PIC/S GMP PE 010-2 Часть 1.

Good Manufacturing Practice
Gd2008
Сообщения: 37
Зарегистрирован: 26 июл 2008 19:08

PIC/S GMP PE 010-2 Часть 1.

Сообщение Gd2008 » 07 июн 2009 14:46

РУКОВОДСТВО PIC/S ПО НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРАКТИКЕ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В МЕДИЦИНСКИХ УЧРЕЖДЕНИЯХ


Содержание

A. ВВЕДЕНИЕ
A.1 Цель
A.2 Область применения
A.3 Ссылки на Руководство GMP для промышленности
B. ГЛОССАРИЙ
1. СИСТЕМА ОБЕСПЕЧЕНИЯ КАЧЕСТВА
1.1 Принципы
1.2 Обеспечение качества
1.3 Надлежащая практика приготовления лекарственных средств
1.4 Контроль качества
2. ПЕРСОНАЛ
2.1 Принципы
2.2 Общие требования
2.3 Подготовка и систематическое обучение
2.4 Гигиена
3. ПОМЕЩЕНИЯ И ОБОРУДОВАНИЕ
3.1 Принципы
3.2 Общие требования
3.3 Производственные зоны
3.4 Складские зоны
3.5 Зоны контроля качества
3.6 Вспомогательные зоны
3.7 Оборудование
4. ДОКУМЕНТАЦИЯ
4.1 Принципы
4.2 Общие требования
4.3 Документация для лекарственных средств, приготовленных по индивидуальному рецепту
4.4 Документация для лекарственных средств, приготовляемых регулярно или про запас
4.4.1 Спецификации
4.4.2 Инструкции
4.4.3 Протоколы
4.5 Общие процедуры и дополнительная документация
5. ПРОИЗВОДСТВО
5.1 Принципы
5.2 Общие требования
5.3 Предотвращение перекрестного загрязнения
5.4 Оценка риска и демонстрация пригодности продукции
5.5 Исходные материалы
5.6 Технологические операции
5.7 Упаковочный материал
5.8 Операции по упаковке
5.9 Отклоненные, повторно использованные и возвращенные материалы и продукты

6. КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА
6.1 Принципы
6.2 Общие требования
6.3 Отбор проб
6.4 Проведение испытаний
6.5 Выпуск
7. РАБОТА, ВЫПОЛНЯЕМАЯ ПО ДОГОВОРУ
7.1 Принципы
7.2 Общие требования
7.3 Заказчик
7.4 Исполнитель
8. РЕКЛАМАЦИИ И ОТЗЫВ ПРОДУКЦИИ
8.1 Принципы
8.2 Проблемы с качеством
8.3 Отзывы продукции
9 СОБСТВЕННЫЕ АУДИТЫ
9.1 Принципы


A. Введение
A.1 Цель

Цель настоящего Руководства – дать инструкции по надлежащей практике приготовления лекарственных препаратов, используемых человеком.
A.2 Область применения
В то время как Руководство PIC/S PE 009 касается промышленного производства лекарственных препаратов для продажи, основные требования, приведенные в настоящем Руководстве, касаются приготовления лекарственных препаратов в медицинских учреждениях для непосредственного лечения больных.
На момент выпуска этот документ отражает современный уровень техники. Разумеется, кроме методов, описанных в данном Руководстве, существуют и другие приемлемые методы, обеспечивающие соблюдение принципов, представленных в данном Руководстве. Это Руководство не предполагает установление каких-либо ограничений на разработку альтернативных систем, новых концепций или технологий, которые дадут уровень обеспечения качества, по крайней мере, эквивалентный уровню, установленному в настоящем Руководстве.
При определении степени обязательности положений данного документа всегда следует принимать во внимание национальное законодательство и нормативные принципы, установленные соответствующим компетентным органом. Данный документ является независимым и должен использоваться для соответствующих инспекций PIC/S.
A.3 Ссылки на Руководство GMP для промышленности
Настоящее Руководство состоит из 9 основных разделов, соответствуя структуре Руководства по GMP для промышленности (документ PIC/S PE 009). Основной текст дополняется Приложениями, в которых представлена дополнительная информация и определены основные правила по приготовлению отдельных видов лекарственных средств, таких как стерильные средства (Приложение 1) и нестерильные жидкости, кремы и мази (Приложение 2). Определение основных правил может включать в себя описание важных моментов из основной части, а также представление более конкретных инструкций для определенной ситуации, описанной в данном Приложении.

B. Глоссарий
Многие определения в этом глоссарии идентичны определениям в Руководстве PIC/S PE 009, и они приведены для удобства чтения данного текста.
1. Активная фармацевтическая субстанция
Любое вещество или смесь веществ, предназначенные для производства лекарственных средств, которые в производстве лекарственного средства становятся активным ингредиентом этого лекарственного средства.
2. Серия
Определенное количество однородных исходных и упаковочных материалов или однородной продукции, обработанной в ходе одной или нескольких последовательных технологических стадий.
3. Номер серии
Определенное сочетание цифр, символов и/или букв, обозначающее серию продукции.
4. Нерасфасованный готовый продукт
Продукт, прошедший все производственные стадии, за исключением окончательной упаковки.
5. Калибровка
Ряд операций, устанавливающих при определенных условиях зависимость между значениями, регистрируемыми контрольно-измерительными приборами или системами и соответствующими известными значениями стандартного образца.
6. Чистая зона
Зона с определенным контролем загрязнения окружающей среды частицами и микроорганизмами, построенная и эксплуатируемая таким образом, что в ней сведено к минимуму проникание, образование и накопление загрязнений.
7. Закрытая процедура
Процедура, в которой стерильный лекарственный препарат приготовляют путем переноса стерильных ингредиентов или растворов в предварительно стерилизованную герметичную первичную упаковку, непосредственно или с помощью устройства для стерильного переноса, не подвергая раствор воздействию окружающей среды.
8. Контролируемая рабочая зона
Закрытая рабочая зона, построенная и эксплуатируемая (и оборудованная соответствующими системами фильтрации и устройствами подготовки воздуха) таким образом, чтобы сократить проникновение, образование и накопление загрязняющих веществ до заданного уровня. Контролируемая рабочая зона может также использоваться для защиты окружающей среды от обрабатываемых в ней материалов, например, вакцин или цитотоксинов.
9. Критическая зона
Часть контролируемой рабочей зоны, в которой открывают первичную упаковку и продукт подвергается воздействию окружающей среды. Загрязнение частицами и микроорганизмами следует сократить до уровней, соответствующих предполагаемому использованию.
10. Перекрестное загрязнение
Загрязнение материала или продукта другим материалом или продуктом.

