PIC/S GMP PE 009-7 часть III d

Good Manufacturing Practice
Gd2008
Сообщения: 37
Зарегистрирован: 26 июл 2008 19:08

PIC/S GMP PE 009-7 часть III d

Сообщение Gd2008 » 07 июн 2009 14:31

РУКОВОДСТВО ПО НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКЕ ДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
ПРИЛОЖЕНИЯ


ПРИЛОЖЕНИЕ 14 ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ИЗ КРОВИ ИЛИ ПЛАЗМЫ ЧЕЛОВЕКА
ПРИНЦИП
Для биологических медицинских препаратов, получаемых из крови или плазмы человека, исходным материалом являются клетки и жидкости, включая кровь и плазму. Лекарственные средства, получаемые из крови или плазмы человека, обладают рядом особенностей, связанных с биологической природой исходного материала. Например, биологические агенты, распространяющие заболевания, особенно вирусы, могут загрязнять исходный материал. Следовательно, безопасность этих лекарственных средств зависит как от проверки исходного материала и его источника, так и от последующих производственных операций, включая удаление и инактивацию вирусов.
Основные разделы настоящего руководства по GMP распространяются на лекарственные средства, полученные из человеческой крови или плазмы, если не оговорено иное. На такие производства могут распространяться и требования ряда Приложений (например, по производству стерильных лекарственных средств, использованию ионизирующего излучения, производству биологических медицинских препаратов и использованию компьютеризованных систем).
Поскольку качество готовой продукции определяется всеми этапами производства, в том числе сбором крови или плазмы, все операции должны выполняться в соответствии с принятой системой обеспечения качества и текущей надлежащей производственной практикой.
Следует принимать необходимые меры по предотвращению передачи инфекционных заболеваний и выполнению требований и норм Европейской Фармакопеи (или других соответствующих фармакопей), относящихся к плазме для фракционирования и медицинских продуктов, полученных из крови или плазмы. Эти меры должны также содержаться в других соответствующих руководствах, таких как Рекомендация Совета от 29 июня 1998 года «О пригодности доноров крови и плазмы и отбор донорной крови в Европейском Сообществе»1 (98/463/EC), рекомендации Совета Европы (см. «Руководство по приготовлению, использованию и обеспечению качества компонентов крови», Council of Europe Press) и Всемирной организации здравоохранения (см. отчет Комитета экспертов ВОЗ по биологической стандартизации, WHO Technical Report Series 840, 1994).
Кроме того, могут быть полезными руководства, принятые CPMP, в частности «Примечание к руководству по лекарственным средствам, получаемым из крови или плазмы человека (CPMP/BWP/269/95rev.2)», «Валидационные исследования вирусов: разработка, вклад и интерпретация исследований, валидирующих инактивацию и удаление вирусов», опубликованные в томе 3А серии «Правила, касающиеся лекарственных средств в Европейском Сообществе».
1 O.J. L 20321.7.1998 p.14


Эти документы регулярно пересматриваются и следует давать ссылки на последние редакции текущего руководства.
Положения этого приложения применяются к лекарственным средствам, получаемым из крови и плазмы человека. Они не касаются компонентов крови, используемых в трансфузионной медицине. Однако многие из этих положений могут применяться к таким компонентам, и компетентные органы могут требовать выполнения этих положений.
ГЛОССАРИЙ
Кровь: Цельная кровь, полученная от одного донора и подготовленная для трансфузии или дальнейшей переработки.
Компоненты крови: Лечебные компоненты крови (эритроциты, лейкоциты, плазма, тромбоциты), полученные центрифугированием, фильтрацией и замораживанием с использованием методологии, установленной в банке крови.
Лекарственное средство, получаемое из крови или плазмы: Лекарственные средства на основе компонентов крови, которые приготовляются промышленным способом государственными или частными предприятиями.
УПРАВЛЕНИЕ КАЧЕСТВОМ
1. Обеспечение качества распространяется на все стадии производства готового продукта от сбора исходного материала (в том числе отбора доноров, контейнеров для крови/плазмы, антикоагулянтов и набора реактивов для тестов) до хранения, транспортирования, процесса переработки, контроля качества и доставки готовой продукции. Все это должно соответствовать описанию в разделе «Принцип» настоящего Приложения.
2. Кровь или плазма, используемая как исходный материал для производства медицинских препаратов, должна быть собрана в специальных учреждениях и проверена в утвержденных лабораториях, которые проверяет и утверждает компетентный орган.
3. В заготавливающей организации должны быть инструкции, определяющие пригодность каждого донора к сдаче крови и плазмы (исходного материала для производства медицинских препаратов). Результаты испытаний полученного исходного материала должны быть документально оформлены и доступны производителю лекарственных средств.
4. Система постоянного контроля качества должна прослеживать этапы изготовления медицинского препарата, полученного из крови или плазмы человека, таким образом, чтобы выявлять любые отклонения от требований к качеству.


