если наполняется много контейнеров, необходимо на каждой серии проводить испытания на целостность фильтров и принять меры, чтобы фильтрующая способность фильтра не была превышена продуктами с высокой биологической нагрузкой или из-за фильтрации чрезмерно больших объемов. Фильтр должен быть совместим с продуктом.
61. Перенос материалов на рабочую станцию типа А, как правило, осуществляется с использованием дезинфекции, а не стерилизации и, следовательно, для этого процесса необходимо иметь письменную стандартную операционную процедуру, прошедшую валидацию. Необходимо провести валидацию этого метода путем практических исследований, результаты которых продемонстрируют эффективное удаление жизнеспособных микроорганизмов со всех поверхностей. Для санитарной обработки более эффективным считается опрыскивание и вытирание, чем простое опрыскивание.
62. Вместо опрыскивания многих отдельных компонентов в зоне типа А (например, упаковок шприцев) рекомендуется приобрести нерасфасованные облученные гамма-лучами или стерилизованные компоненты в двойной/тройной упаковке.
63. Процедура очистки должна также эффективно удалять остатки продукта с поверхностей рабочей станции.
РАЗДЕЛ 5
Контроль качества
64. Прежде чем использовать исходные материалы, компоненты и упаковочные материалы, все они должны пройти визуальный контроль, чтобы убедиться в соответствии требуемой спецификации.
65. Если сами исходные материалы представляют собой лицензированные лекарственные средства, то обычно нет необходимости в их испытаниях перед использованием, однако, определенные испытания могут потребоваться для некоторых материалов, таких как радиофармацевтические препараты.
66. В случае приготовления продукта для одного больного предполагается, что не потребуются испытания конечного продукта, за исключением радиофармацевтических препаратов, когда радиоактивность измеряется в каждой дозе.

67. Степень, в которой проводятся физические, химические и микробиологические испытания контроля качества, должна определяться на основе оценки рисков (ср. с Разделом 5.4 основной части настоящего Руководства) и должна удовлетворять требованиям, приведенным в Разделе 6 основной части настоящего Руководства.
68. Образцы для физического, химического и микробиологического анализа можно получить из:

a) неиспользованных продуктов;
b) дополнительных образцов, которые были специально приготовлены;
c) образца полуфабриката, взятого в конце процедуры составления, перед заключительной укупоркой и перед выгрузкой из критической зоны.

69. Нет необходимости проводить микробиологический анализ на каждой серии. В качестве альтернативы можно использовать программу микробиологического анализа продуктов, полученных в течение определенного периода времени, или регулярную программу наполнения средами (т.е. процесс валидации с помощью бульона).
70. Любой случай размножения микроорганизмов необходимо исследовать и оформить документально в протоколе отклонения.
71. Отбор проб окончательной первичной упаковки после завершения приготовления и перед выпуском может представлять угрозу для герметичности продукта и, следовательно, не рекомендуется. Однако, первичные упаковки, герметизированные запайкой (например, стеклянные или пластмассовые ампулы), подлежат стопроцентной проверке на герметичность.
72. Лаборатория, выполняющая испытания, должна быть хорошо знакома с техническими основами и требованиями к стерильному приготовлению, и должна иметь прошедшие валидацию методы анализа продуктов и проб. Ответственное лицо должно обеспечить, чтобы лаборатория, выполняющая испытания, обладала всесторонними знаниями в области микробиологии, и чтобы системы обеспечения качества проходили регулярный контроль. Необходимо регулярно проводить аудит испытательных средств, находящихся за пределами лаборатории.
73. Методы анализа должны проходить соответствующую валидацию с указанием стабильности.
РАЗДЕЛ 6
Мониторинг
74. Кроме моделирования наполнения средами (ср. с Разделом 4), осуществляется мониторинг с целью получения подтверждения о том, что процесс, операторы и оборудование работают контролируемым образом. Мониторинг состоит из аттестационных мер (классификация «в состоянии покоя») и мониторинга окружающей среды используемого оборудования (мониторинг окружающей среды «в эксплуатируемом состоянии»). Для фармацевтических областей применения основным критерием, по которому оцениваются стерильные помещения, должен быть риск микробиологического загрязнения продукта. Однако из-за неточности и изменчивости, связанных с методами микробиологическими испытаниями, рекомендуется дополнять микробиологический контроль окружающей среды более практичным физическим мониторингом.
75. Степень, в которой осуществляется мониторинг, должна определяться и основываться на оценке рисков (ср. с Разделом 5.4 основной части настоящего Руководства). В данном разделе приведены рекомендации по периодичности мониторинга. Процедуры на месте всегда нужно обосновывать, и они могут отличаться от этих рекомендаций.