11. Протокол отклонения
Протокол отклонения – это протокол о любом отклонении от стандартных процедур и документации, которое происходит во время процесса приготовления, и о последующих мерах по устранению недостатков.
12. Препарат, приготовленный по индивидуальному рецепту
Продукт, который используется сразу после приготовления и не хранится на складе.
13. Срок годности
Окончание периода годности, в некодированной форме, после чего лекарственное средство нельзя использовать. Указывается также как «использовать до…».
14. Готовая продукция
Лекарственные средства, прошедшие все этапы технологического процесса, включая окончательную упаковку.
15. Медицинские учреждения
Учреждения, поставляющие лекарственные средства своим пациентам в соответствии с национальным законодательством.
16. Промежуточный продукт
Частично обработанный продукт, который должен пройти дальнейшие стадии приготовления.
17. Срок годности при использовании
Окончание периода применения, во время которого лекарственный препарат может быть принят или применен после вскрытия упаковки, соответственно, после изъятия из упаковки первой дозы лекарственного препарата.
18. Упаковка
Все операции, в т.ч. наполнение и маркировка, проводимые с нерасфасованным продуктом для получения готового продукта.
Примечание: Стерильное наполнение, как правило, не следует рассматривать как часть процесса упаковки. В этом случае нерасфасованным продуктом считаются наполненные первичные контейнеры без окончательной упаковки.
19. Упаковочный материал
Любой материал, применяемый для упаковывания исходного материала, промежуточного или готового продукта, за исключением внешней упаковки, используемой для транспортирования. Упаковочные материалы делятся на первичные или вторичные в зависимости от наличия прямого контакта с продуктом.
20. Приготовление
Все операции и виды контроля, связанные с получением, приемкой и обработкой материалов и продуктов, упаковкой, выпуском в реализацию, хранением и отгрузкой лекарственных средств. Примечание: Простое обеспечение лекарственными средствами в соответствии с утвержденными инструкциями и без необходимости в фармацевтических технических знаниях, когда лекарственные средства приготовляются для непосредственного применения (например, растворение порошка для немедленного применения в соответствии с инструкциями на листке-вкладыше разрешенного средства), обычно не считается приготовлением.
21. Обработка
Часть приготовления лекарственного средства, включая дозированную форму.
22. Производство
Часть приготовления. Производство включает в себя все процессы и операции приготовления лекарственного средства, от приемки и обработки исходных материалов до упаковки и получения готового продукта.
23. Контролер технологических операций
Лицо, отвечающее за надзор, должны находиться на участке, где осуществляется производство. Это лицо должно знать, что будет производиться, и обеспечить выполнение технологического процесса предписанным образом.
24. Лекарственные средства немедленного применения
Лекарственные средства, которые следует применять сразу после приготовления и которые нельзя хранить.
25. Фармацевтический изолятор
Защитное устройство, в котором используется барьерная технология для обеспечения замкнутого, контролируемого рабочего места.
26. Аттестация
Систематические и документированные данные анализа рисков, показывающие, что помещения или оборудование работают надлежащим образом, подходят для намеченной цели и действительно дают ожидаемые результаты.
27. Карантин
Статус исходных или упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной или готовой продукции, изолированных физически или иным образом до вынесения решения об их выпуске или отклонении.
28. Должностное лицо, ответственное за выпуск
Лицо, которое дает разрешение на выпуск лекарственных средств. Этим лицом может быть уполномоченное лицо.
29. Ответственное лицо
Лицо, которое окончательно отвечает за все аспекты приготовления лекарственных средств, включая выпуск этих препаратов. Это лицо должно обладать достаточными научно-техническими знаниями и опытом, чтобы выполнять эту задачу.
30. Оценка рисков
Состоит из идентификации опасностей и анализа и оценки рисков, связанных с воздействием этих опасностей. Оценки рисков для качества начинаются с описания четко определенной проблемы или вопроса риска. После четкого определения рассматриваемого риска будет легче определить соответствующее средство управления риском и виды информации, которые необходимы для рассмотрения данного риска. В качестве помощи в четком определении риска (рисков) с целью оценки риска часто могут оказаться полезными три основных вопроса:
1. Что может идти не так?
2. Какова вероятность того, что это будет идти не так?
3. Каковы последствия (серьезность последствий)?
31. Собственный аудит
Оценка, предпринимаемая под ответственностью самой организации, для того чтобы контролировать действительность системы обеспечения качества и соответствие данному руководству. Этот аудит может проводить уполномоченное компетентное лицо (лица) из организации, или аудит может проводиться с помощью специалистов со стороны.

32. Спецификации
См. раздел 4.
33. Исходный материал
Вещество, используемое для приготовления лекарственного средства, кроме упаковочного материала.
34. Запасной препарат
Продукт, который приготовляется про запас и готов для выдачи.
35. Передаточное устройство
Стационарное или съемное устройство, которое дает возможность передавать материал в контейнер или фармацевтический изолятор и извлекать его из контейнера или фармацевтического изолятора, не подвергая воздействию окружающей среды.
36. Валидация
Систематические и документированные данные, основанные на анализе рисков и соответствующие GMP, свидетельствующие о том, что определенный процесс действительно обеспечивает воспроизводимость требуемых результатов.
37. Сеанс работы
Определенный период, когда имеющиеся данные указывают на сохранение соответствующих рабочих условий.