5. Лекарственные препараты, полученные из крови и плазмы человека, возвращенные как неиспользованные, как правило, повторно потребителю не выдаются (пункт 5.65 основного руководства по GMP).
ПОМЕЩЕНИЯ И ОБОРУДОВАНИЕ
6. Помещения, используемые для сбора крови или плазмы, должны быть достаточных размеров, удобной планировки и расположения для выполнения основных операций, санитарной обработки и обслуживания оборудования. Операции по заготовке, обработке и проведению испытаний крови и плазмы следует выполнять в различных помещениях. При собеседовании с донором должны быть выполнены условия конфиденциальности информации.
7. Конструкция оборудования для производственных процессов, сбора исходного материала и проведения испытаний должна соответствовать его целевому назначению и обеспечивать выполнение требований безопасности. Оборудование подлежит аттестации до ввода в эксплуатацию. Следует проводить регулярное техническое обследование и калибровку оборудования с оформлением необходимой документации в соответствии с установленными процедурами.
8. При приготовлении медицинских препаратов из плазмы крови предусматриваются операции инактивации или удаления вирусов. Во избежание перекрестного загрязнения необходимо четко разграничивать помещения и оборудование для материала, подвергнутого обработке по инактивации или удалению вирусов, и материала, не прошедшего такие операции.
СБОР КРОВИ И ПЛАЗМЫ
9. Взаимоотношения между производителем медицинских препаратов из крови или плазмы человека и учреждением, заготавливающим кровь (плазму), или организацией, ответственной за сбор крови (плазмы), определяются договором, содержание которого должно соответствовать установленным требованиям.
10. Личность каждого донора следует устанавливать при приеме и проверять перед венопункцией.
11. Метод дезинфекции кожи донора должен быть четко определен, а его эффективность – продемонстрирована. Необходимо строго следовать принятому методу.
12. Номер отобранной порции крови на этикетке должен перепроверяться независимо разными лицами для уверенности в его идентичности, указанной на упаковке крови, образце для исследований и в записи, сделанной при сдаче крови.
13. Пластиковый мешок для крови и системы для афереза должны быть осмотрены до использования при взятии крови или плазмы для выявления повреждений или загрязнения микрофлорой. Для прослеживания движения каждой единицы крови (плазмы) следует зарегистрировать номер заводской серии пластикового мешка и системы для афереза.


ПРОСЛЕЖИВАЕМОСТЬ КРОВИ (ПЛАЗМЫ) И ДЕЙСТВИЯ, ВЫПОЛНЯЕМЫЕ ПОСЛЕ СБОРА КРОВИ (ПЛАЗМЫ)
14. С соблюдением надлежащей конфиденциальности должна быть организована система, позволяющая прослеживать движение каждой единицы крови (плазмы) на всех этапах ее прохождения, начиная от донора и до применения продукта, в том числе до потребителя (больницы или практикующего врача). Как правило, потребитель несет ответственность за идентификацию реципиента.
15. Действия, выполняемые после сбора крови (плазмы): Должна быть установлена стандартная рабочая процедура, описывающая систему взаимного информирования между организацией, ответственной за сбор крови (плазмы), и производственным/фракционирующим предприятием, чтобы они могли информировать друг друга, если после сбора крови (плазмы):