Кроме факторов риска, указанных в Разделе 5.4 основной части настоящего Руководства, следующие обстоятельства могут требовать более частого мониторинга (т.е. более частого по сравнению с периодичностью, рекомендованной в данном разделе):
• обнаруженные отклонения (например, результаты мониторинга, выходящие за пределы спецификации);
• изменения;
• вмешательство в окружающую среду (например, строительные работы);
• повышенная рабочая нагрузка (необходимо наблюдать за большим числом операций).
Возможные обстоятельства, которые могут оправдать снижение периодичности мониторинга (т.е. реже, чем рекомендуется в данном разделе), включают в себя следующее:
• использование закрытых систем во время приготовления;
• немедленное использование приготовленных продуктов;
• финишная стерилизация продуктов;
• снижение рабочей нагрузки (необходимо наблюдать за меньшим числом операций).
76. Необходимо представить всему соответствующему персоналу письменный отчет с данными испытаний, с указанием значения результатов и рекомендованными мерами; полные данные необходимо хранить для будущего рассмотрения.
Классификация «в состоянии покоя»
77. Ответственное лицо должно оценить все зоны, связанные со стерильным процессом приготовления на соответствие надлежащему типу чистого помещения в состоянии без персонала:
a) при вводе в эксплуатацию;
b) после внесения изменений или выполнения процедур технического обслуживания, в соответствующих случаях;
c) в плановом порядке с согласованной периодичностью.
78. Классификационные испытания
Рекомендуемая периодичность для классификационных испытаний (таблица 6.1)

Шкафы с однонаправленным воздушным потоком (LFC) / шкафы для биологически опасных веществ (BSC):
Количество частиц Раз в год
Количество воздухобменов в помещении в час Раз в год
Скорости потоков воздуха на рабочих станциях Раз в год
Проверки целостности HEPA-фильтров Раз в год
Изоляторы:
Функциональные испытания аварийной сигнализации изолятора Раз в год
Испытание изолятора на утечку Раз в год
Проверки целостности HEPA-фильтров Раз в год
Мониторинг окружающей среды «в эксплуатируемом состоянии»
79. Регулярный мониторинг окружающей среды, процесса и готовой продукции является важной частью обеспечения качества все стерильных приготовленных продуктов. Имеются стандарты и руководства для многих физических и микробиологических аспектов (ср. руководства PIC/S и ЕС по GMP для промышленного производства). Ответственное лицо и основной персонал должны руководствоваться этими документами и понимать изложенные в них положения, обращая особое внимание на разделы, связанные со стерильной обработкой.

80. Особое внимание следует уделить получению значимых результатов, тенденциям мониторинга и созданию «внутренних» стандартов и пределов действий. Необходимо не просто записывать информацию, а активно и осознано оценивать ее.
81. Каждое подразделение должно иметь программу периодических испытаний (например, раз в цикл, в день, в неделю, в месяц, в квартал, в год) со всеми результатами, оформленными документально и сохраненными для инспектирования. В качестве руководства в таблицах 6.2 и 6.3 показаны рекомендованная периодичность физического и микробиологического мониторинга. Оптимальная периодичность испытаний зависит от отдельных подразделений и выполняемых операций. Программа мониторинга должна подтвердить, что окружающая среда удовлетворяет требованиям соответствующего стандарта. Эта программа не заменяет бдительность операторов в обеспечении точного функционирования всего оборудования.
82. Физический мониторинг
Рекомендуемая периодичность физического мониторинга (таблица 6.2)