1. Система обеспечения качества
1.1 Принципы
Для того чтобы обеспечить здравоохранение, лекарственные средства должны быть высокого качества, безопасными и эффективными. Они должны быть приготовлены таким образом, чтобы подходить для намеченной цели и чтобы их качество точно соответствовало определенным требованиям. Для надежного достижения этой цели необходима тщательно разработанная и надлежащим образом внедренная система обеспечения качества, включающая в себя принципы надлежащей практики приготовления, описанные в настоящем Руководстве. Эту систему следует документировать и контролировать ее эффективность.
1.2 Обеспечение качества
1. Обеспечение качества представляет собой совокупность организационных структур, созданных с целью обеспечения качества лекарственных препаратов, требуемого для предполагаемого их применения. Необходимо регулярно оценивать эффективность и пригодность системы обеспечения качества.
2. Система обеспечения качества обеспечивает, чтобы:
a. Лекарственные средства разрабатывались и приготовлялись в соответствии с современным состоянием знаний.
b. Производственные операции и операции контроля были четко определены и осуществлялись в соответствии с принципами надлежащей практики приготовления.
c. Лекарственные средства поставлялись только в том случае, если они точно обработаны, проверены и хранятся в соответствии с определенными процедурами и выпускаются в реализацию соответствующим компетентным лицом (т.е. ответственным лицом или должностным лицом, ответственным за выпуск).
d. Принимались достаточные меры для обеспечения того, чтобы лекарственные средства выпускались, хранились и содержались таким образом, чтобы можно было обеспечить требуемое качество на протяжении всего срока годности или срок годности при использовании.
e. Имелась в наличии и поддерживалась система документирования.
1.3 Надлежащая практика приготовления лекарственных средств
1. Надлежащая практика приготовления – это часть системы обеспечения качества, которая обеспечивает согласованное приготовление лекарственных средств в соответствии с определенными стандартами качества.
2. Для того чтобы приготовить лекарственные средства однородного качества, необходимо выполнять следующие основные требования:
a. Персонал должен быть квалифицированным и подготовленным в соответствии со своими функциями. Должны быть четко определены ответственности и полномочия.
b. Помещения и оборудование должны подходить своей намеченной цели.
c. Все процессы обеспечения качества должны получить оценку в отношении их пригодности, и они должны быть описаны соответствующими инструкциями и процедурами.

d. Процессы, связанные с приготовлением лекарственных средств, должны выполняться в соответствии с принципами надлежащей практики приготовления, описанными в настоящем Руководстве. Протоколы должны показывать, что все требуемые стадии были выполнены. Документация должна демонстрировать полную историю приготовления лекарственного средства.
e. Необходимо оценить качество приготовленных лекарственных средств. Эту оценку следует оформить документально. Она включает в себя:
• обзор документации по приготовлению;
• сравнение результатов испытаний, результатов анализа окружающей среды и спецификаций (в соответствующих случаях);
• оценку любых отклонений.
f. Лекарственные средства выпускаются только после подтверждения соответствующим компетентным лицом (т.е. ответственным лицом или должностным лицом, ответственным за выпуск), что они удовлетворяют всем указанным требованиям.
g. Лекарственные средства, исходные и упаковочные материалы следует обрабатывать и хранить таким образом, чтобы их качество сохранялось на протяжении всего срока годности. Рекламации на продукцию анализируются, необходимо установить причину дефектов качества, принять соответствующие меры против неправильного приготовления и против повторного возникновения дефектов.
1.4 Контроль качества
Контроль качества – это часть надлежащей практики приготовления, касающаяся отбора проб, спецификаций и испытаний, а также процедур организации, документирования и выпуска, обеспечивающих фактическое проведение необходимых и соответствующих испытаний и не допускающих выхода исходных и упаковочных материалов, а также промежуточных и готовых продуктов, если их качество не удовлетворяет установленным требованиям.
2. Персонал
2.1 Принципы
Создание и поддержание удовлетворительной системы обеспечения качества и надлежащее приготовление лекарственных препаратов зависят от персонала. В связи с этим для выполнения всех задач необходимо иметь достаточный и компетентный персонал. Отдельные обязанности должны быть понятны для работников и соответствующим образом задокументированы. Весь персонал должен понимать принципы надлежащей практики приготовления и систему обеспечения качества. Персонал должен проходить первичное и систематическое последующее обучение, которое должно включать в себя также инструкции по необходимой гигиене.
2.2 Общие требования
1. Ответственное лицо отвечает за качество приготовленных лекарственных средств и за соответствие этим инструкциям. Соответствующим компетентным лицам (например, должностному лицу, ответственному за выпуск, контролеру производства) могут вменяться особые обязанности. При отсутствии ответственного лица назначается его заместитель.
2. Учреждение, в котором осуществляется приготовление лекарственных средств, должно иметь достаточное число компетентных работников для полного и соответствующего контроля покупки, хранения, производства, контроля и выпуска лекарственных средств.
3. Уровень компетенции персонала будет зависеть от обязанностей и требований действий, выполняемых организацией.
4. Учреждение, в котором осуществляется приготовление лекарственных средств, должно иметь организационную схему, в которой указана структура организационной отчетности.
5. Обязанности и ответственность всего персонала, в том числе всех заместителей, должны быть определены в описании работ.
2.3 Подготовка и систематическое обучение
1. Новые работники должны получать начальную и систематическую последующую подготовку во всех областях, необходимую для выполнения своих обязанностей.
2. Систематическое обучение персонала должно оформляться документально и происходить в учреждении и за его пределами.
2.4 Гигиена
1. Должны быть инструкции по гигиене и соответствующей одежде персонала. Персонал должен получить соответствующую подготовку. Одежда должна соответствовать выполняемым работам.
2. Риск загрязнения продукта персоналом следует свести к минимуму соответствующими методами. Работники должны уведомлять контролера производства об инфекционных заболеваниях и открытых ран на незащищенных участках тела. Контролер производства принимает решение о допуске соответствующего лица к работам на участке приготовления или о конкретных мерах предосторожности, которые необходимо принять, чтобы избежать загрязнения продукта. Если невозможно обеспечить соответствующую защиту, работник не допускается к операциям приготовления.
3. Необходимо гарантировать отсутствие риска загрязнения, как для персонала, так и для продукции. На участке приготовления запрещается прием пищи, питье и курение.
4. Необходимо принять соответствующие меры предосторожности, чтобы предотвратить загрязнение продукта через прямой контакт с оператором. Необходимо принять дополнительные меры предосторожности (например, санитарную обработку рук, ношение перчаток и т.д.) для лекарственных средств, характеризующихся повышенным риском микробиологического загрязнения.