> обнаружено, что донор не соответствует установленным критериям;
> при последующем сборе крови у донора обнаружен позитивный результат тестирования на маркеры вирусов при отрицательных результатах, полученных при предыдущих сдачах крови;
> выявлено несоответствие проведения тестирования на наличие вирусов согласованным процедурам;
> у донора развилось инфекционное заболевание, вызванное переносимыми препаратами крови инфекционными агентами (HBV, HCV, HAV и другими ни-А, ни-В, ни-С вирусами гепатита, HIV 1 и 2 и другими известными в настоящее время вирусами);
> у донора выявлена болезнь Кротцфельд – Якоба (CJ или vCJD);
> у реципиента крови или компонента крови обнаружено инфекционное заболевание, источником которого был (или мог быть) донор.
Порядок информирования и необходимые действия при возникновении перечисленных выше ситуаций регламентируются инструкцией. Следует проводить анализ предыдущих случаев сдачи крови (плазмы) за период не менее 6 мес, предшествующий последней сдаче крови с негативными результатами теста. При выявлении одного из перечисленных случаев следует повторно рассмотреть и оценить документацию на серию продукции. Требуется тщательно оценить необходимость отзыва всей серии, принимая во внимание трансмиссивный биологический агент, объем пула крови (плазмы), интервал времени между сдачей крови и обработкой сыворотки, характеристику продукта и технологию его производства. Если установлено, что в пул включена плазма, инфицированная HIV или вирусами гепатитов А, В или С, эта информация, наряду с решением предприятия о возможности продолжения производственного процесса из этого пула крови (плазмы) или необходимости отзыва этого продукта(-ов), доводится до сведения контролирующих органов.


ПРОИЗВОДСТВО И КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА
16. Кровь и плазма, продукты их переработки должны испытываться с использованием валидированных методов требуемой чувствительности и специфичности к следующим маркерам возбудителей трансмиссивных заболеваний:
> HBsAg;
> антитела к HIV 1 и HIV 2;
> антитела к HCV.
Если один из этих тестов дает повторный положительный результат, то порция крови (плазмы) отклоняется
(частью национальных требований могут быть дополнительные тесты).
17. Температуру хранения крови, плазмы и промежуточных продуктов во время складирования и транспортирования от заготавливающих учреждений до перерабатывающих предприятий (или между различными предприятиями) следует проверять и валидировать. Эти условия необходимо соблюдать и при доставке продукции потребителю.
18. Первый гомогенный пул плазмы крови (например после отделения криопреципитата) должен испытываться с использованием валидированного метода требуемой чувствительности и специфичности. При проведении этих тестов в пуле плазмы крови не должна выявляться положительная реакция на следующие маркеры специфических трансмиссивных инфекционных агентов:

> HBsAg;
> антитела к HIV 1 и HIV 2;
> антитела к HCV.
При позитивных результатах этот пул не должен быть допущен до производства.
19. Выпускаться должны только серии, полученные из пулом плазмы, прошедших тестирование на HCV RNA методом NAT (технология амплификации нуклеиновых кислот). Для тестирования должен быть использован валидированный метод достаточной чувствительности и специфичности.
20. Требования к проведению испытаний на наличие вирусов или других инфекционных агентов должны быть сформулированы с учетом знаний об опасности инфекционных агентов и пригодности применяемых методик испытания.
21. Этикетки на контейнерах с отдельными дозами плазмы, хранящимися перед объединением и фракционированием, должны соответствовать положениям Европейской Фармакопеи (или других соответствующих фармакопей) «Человеческая плазма для фракционирования». Этикетки должны содержать, по крайней мере, следующую информацию: идентификационный номер отобранной порции крови, наименование и адрес донорского центра или трансфузионной службы, ответственной за препараты, серийный номер контейнера, температуру хранения, полную массу или объем плазмы, тип антикоагулянта и дату заготовки и/или разделения крови.