Шкафы с однонаправленным воздушным потоком (LFC) / шкафы для биологически опасных веществ (BSC):
Разности давлений между помещениями Перед началом работы, обычно раз в день
Разности давлений на HEPA-фильтрах (рабочая станция) Перед началом работы, обычно раз в день
Количество частиц Раз в квартал в эксплуатируемом состоянии
Изоляторы;
Разности давлений на HEPA-фильтрах Перед началом работы, обычно раз в день
Герметичность перчаток изолятора Визуальная проверка раз в цикл
Испытание на удержание давления изолятора (с прикрепленными перчатками) Раз в неделю

83. Микробиологический контроль
Рекомендуемая периодичность микробиологического мониторинга (таблица 6.3)

Непосредственная рабочая среда (зона типа А) Окружающая среда
Седиментационные пластины Раз в рабочий цикл Раз в неделю
Тампоны для пальцев перчаток В конце каждого рабочего цикла В конце каждого рабочего цикла
Пробы с поверхности (смывы или контактные пластины) Раз в неделю Раз в месяц
Активные пробы воздуха Раз в квартал Раз в квартал
Следует помнить, что при отсутствии испытаний конечной продукции микробиологический мониторинг играет исключительно важную роль в подтверждении маловероятности загрязнения продукта. Многие продукты используются, прежде чем будут известны какие-либо микробиологические результаты, связанные с их приготовлением. Первым признаком наличия загрязнения на рабочей станции может быть появление у больного гипертермии или сепсиса. Частый мониторинг и немедленное сообщение результатов ответственному лицу должно помочь в устранении этой возможности.
Временные границы для мониторинга
84. Результаты микробиологических испытаний требуют весьма тщательного анализа, чтобы выявить все базовые тенденции. Относительная неточность используемых методов и низкие уровни загрязнения затрудняют интерпретацию. Необходимо установить предупредительные или аварийные уровни; они находятся в рекомендуемых пределах (таблицы 6.4 и 6.5), которые основываются на требованиях, приведенных в Приложении 1 руководств PIC/S и ЕС по GMP для промышленного производства и в стандарте EN/ISO14644. При превышении предупредительных пределов в отдельных случаях не требуется принимать какие-либо меры, кроме проверки систем контроля. Однако следует проверить частоту, при которой были превышены эти пределы, и эта частота должна быть низкой. В случае высокой частоты или восходящей тенденции следует принять меры по устранению проблемы.

85. Физический мониторинг
Пределы для физического мониторинга контролируемых зон и устройств (таблица 6.4)

Тип Максимально допустимое число частиц в 1 м3 воздуха, при размере частиц, равном или большем Количество воздухобменов в час Скорость воздушного потока (м/с ±20 %) Разность давления относительно соседнего помещения более низкого класса (Па)
состояний покоя в эксплуатируемом состоянии
0,5 мкм 5,0 мкм 0,5 мкм 5,0 мкм
A 3 520 20 3 520 20 N/A 0,45 HLF 0,30 VLF N/A LFC >15 изолятор
B 3 520 29 352 000 2 900 >20 N/A >10
C 352 000 2 900 3 5200 000 29 000 >20 N/A >10
D 3 520 000 29 000 не определено не определено >10 N/A >10
Примечания:
N/A = не применяется
LFC = шкаф с однонаправленным воздушным потоком
HLF = горизонтальный однонаправленный воздушный поток
VLF = вертикальный однонаправленный воздушный поток
Для целей классификации в зонах типа А необходимо взять минимальный объем пробы 1 м3 в каждом месте отбора проб. Благодаря этому на процесс классификации не будут оказывать неблагоприятного влияния ложные отсчеты, связанные с электронным шумом, рассеянным световым излучением и т.п. Для типа А классификация по содержанию частиц в воздухе – ISO 4.8 по предельному размеру частиц >= 5.0 мкм. Для типа B классификация по содержанию частиц в воздухе – ISO 5 по обоим рассматриваемым размерам частиц. Для типа С классификация по содержанию частиц в воздухе – ISO 7 и ISO 8, соответственно. Для типа D классификация по содержанию частиц в воздухе – ISO 8. Для целей классификации методология EN/ISO 14644-1 определяет минимальное количество мест для взятия проб и размер пробы, на основе предела размера самой крупной частицы для этого класса и метода анализа собранных данных.
Для целей классификации следует использовать портативные счетчики частиц с короткой трубкой для проб, так как в удаленные системы отбора проб с длинными трубками характеризуются сравнительно высокой скоростью потери частиц размером >= 5.0 мкм. В системах однонаправленного воздушного потока следует использовать изокинетические головки для проб.
Мониторинг «в эксплуатируемом состоянии» может проводиться во время обычных операций, моделируемых операций или во время наполнения средами, когда для этого требуется моделирование наихудшего случая. В EN ISO 14644-2 приведена информация о выполнении испытаний для демонстрирования постоянного соответствия установленной классификации чистоты.