3. Помещения и оборудование
3.1 Принципы
Помещения и оборудование должны подходить для предполагаемых работ, и они не должны представлять опасности для качества препаратов.
3.2 Общие требования
1. Необходимо надлежащим образом проектировать, строить, эксплуатировать, обслуживать и модернизировать помещения и оборудование, обеспечивая их пригодность намеченным операциям и сводя к минимуму риск ошибок. Производительность должна быть достаточной для обеспечения логической последовательности выполняемых операций и соответствующее разделение этих операций.
2. Для того чтобы сократить риск загрязнения – например, в результате перекрестного загрязнения или накопления пыли и грязи – следует использовать надлежащим образом спроектированные помещения и оборудование, а также точные и соответствующие методы работы. Проект должен обеспечивать тщательную очистку. Следует принять особые меры предосторожности при отборе образцов или при очистке оборудования и (при необходимости) его дезинфекции после ремонта или технического обслуживания.
3. Следует принять соответствующие меры против попадания насекомых и других животных (борьба с паразитами, насекомыми и другими животными).
4. Сами операции промывки и очистки не должны быть источником загрязнения.
5. Доступ к участкам производства, хранения и контроля качества должен быть разрешен только лицам, имеющим соответствующие полномочия.
6. Следует определить и при необходимости контролировать условия окружающей среды (температура, влажность, освещение) во время производства, контроля качества и хранения (включая хранение в холодильниках). Результаты контроля следует оформлять документально, анализировать и хранить. Если условия выходят за установленные пределы, следует предпринять соответствующие корректирующие действия.
7. Все участки следует поддерживать в чистоте, порядке и хорошей освещенности.
3.3 Производственные зоны
1. Производственные зоны должны обеспечивать достаточную изоляцию от других действий.
2. Следует рассмотреть вопрос отделения зон для специальных дозированных форм (например, сухие и мокрые производственные помещения). Если невозможно отделить зоны для специальных дозированных форм, необходимо выполнить анализ рисков (с документальным оформлением результатов) и принять соответствующие меры, прежде чем обрабатывать различные дозированные формы в одно время.
3. Необходимо предусмотреть специальные помещения для опасных продуктов, например, цитостатиков, пенициллинов, биологических агентов, радиофармацевтических препаратов, лекарственных средств из крови. В исключительных случаях можно применить принцип организации производства по принципу отдельных циклов работы при условии, что приняты определенные меры предосторожности и выполнена необходимая оценка рисков.
4. Материалы и продукцию следует хранить и обрабатывать таким образом, чтобы свести к минимуму риск перепутывания различных продуктов или их ингредиентов, чтобы избежать перекрестного загрязнения и чтобы сократить риск пропуска или неправильного выполнения технологической стадии.
5. Зоны взвешивания и отбора образцов должны быть в достаточной степени отделены от других зон приготовления, чтобы избежать перекрестного загрязнения.
3.4 Складские зоны
1. Складские зоны должны быть достаточно вместительными, чтобы можно было упорядоченным образом хранить материалы и продукты различных категорий. Это могут быть такие категории: исходные и упаковочные материалы, промежуточные и готовые продукты, продукты в карантине, выпущенные, отклоненные, возвращенные или отозванные продукты.
2. Исходные и упаковочные материалы обычно должны храниться за пределами производственных зон, если они не изолированы в достаточной степени.
3. Материалы и продукты, находящиеся в карантине, отклоненные, возвращенные или отозванные продукты должны храниться в изолированных зонах и должны быть соответствующим образом маркированы.
4. Следует определить и контролировать условия хранения (например, температуру, относительную влажность), необходимые для предотвращения неблагоприятного влияния на качество материалов или продуктов. Необходим достаточный контроль, чтобы поддерживать все участки соответствующей складской зоны в указанных условиях. Складские зоны должны быть оснащены записывающими или другими контрольными устройствами, отмечающими нарушения установленных условий, чтобы можно было оценить состояние соблюдения спецификаций и принять соответствующие меры.
3.5 Зоны контроля качества
Как правило, действия по контролю качества должны выполняться в специальной зоне. Если это нельзя сделать, необходимо принять меры, чтобы избежать ошибок и загрязнения.
3.6 Вспомогательные зоны
1. Комнаты отдыха и приема пищи должны быть отделены от производственных помещений.
2. Туалеты, помещения для переодевания и хранения одежды, душевые должны иметь удобный доступ, их планировка и размеры должны соответствовать численности персонала. Не допускается выход из туалетов непосредственно в производственные или складские зоны.