22. С целью уменьшения риска микробного загрязнения плазмы или внесения инородного материала операции по объединению и размораживанию плазмы должны выполняться в чистой зоне не ниже типа D; персонал при этом должен иметь соответствующую одежду, маски и перчатки. Необходимо регулярно контролировать методики открывания контейнеров, объединения и размораживания плазмы, например путем проведения испытаний на наличие биологической нагрузки. Требования к чистым помещениям для всех открытых манипуляций должны соответствовать требованиям, приведенным в Приложении 1 к руководству PIC/S по GMP.
23. Следует четко разграничивать промежуточный или конечный продукты, прошедшие операции по инактивации или удалению вирусов, от материалов, не подвергнутых такой обработке.
24. Не допускается проводить валидацию методов удаления или инактивации вирусов на оборудовании, используемом для производства, во избежание загрязнения продукции вирусами, применяемыми для валидации.
ХРАНЕНИЕ ОБРАЗЦОВ
25. По возможности индивидуальные образцы крови следует сохранять для облегчения проведения в случае необходимости ретроспективного анализа. Обычно это входит в обязанность заготавливающего учреждения. Образцы каждого пула плазмы должны храниться в соответствующих условиях не менее одного года после окончания срока годности продукта, имеющего наиболее продолжительный срок хранения.
УТИЛИЗАЦИЯ ОТБРАКОВАННОЙ КРОВИ/ПЛАЗМЫ И ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ
26. Должна быть стандартная рабочая процедура по безопасной и эффективной утилизации отбракованной крови/плазмы или промежуточных продуктов.

ПРИЛОЖЕНИЕ 15

АТТЕСТАЦИЯ И ВАЛИДАЦИЯ
ПРИНЦИП
1. В настоящем Приложении описаны принципы аттестации и валидации, применяемые к производству лекарственных средств. GMP требует, чтобы каждая производители определили, какие работы по валидации требуются для обеспечения контроля над критическими аспектами их конкретной работы. Валидация также проводится при существенных изменениях в помещениях, оборудовании и процессах, которые могут оказать влияние на качество продукции. Для определения состава и объема работ по валидации следует использовать подход, основанный на оценке рисков.
ПЛАНИРОВАНИЕ РАБОТ ПО ВАЛИДАЦИИ
2. Необходимо планировать все работы по валидации. Основные элементы программы валидации необходимо четко определить и документально оформить в основном плане мероприятий по валидации или в эквивалентных документах.
3. Основной план мероприятий по валидации должен быть итоговым документом, составленным в лаконичной, точной и ясной форме.
4. В основной план мероприятий по валидации должны быть включены, по крайней мере, следующие данные:

a) политика валидации;
b) организационная структура работ по валидации;
c) перечень всех помещений, систем, оборудования и процессов, подлежащих валидации;
d) формат документации: формат, используемый для протоколов и отчетов;
e) составления плана и графика выполнения работ;
f) контроль за внесением изменений;
g) ссылки на существующие документы.
5. В случае выполнения больших проектов может потребоваться разработка отдельных планов мероприятий по валидации.


ДОКУМЕНТАЦИЯ
6. Следует разработать письменный протокол валидации, в котором определяется способ проведения аттестации и валидации. Этот протокол должен быть рассмотрен и утвержден. Протокол должен содержать требования к критическим процессам и критерии приемлемости.
7. Следует составить отчет о проведении аттестации и/или валидации с перекрестными ссылками на протокол, с указанием всех полученных результатов, замечаний по всем обнаруженным отклонениям и выводов, включая рекомендации по устранению недостатков. Любые изменения в плане согласно протоколу должны быть обоснованы и документально оформлены.
8. После успешного завершения данного этапа аттестации оформляется официальное письменное заключение о возможности перехода к следующему этапу аттестации и валидации.
АТТЕСТАЦИЯ
Аттестация проекта
9. Первым этапом в комплексе работ по валидации новых помещений, систем или оборудования может быть аттестация проекта.
10. Следует показать и документально оформить соответствие проекта требованиям GMP.
Аттестация в построенном состоянии
11. Аттестацию в построенном состоянии (IQ) следует выполнять для новых или реконструированных помещений, систем и оборудования.
12. IQ должна включать в себя, помимо прочего, следующее:

a) монтаж оборудования, трубопроводов, систем обслуживания и контрольно-измерительных приборов, проверенных на соответствие чертежам и техническим условиям;
b) комплектация и проверка рабочих инструкций поставщика и требований к техническому обслуживанию;
c) требования к калибровке
d) верификация конструкционных материалов.
Аттестация в оснащенном состоянии
13. Аттестация в оснащенном состоянии (OQ) выполняется после аттестации в построенном состоянии.
14. OQ должна включать в себя, помимо прочего, следующее:

a) испытания, проводимые с учетом знания специфики процессов, помещений, систем или оборудования;
b) испытания при рабочих параметрах, равных верхним и нижним допустимым пределам, иногда называемых условиями «наихудшего случая».