86. Микробиологический контроль
Рекомендуемые пределы для микробиологического мониторинга чистых зон в эксплуатируемом состоянии
(Таблица 6.5)

Рекомендуемые пределы бактериального загрязнения (a)
Тип Проба воздуха, КОЕ/м3 Седиментационные пластины, диаметр 90 мм (КОЕ/4 ч) b) Контактные пластины, диаметр 90 мм (КОЕ/пластина) Отпечаток перчатки, 5 пальцев (КОЕ/перчатка)
A <1 <1 <1 <1
B 10 5 5 5
C 100 50 25 -
D 200 100 50 -
Примечания:
(a) Указаны средние значения.
(b) Допускается экспонирование отдельных седиментационных пластин менее
4 ч, в этом случае предельные значения следует соответствующим образом сократить.


ПРИЛОЖЕНИЕ 2
РУКОВОДСТВО ПО СТАНДАРТАМ, НЕОБХОДИМЫМ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ НЕСТЕРИЛЬНЫХ ЖИДКОСТЕЙ, КРЕМОВ И МАЗЕЙ
Введение
1. Это Приложение представляет собой дополнение к основной части настоящего Руководства и определяет общие правила приготовления нестерильных жидкостей, кремов и мазей. Если производятся только первичные упаковки для немедленного использования, то можно сократить некоторые требования, приведенные ниже.
Принцип
2. Жидкости, кремы и мази могут быть особенно восприимчивыми к бактериальному и иному загрязнению. Поэтому необходимо принимать специальные меры по предупреждению любого вида загрязнения.
Помещения и оборудование
3. Для защиты от загрязнения при производстве и перемещении продукции рекомендуется использовать закрытые системы. Производственные зоны, в которых находится открытая продукция или открытые чистые упаковки, как правило, следует оборудовать эффективной системой вентиляции, имеющей фильтры очистки воздуха.
4. Производственные зоны нельзя использовать для других операций.
5. Необходимо принять меры по снижению риска загрязнения; это могут быть следующие меры:
a) использование специальной одежды и головных уборов;
b) если используются открытые процедуры, рекомендуется использовать местную фильтрацию воздуха и перчатки;
c) безотлагательная очистка использованного оборудования;
d) промывка оборудования, которое контактирует с продуктом, водой соответствующей чистоты (можно использовать очищенную воду или бутылочную воду для инъекций или орошения не позже, чем через 24 ч после открытия);
e) обеспечить удаление остатков чистящих и дезинфицирующих средств (например, гипохлоритов);
f) проверить чистоту и сухость оборудования перед хранением;
g) аккуратное хранение очищенного оборудования;
h) все материалы, вносимые в производственную зону, должны быть чистыми;
i) дезинфекция спиртом критических поверхностей перед использованием;
j) проверка контейнеров и крышек на чистоту и сухость перед использованием;
k) нельзя повторно использовать упаковку конечного продукта;
l) швабры и ткани не должны выделять волокна, их необходимо каждый день подвергать санитарной обработке в случае повторного использования, и их нельзя использовать для уборки других зон;
m) в случае одновременного выполнения в производственной зоне нескольких операций необходимо обеспечить соответствующее разделение, чтобы предотвратить перекрестное загрязнение и перепутывание; необходимо выполнить оценку рисков;
n) рекомендуется использовать специальное оборудование для сильнодействующих веществ, пенициллинов, цефалоспоринов, сенсибилизаторов, цитотоксинов, эктопаразитицидов и других веществ, которые представляют опасность или трудность в очистке. Эти материалы необходимо идентифицировать и выполнить оценку рисков.
6. Конструкция и расположение резервуаров, емкостей, трубопроводов и насосов должны предусматривать удобство их очистки и, при необходимости, дезинфекции. В частности, в конструкции оборудования должно быть сведено к минимуму наличие мертвых зон и тупиков, в которых могут накапливаться остатки материалов, вызывающие размножение микроорганизмов.