3.7 Оборудование
1. Конструкция, монтаж и порядок технического обслуживания оборудования для приготовления лекарственных средств должны соответствовать его назначению.
2. Конструкция производственного оборудования должна обеспечивать удобство и возможность тщательной его очистки. Оборудование следует хранить в чистом и сухом помещении.
3. Измерительное, взвешивающее и контрольное оборудование должно иметь требуемую точность. Оно должно быть калибровано и проверено, чтобы убедиться в надлежащем функционировании. Через определенные интервалы времени следует выполнять повторную калибровку.
4. Неисправное оборудование должно быть по возможности изъято из производственной зоны и участка контроля качества или, по крайней мере, четко обозначено как вышедшее из строя.
4. Документация
4.1 Принципы
Правильно составленная документация в бумажном или электронном виде является важной частью системы обеспечения качества. Четкое оформление документации позволяет предотвратить ошибки, возможные при устном общении, и проследить все этапы приготовления конкретного лекарственного средства.
4.2 Общие требования
1. Необходимо документально оформить данные, касающиеся качества, в том числе результаты оценки рисков.
2. В понятие документации входит следующее:
a. Спецификации
Спецификации составляются, утверждаются и датируются на исходные, упаковочные материалы и готовую продукцию; при необходимости составляются спецификации на полуфабрикаты и нерасфасованную продукцию.
b. Инструкции, касающиеся продукции
Должны быть инструкции по обработке, упаковке, контролю качества и выпуску продукции для описания состава, указания всех используемых исходных и других материалов и определения всех операций обработки и упаковки, а также испытаний контроля качества и выпуска.
c. Протоколы
Документы по обработке, упаковке и контролю качества, в которых зарегистрированы соответствующие данные о качестве, полученные в процессе приготовления лекарственного средства.
d. Общие процедуры и дополнительная документация
Инструкции по выполнению стандартных операций и другие данные, касающиеся процесса приготовления и качества лекарственного средства. Это, например, описание получения товаров, отбора образцов, контрольных образцов приготовленных продуктов, испытания, выпуска, калибровки, очистки, дезинфекции, выполнения гигиенических процедур, подготовки персонала и работы оборудования.
3. Все спецификации, инструкции и процедуры должны быть утверждены, подписаны и датированы ответственным лицом или лицом, назначенным ответственным лицом.
4. Все письменные документы должны быть читабельными, четкими, однозначными и свежими. Электронные записи должны быть достаточно защищены от несанкционированного внесения изменений и от потери данных. Необходимо обеспечить читабельность электронных данных в течение всего периода хранения.
5. Совокупность этих документов должна обеспечивать полную прослеживаемость процесса приготовления лекарственного средства.
6. Любое изменение, внесенное в документ, должно быть подписано и датировано. Это изменение не должно препятствовать чтению оригинальной информации. Должна быть четко указана причина внесения изменения. Такие же меры должны приниматься к электронным записям.
7. Протоколы должны храниться в течение достаточного периода времени в соответствии с требованиями национального законодательства. В любом случае протоколы следует хранить не менее одного года со дня окончания срока годности соответствующего готового продукта. Процедуры и инструкции по приготовлению лекарственных средств (включая рецепты) должны храниться не менее пяти лет после их использования.
4.3 Документация для лекарственных средств, приготовленных по индивидуальному рецепту
1. Для лекарственных средств, приготовленных по индивидуальному рецепту, как минимум, необходимо указать название, действие и срок годности. Следует использовать утвержденные исходные материалы. Должна быть соответствующая документация.
2. Рецепт может представлять собой инструкции по обработке и упаковке. Если специальная инструкция отсутствует, должна быть общая инструкция по каждому типу приготовления, например, по приготовлению капсул, мазей и т.д.
3. Необходимо хранить протокол, в котором описаны основные стадии обработки и упаковки, в том числе фамилия лица, ответственного за каждую такую стадию. Этот протокол должен соответствовать положениям раздела 4.4.3 (в соответствующих случаях).
4.4 Документация для лекарственных средств, приготовляемых регулярно или про запас
1. Для лекарственных средств, которые описываются в данном Руководстве, обычно не требуется регистрационное досье, утвержденное регулирующими органами. Поэтому необходимо иметь документацию по определенным лекарственным средствам (регистрационное досье), если лекарственные средства приготовляются по индивидуальному рецепту чаще или про запас. Сюда входят спецификации, инструкции и протоколы.
2. Для того чтобы определить спецификации, инструкции и процедуры для определенных лекарственных средств, перед приготовлением необходимо провести фармацевтический анализ терапевтического обоснования, данных о безопасности, токсичности, биофармацевтических аспектов, стабильности и разработки лекарственных средств.
3. Если лекарственное средство используется повторно или в течение длительных периодов, то в регистрационное досье должен входить также обзор лекарственного средства (например, данные испытания для контроля качества, данные о стабильности, данные валидации).
4.4.1 Спецификации
1. Должны быть утвержденные спецификации (например, ссылки на Фармакопею) для исходных и упаковочных материалов, а также для промежуточных и готовых продуктов.
2. Спецификации на исходные материалы и, в соответствующих случаях, на упаковочные материалы должны включать в себя следующие данные:
a. Название (в том числе ссылку на Фармакопею в соответствующих случаях)
b. Описание
c. Процедуры отбора образцов и испытания со ссылками
d. Количественные и качественные характеристики с указанием допустимых пределов
e. В соответствующих случаях, требования к хранению и мерам предосторожности
f. Срок годности
3. Спецификации на промежуточные или готовые продукты должны включать в себя:
a. Название
b. Описание дозированной формы и действия
c. Состав
d. Данные об упаковке
e. Инструкцию по отбору проб и проведению испытаний или ссылки на соответствующие процедуры
f. Количественные и качественные характеристики с указанием допустимых пределов
g. Условия хранения, микробиологические требования и все особые меры предосторожности при обращении с препаратом (при необходимости);
h. Срок годности
4.4.2 Инструкции
Технологические инструкции
1. Технологические инструкции должны включать в себя:
a. Название продукта
b. Описание дозированной формы и действия
c. Размер серии
d. Вид и количество используемых исходных материалов
e. Ожидаемый выход промежуточного или готового продукта
f. Подробные инструкции для технологических стадий
g. Инструкции по всем видам технологического контроля с указанием допустимых пределов
h. Условия хранения и меры предосторожности (также для промежуточных продуктов), при необходимости
Инструкции по упаковке
2. Инструкции по упаковке должны включать в себя:
a. Название продукта
b. Дозированную форму и действие
c. Размер упаковки
d. Текст на этикетке или основная этикетка
e. Список всех необходимых упаковочных материалов, в том числе тип, спецификация, размер и количество
f. Подробные инструкции для стадий упаковки
g. Инструкции по всем видам внутрипроизводственного контроля с указанием допустимых пределов
h. Условия хранения и меры предосторожности (также для промежуточных продуктов), при необходимости
4.4.3 Протоколы
Протоколы производства и упаковки
1. Протоколы производства и упаковки должны включать в себя:
a. Качественные и количественные данные обо всех используемых материалах, такие как номер серии используемого материала или другие ссылки, чтобы можно было определить соответствующие документы, касающиеся качества (например, продукт, номер анализа, номер сертификата)
b. Идентификационные данные продукта (в том числе номер серии и состав препарата) и дату приготовления
c. Информацию обо всех операциях и наблюдениях, такую как документация по очистке, уборке технологической линии, взвешиванию, выходе на промежуточных стадиях, показаниям контрольно-измерительных приборов и результатам вычислений, а также по отбору проб
d. Протоколы внутрипроизводственного контроля определенной серии и протоколы полученных результатов
e. Фамилии и инициалы или подпись операторов, отвечающих за важные технологические стадии и контроль
f. Любые отклонения от утвержденных технологических инструкций
g. Выход готового продукта
h. Образец используемой этикетки
i. Материальный баланс этикеток
j. При необходимости, фамилию больного или его идентификационные данные