15. Выполнение успешной аттестации в оснащенном состоянии позволяет утвердить процедуры калибровки, эксплуатации и очистки, требования к подготовке операторов и к профилактическому обслуживанию. После аттестации выдается официальное разрешение на «выпуск» помещений, систем и оборудования.
Аттестация в эксплуатируемом состоянии
16. Аттестация в эксплуатируемом состоянии (PQ) выполняется после успешного завершения аттестации в построенном состоянии аттестации в оснащенном состоянии.
17. PQ должна включать в себя, помимо прочего, следующее:

a) испытания с использованием производственных материалов, аттестованных заменителей или моделируемого продукта, с учетом знания специфики процессов, помещений, систем или оборудования;
b) испытания при рабочих параметрах, равных верхним и нижним допустимым пределам.
18. Несмотря на то, что аттестация в эксплуатируемом состоянии рассматривается как отдельный вид работ, в некоторых случаях она может выполняться в сочетании с аттестацией оснащенном состоянии.
Аттестация установленных (используемых) помещений, систем и оборудования
19. В процессе текущей эксплуатации следует получать данные, обосновывающие и подтверждающие соответствие рабочих критических параметров заданным требованиям. Кроме того, процедуры и отчеты по эксплуатации, калибровке, очистке, техническому обслуживанию и обучению персонала должны быть документально оформлены.
ВАЛИДАЦИЯ ПРОЦЕССА
Общие положения
20. Требования и принципы, описанные в этом разделе, применяются к производству лекарственных дозированных форм. Эти требования и принципы касаются начальной валидации новых процессов, последующей валидации модифицированных процессов и повторной валидации.
21. Валидация процесса, как правило, должна быть завершена до начала реализации лекарственных средств (перспективная валидация). В исключительных случаях, может быть придется выполнять валидацию технологических процессов во время текущего производства (текущая валидация). Процессы, которые уже некоторое время используются, тоже нужно подвергнуть валидации (ретроспективная валидация).
22. Следует выполнить валидацию используемых помещений, оборудования, процессов и аналитических методов контроля. Персонал, участвующий в работах по валидации, должен пройти соответствующую подготовку.
23. Помещения, системы, оборудование и процессы следует периодически оценивать для подтверждения того, что они продолжают работать в валидированном режиме.


Перспективная валидация
24. Перспективная валидация должна включать в себя, помимо прочего, следующее:
(a) краткое описание процесса;
(b) перечень критических стадий процесса, которые подлежат исследованию;
(c) перечень используемых помещений и оборудования (в том числе измерительное, контрольное и регистрирующее оборудование) с указанием статуса калибровки;
(d) спецификации на готовую продукцию для выпуска;
(e) перечень аналитических методов (при необходимости);
(f) предлагаемые виды внутрипроизводственного контроля и критерии приемлемости;
(g) дополнительные испытания, которые необходимо выполнить, с критериями приемлемости и валидацией аналитических методов (при необходимости);
(h) порядок отбора проб;
(i) порядок оформления и оценки результатов;
(j) обязанности и ответственность лиц, причастных к аттестации;
(k) предполагаемый график выполнения работ.
25. С помощью этого определенного процесса (включая определенные компоненты) следует производить ряд партий готового продукта.
26. В теории ряд выполненных технологических циклов и проведенных наблюдений должен быть достаточным для определения обычной степени вариации и тенденций и для обеспечения достаточных данных для анализа. Обычно считается приемлемым, когда три последовательные партии/циклы в пределах окончательно согласованных параметров представляют надлежащую валидацию процесса.
27. Размер серии при аттестации должен быть равным размеру серии при промышленном выпуске продукции.
28. Если предполагает продать или поставить партии, использованные для валидации, то условия, в которых они были произведены, должны полностью соответствовать требованиям надлежащей производственной практики, в том числе успешное проведение аттестации, и разрешения на маркетинг (если оно применяется).
Текущая валидация
28. В исключительных обстоятельствах может оказаться невозможным выполнить программу валидации перед началом нормального производства.
29. Решение о проведении текущей валидации должно быть обосновано, документально оформлено и утверждено лицами, имеющими на это право.
30. К документации по проведению текущей аттестации предъявляются те же требования, что и при перспективной валидации.