7. По возможности, не рекомендуется использовать оборудование из стекла. Во многих случаях детали оборудования, входящие в контакт с продукцией, должны изготавливаться из высококачественной нержавеющей стали. В случае использования стеклянного оборудования необходимо проверить его на наличие повреждений до и после использования.
Производство
8. Следует задавать требования к химическому и микробиологическому качеству воды, используемой в производстве, и обеспечивать контроль выполнения этих требований.
При этом нужно руководствоваться «Примечанием к руководству по качеству воды для фармацевтического применения», изданного Европейским агентством по оценке лекарственных средств (EMEA), и соблюдать фармакологические требования.
В случае использования соответствующим образом сертифицированной бутылочной воды для инъекций или орошения нет необходимости в выполнении микробиологических или химических испытаний. Для планового мониторинга систем водоснабжения необходимо периодически (как правило, в неделю) записывать результаты общих испытаний, такие как биологическая нагрузка (общее количество жизнеспособных микроорганизмов в воздухе), электропроводность, общее содержание органического углерода или сопоставимые параметры. Периодически (как правило, раз в 3 месяца) следует выполнять определенный химический анализ. Во избежание риска размножения микроорганизмов следует надлежащим образом организовать обслуживание систем подготовки воды. После обработки систем подготовки воды химическими средствами их необходимо промыть по валидированной методике, гарантирующей полное удаление дезинфицирующих веществ.
9. В помещениях, где содержатся открытая продукция или чистые упаковки, не допускается нахождение материалов, способствующих выделению волокон и других загрязняющих веществ (например, из картона или открытого необработанного дерева).
10. Во время операций наполнения следует обеспечивать однородность смесей, суспензий и т.п. Процессы смешивания и наполнения могут требовать валидации, необходимо записывать время и скорость смешивания. Особое внимание необходимо уделять обеспечению однородности смеси в начале, после остановок и в конце процесса наполнения.
11. Если готовый продукт упаковывается не сразу после окончания производственных операций, необходимо установить максимально допустимое время до его упаковки и соответствующие условия хранения. Рекомендуется как можно быстрее упаковывать продукт (в тот же день).
12. Степень, в которой выполняются физические, химические и микробиологические испытания контроля качества, должна определяться и основываться на оценке рисков (ср. с Разделом 5.4 основной части настоящего Руководства). По возможности пробы готовой продукции перед выпуском необходимо проверить визуально.
13. Необходимо установить и обосновать срок годности («использовать до…») для неоткрытого продукта. После открытия первичной упаковки, возможно, понадобится указать срок годности при использовании.

Справочные материалы
(1) PIC/S Guide PE 009: Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products
http://www.picscheme.org
(2) Eudralex Volume 4 - Medicinal Products for Human and Veterinary Use: EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex
(3) ICH Guideline Q9: Quality Risk Management, International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), Geneva ? http://www.ich.org
(4) EN/ISO 14644: Clean rooms and associated controlled environments, European Committee for Standardization (CEN), Brussels http://www.cen.eu
(5) Alison M. Beaney (Editor): Quality Assurance of Aseptic Preparation Services, 4th Edition, London: Pharmaceutical Press, 2006 http://www.pharmpress.com
(6) Note for guidance on quality of water for pharmaceutical use, European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA), London
http://www.emea.europa.eu

Вернуться в «Надлежащая производственная практика»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 1 гость