2. Технологические протоколы должны пройти окончательную проверку и ответственное лицо или должностное лицо, ответственное за выпуск, должно их утвердить, поставить дату и подписать.
Протоколы контроля качества
3. Протоколы контроля качества должны включать в себя:
a. Название продукта
b. Дозированную форму и действие
c. Номер серии
d. Производитель или поставщик
e. Метод испытания; любые отклонения от этого метода должны быть обоснованы
f. Результаты испытания; при необходимости, сертификат анализа от производителя или поставщика, с датой проведения испытания
g. Срок годности исходного материала
h. Дата проведения испытания
i. фамилия и инициалы лица, проводившего испытание
j. Решение о выпуске или отклонении, с указанием фамилии и инициалов ответственного лица или должностного лица, ответственное за выпуск
4.5 Общие процедуры и дополнительная документация
1. Должны быть письменные процедуры, в частности для:
a. Получения, отбора проб и выпуска исходных и упаковочных материалов
b. Выпуска и отклонения промежуточных и готовых продуктов, включая срочный выпуск
c. Отзыва готовых продуктов
d. Калибровки и аттестации оборудования (например, автоклавов, стерилизаторов сухим теплом, термометров, весов, оборудования для определения температуры плавления)
e. Валидации процессов
f. Очистки, дезинфекции и технического обслуживания оборудования (например, оборудования для деминерализации воды, дистилляционного оборудования, холодильника) и помещений
g. Подготовки персонала (например, в отношении принятия санитарно-гигиенических мер)
h. Эксплуатации оборудования (при необходимости)
i. Процедур мониторинга, включая определение тенденций развития
j. Процедуры действий, предпринимаемых в случае отклонений и рекламаций
k. Собственных аудитов
2. Необходимо протоколировать выполнение этих действий, например, в документации на серию, на специальном бланке или в журнале.

5. Производство
5.1 Принципы
Производственные операции должны гарантировать требуемое качество и должны выполняться и контролироваться компетентными людьми.
5.2 Общие требования
1. Производственные операции должен выполнять квалифицированный персонал.
2. Перед использованием исходные материалы необходимо утвердить. Идентичность, массу и объем всех исходных материалов необходимо проверить независимым образом; эту проверку выполняет второе лицо или компьютеризованная система, прошедшая валидации. (например, проверка штрих-кодов).
3. За исключением приготовления для отдельных больных, производственные операции должны выполняться на основе инструкций, в которых все соответствующие процессы определены детально.
4. Чтобы избежать перепутывания, следует принять все необходимые технические и организационные меры.
5. Необходимо протоколировать выполняемые технологические стадии.
6. Оборудование и материалы, используемые для всех операций, должны быть пригодными для намеченной цели.
7. Продукты и материалы должны быть защищены от бактериального и другого загрязнения на всех стадиях приготовления.
8. Все продукты должны быть идентифицированы в любой момент во время приготовления. Этикетки или обозначения на первичной упаковке и оборудовании должны быть четкими и однозначными.
9. В любой момент во время приготовления рабочий статус (например, уборка, работа) помещений и оборудования должен быть виден.
5.3 Предотвращение перекрестного загрязнения
Чтобы избежать перекрестного загрязнения, следует принять все необходимые технические и организационные меры.
5.4 Оценка риска и демонстрация пригодности продукции
1. Потенциал риска нанесения вреда здоровью в случае недостатков (например, дефектов качества) различается в зависимости от типа продукта. Следовательно, соответствующее компетентное лицо должно оценить и задокументировать потенциал риска. Основное влияние на потенциал риска оказывает:
a) Вероятность возникновения ошибки.
Примеры соответствующих факторов риска:
• низкая концентрация нерастворенного активного ингредиента (риск неправильной дозировки из-за неоднородности);
• высокая чувствительность к размножению микроорганизмов;
• более длительные периоды хранения или использования (риск химического разложения или размножения микроорганизмов);
• тип помещения, в котором осуществляется приготовление продукта (риск загрязнения в случае неконтролируемой рабочей среды);
• несоответствующий рабочий метод (риск перепутывания или загрязнения).
b) Вероятность обнаружения возможной ошибки.
Примеры соответствующих факторов риска:
• отсутствие механизмов контроля, например, мониторинга, внутрипроизводственного и заключительного контроля (риск необнаружения ошибок или дефектов).
c) Последствия возможных ошибок (риск для здоровья).
Примеры соответствующих факторов риска:
• масштаб операции (риск воздействия на большее число больных из-за длительного использования);
• вид приготовленного продукта и способ введения, например, стерильные препараты, приготовленные для внутривенного введения (риск систематических последствий микробиологического загрязнения).
Другую информацию о выполнении оценок рисков см. в Руководстве ICH Q9 (управления рисками для качества).
2. Необходимо принять меры для адекватного рассмотрения потенциала определенного риска, чтобы гарантировать требуемое качество.
3. Необходимость демонстрации соответствия принимаемых мер зависит от потенциала определенного риска; эту необходимость следует оценить.
4. Если будет необходимо продемонстрировать пригодность, следует провести соответствующие аттестации и валидации. Принципы аттестации и валидации описаны в Приложении 15 к документу PIC/S PE 009. Если один и тот же процесс применяется к серии продуктов (например, асептическое наполнение сопоставимых отдельных препаратов), то в принципах валидации может предусматриваться выполнение одного исследования для «наихудшего случая» с учетом соответствующих критериев для всех родственных продуктов. Эта практика называется «бракеражем»
5. Соответствующее компетентное лицо должно оценить влияние изменений в аттестованных помещениях и оборудовании, влияние изменений в составе или качестве исходных материалов и влияние изменений в валидированных процессах на качество, На основании этих оценок принимается решение о необходимости и степени повторной аттестации или валидации, прежде чем произвести изменение.
6. Пригодность имеющихся валидаций необходимо проверять через соответствующие интервалы согласно заранее определенной процедуре. Если валидация уже непригодна – например, из-за ряда мелких изменений, которые по отдельности не играют существенной роли, но вместе становятся значимыми – процесс необходимо подвергнуть повторной валидации.
5.5 Исходные материалы
1. Исходные материалы, используемые для приготовления лекарственных средств, должны соответствовать определенным спецификациям.
2. Исходные материалы должны храниться в оригинальной первичной упаковке. В случае переноса в другие контейнеры они должны быть чистыми и маркированными, с указанием всей информации, касающейся серии. В этом отношении качество должно гарантироваться в течение всего периода использования. Смешивание различных серий запрещено.
3. Для исходных материалов должна быть указана дата первого вскрытия упаковки вместе со сроком годности при использовании.
4. Просроченный или устарелый исходный материал следует уничтожить, а его утилизацию оформить документально.
5.6 Технологические операции
1. Перед началом любой технологической операции следует обеспечить (и документально оформить), чтобы рабочая зона и оборудование были чистыми и свободными от любых исходных материалов и продуктов, которые не требуются для текущей операции, и чтобы все оборудование функционировало удовлетворительным образом. Необходимо сообщать начальству о возможных проблемах.
2. Промежуточные продукты должны храниться в соответствующих условиях и однозначно маркироваться.
3. Материалы, которые не требуются для производства, обычно следует уничтожать. Их следует возвращать на склад только после тщательной верификации. Следует вести и сохранять протоколы.
5.7 Упаковочный материал
1. Упаковочный материал можно использовать только в том случае, если он подходит для определенной цели. В частности, не должно быть риска, что контейнеры или системы закупоривания будут отрицательно влиять на лекарственные средства. В соответствующих случаях используемый упаковочный материал должен позволять провести противомикробную обработку и обеспечить достаточную защиту от внешнего воздействия и возможного загрязнения.
2 Этикетки должны соответствовать национальному законодательству; обычно они содержат следующую информацию:
a. Название продукта
b. Дозированная форма
c. Активная фармацевтическая субстанция (субстанции) и количество (количества)
d. Содержимое (количество, например, граммы, количество таблеток и т.п.)
e. Номер серии
f. Срок годности и, при необходимости, срок годности после вскрытия упаковки или приготовления лекарственной формы для непосредственного использования
g. Производитель

3. Просроченный или устарелый упаковочный материал следует уничтожить, а его утилизацию оформить документально.
5.8 Операции по упаковке
1. Первичная упаковка перед началом операции наполнения должна быть чистой.
2. Чтобы исключить перепутывание или неправильную маркировку, маркировка должна производиться сразу после наполнения и укупоривания. В противном случае, следует обеспечить достаточную защиту.
5.9 Отклоненные, повторно использованные и возвращенные материалы и продукты
1. Отклоненные материалы и продукты должны иметь маркировку и храниться в отдельных зонах.
2. Повторная обработка и повторное использование несоответствующих продуктов допускается только в виде исключения и с разрешения ответственного лица. Все эти операции должны выполняться в соответствии с письменными процедурами с оформлением протоколов. Должна проводиться оценка рисков с анализом возможных последствий для качества и срока годности продукта, а также требования каких-либо дополнительных испытаний.
3. Ответственное лицо или должностное лицо, ответственное за выпуск, принимает решение о выпуске повторно обработанных или повторно использованных продуктов после оценки соответствующей документации (и результатов дополнительных испытаний).
4. Реализованные продукты, которые были возвращены и вышли из-под контроля учреждения, которое приготовляет лекарственные средства, должны быть уничтожены, кроме случая, когда нет сомнений в качестве этих продуктов. В исключительных случаях можно рассмотреть возможность повторной обработки или повторного использования этих продуктов только после тщательного анализа под ответственностью ответственного лица или должностного лица, ответственного за выпуск, в соответствии с письменной процедурой. При любых сомнениях в отношении качества продукции не допускается ее повторное использование или повторный выпуск. Все выполняемые действия должны тщательно протоколироваться.
6. Контроль качества
6.1 Принципы
1. Контроль качества обеспечивает удовлетворение всем требованиям в отношении качества.
2. В частности, контроль качества обеспечивает выполнение необходимых испытаний и выпуск продукции только в том случае, когда она удовлетворяет требованиям качества.
3. При определении степени, в которой выполняются испытания в рамках контроля качества, следует учитывать информацию о стабильности и физические свойства, и это определение следует производить на основе оценки рисков (ср. с Разделом 5.4).

4. Операции контроля качества и выпуска должны быть независимыми от операций приготовления.
6.2 Общие требования
1. Оборудование должно подходить своей намеченной цели.
2. Все операции должны выполняться в соответствии с определенными процедурами с оформлением протоколов.
3. Протоколы следует хранить не менее одного года со дня окончания срока годности исходных материалов или готового продукта в зависимости от того, какой срок больше.
6.3 Отбор проб
1. Пробы, взятые для анализа, должны представлять репрезентативную выборку испытуемого материала.
2. Если готовые продукты подлежат аналитическому контролю, то необходимо хранить соответствующее количество аналитических контрольных образцов в течение соответствующего периода времени после истечения срока годности.
6.4 Проведение испытаний
Испытания исходных материалов
1. Требования к качеству и испытания должны соответствовать применяемой Фармакопеи. Если в Фармакопеи отсутствует соответствующая монография, можно применять другие Фармакопеи. В противном случае следует использовать фармацевтические справочники или отраслевые стандарты, утвержденные компетентным органом. В случае отсутствия официально признанных стандартов необходимо разработать стандарт на основе местных исследований или специальной литературы. В последнем случае метод должен пройти валидацию.
2. В оценке рисков для определения испытания исходных материалов следует принимать во внимание, что подтверждение идентичности содержимого каждой первичной упаковки играет первостепенную роль. В любом случае необходимо проверить этикетку и целостность каждой первичной упаковки. К сертификатам на партию следует обращаться только в том случае, когда была проверена надежность производителя или поставщика, выдавшего сертификат.
3. Как правило, испытаниям не подвергаются выпущенные готовые продукты, используемые в качестве исходных материалов. Испытание готовых продуктов
4. В оценке рисков для определения испытания готовой продукции следует принимать во внимание свойства продукта, применение продукта, а также риски, связанные с его приготовлением.
5. Как правило, испытания на лекарственных средствах, приготовленных по индивидуальному рецепту, не проводятся.

Лабораторные реагенты, используемые для испытания
6. Лабораторные реагенты, приготовленные про запас, необходимо маркировать, указывая дату приготовления и срок годности.
6.5 Выпуск
1. Ответственное лицо несет окончательную ответственность за качество приготовленных и выпущенных лекарственных средств. Ответственность за выпуск можно передать другому компетентному лицу (например, должностному лицу, ответственному за выпуск).
2. Выпуск продукции должен включать в себя проверку того, что лекарственные средства соответствуют действительным спецификациям, и что они приготовлены в соответствии с действительными процедурами и с принципами надлежащей практики приготовления, описанными в настоящем Руководстве.
7. Работа, выполняемая по договору
7.1 Принципы
1. В зависимости от ситуации на месте и от национального законодательства, работа, выполняемая медицинским учреждением по договору, может включать в себя действия, которые непосредственно касаются приготовления лекарственного средства, такие как обработка, упаковка или контроль качества, а также услуги, которые не связаны непосредственно с приготовлением лекарственного средства, но которые, тем не менее, оказывают значительное влияние на качество приготовленного лекарственного средства, или на любые полученные результаты контроля качества. Такими услугами, которые часто выполняет по договору другой отдел или организация, могут быть:
a. техническое обслуживание системы подготовки воздуха, систем водоснабжения или других вспомогательных систем
b. техническое обслуживание основного оборудования, такого как изоляторы, шкафы с однонаправленным воздушным потоком, стерилизаторы, весы
c. стерилизация компонентов и расходных материалов, таких как швабры, одежда, лотки
d. услуги по мониторингу окружающей среды
e. поставка микробиологических расходных материалов (например, седиментационных пластин
f. обработка отходов
g. борьба с паразитами, насекомыми и другими животными
2. Любая работа, которая может оказать влияние на качество приготовленных продуктов и выполнение которой поручено по договору третьей стороне, должна оформляться письменным техническим соглашением.
3. В экстренных случаях отдельное лекарственное средство, приготовленное по индивидуальному рецепту, может быть получено без письменного договора. Это допускается только в виде исключения.

7.2 Общие требования
1. В техническом соглашении (договоре) об уровне обслуживания должны быть указаны подробные данные о выполняемой работе, технические условия, которые необходимо выполнить, и ответственность каждой стороны.
2. Договор должен быть утвержден и подписан исполнителем (т.е. подрядчиком - третьей стороной) и ответственным лицом заказчика.
7.3 Заказчик
1. В договоре заказчик должен точно указать, какой требуется уровень обслуживания и в соответствии с какими техническими условиями.
2. Заказчик должен убедиться в компетентности исполнителя и – при необходимости – в том, что он имеет разрешение на выполнение услуги. Объем аудита исполнителей следует определить на основе оценки рисков. В эту оценку рисков должны входить имеющиеся данные, свидетельствующие о том, что исполнитель соответствует условиям договора и юридическим требованиям (например, надлежащей практике приготовления лекарственных средств). Аудиты исполнителей должно проводить ответственное лицо или кто-либо, назначенный ответственный лицом.
3. Любые протоколы, составленные исполнителем, в которых подытожены результаты или выполненные работы, должны быть официально рассмотрены и утверждены заказчиком как соответствующие требуемым техническим условиям. Это рассмотрение и официальное утверждение должно быть подробно определено в процедурах системы обеспечения качества, а в процедурах должно быть указано, кто уполномочен выполнять рассмотрение и утверждение этих протоколов.
7.4 Исполнитель
1. Все работы должны выполняться в соответствии с договором.
2. О любых услугах или результатах, не соответствующих требуемым техническим условиям, следует сообщать ответственному лицу со стороны заказчика.
3. Исполнитель не должен привлекать третью сторону для выполнения каких-либо работ, порученных ему по контракту, без предварительного рассмотрения и согласования с заказчиком. При заключении соглашения между исполнителем и третьей стороной должна быть гарантия того, что информация о производстве и проведении анализов будет доступна таким же образом, как и в случае первоначальных отношений между заказчиком и исполнителем.

Вернуться в «Надлежащая производственная практика»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 1 гость