Ретроспективная валидация
36. Ретроспективная валидация является приемлемой только для установившихся процессов и непригодна в случае недавних изменений в составе продукта, рабочих процедурах или оборудовании.
37. Валидация таких процессов должна основываться на предшествующих данных. Этапы валидации этого типа по-прежнему требуют составления специального протокола и отчета о результатах рассмотрения данных, ведущих к заключению и рекомендацим.
38. Источник данных для этой валидации должен включать в себя помимо прочего протоколы производства и упаковки серий продукции, контрольные карты производства, журналы проведения технического обслуживания, данные об изменении в персонале, потенциальных возможностях процесса, данные о готовой продукции, в т.ч. карты тенденций, а также результаты изучения ее стабильности при хранении.
39. Серии продукции, отобранные для проведения ретроспективной валидации, должны являться репрезентативной выборкой всех серий, произведенных за рассматриваемый период, в т.ч. всех серий, которые не удовлетворяли требованиям спецификаций. Число этих серий должно быть достаточным для подтверждения стабильности процесса. При проведении ретроспективной аттестации процесса для получения данных в достаточном количестве и разнообразии могут потребоваться дополнительные испытания архивных образцов.
40. При ретроспективной валидации для подтверждения стабильности процесса обычно исследуют данные 10 – 30 последовательных серий продукции, но при наличии обоснования это число может быть уменьшено.
ВАЛИДАЦИЯ САНИТАРНОЙ ОЧИСТКИ
41. Аттестация санитарной очистки выполняется с целью подтверждения эффективности процедуры очистки. Обоснования выбора допустимых пределов на остатки продукции, моющих средств и микробное загрязнение должны логически основываться на используемых материалах. Эти пределы должны быть реально достижимыми и поддающимися верификации.
42. Следует использовать валидированные аналитические методы, обладающие достаточной чувствительностью для определения допустимого уровня остатков или загрязнений. Предел обнаружения для каждого аналитического метода должен быть достаточным, чтобы можно было обнаруживать установленный предельно допустимый уровень остатков или загрязнения.
43. Обычно валидацию процедур санитарной очистки нужно проводить только для поверхностей оборудования, контактирующих с продуктом. Следует также принимать во внимание детали оборудования, не вступающие в контакт с продуктом. Следует проводить валидацию длительности интервалов времени между окончанием процесса и очисткой, а также очисткой и началом следующего процесса. Необходимо определить интервалы и методы санитарной очистки.
44. Для процедур очистки сходных видов продукции и процессов считается приемлемым выбрать репрезентативный ряд аналогичных материалов и процессов. В таких случаях можно проводить одно валидационное исследование для «наихудшего случая», при котором учитываются все критические факторы.
45. Для того чтобы доказать, что метод прошел валидацию, обычно необходимо выполнить не менее трех последовательных применений процедуры санитарной очистки и показать ее успешность.


46. Метод «проверять, пока не будет чисто» не заменяет валидацию санитарной очистки.
47. В качестве исключения при валидации очистки можно использовать продукты, которые имитируют физико-химические свойства удаляемых веществ, если последние являются токсичными или опасными.
КОНТРОЛЬ ЗА ВНЕСЕНИЕМ ИЗМЕНЕНИЙ
43. Необходимо иметь письменные процедуры для описания действий, предпринимаемых в случае внесения предложения об изменении в исходном материале, компоненте продукта, технологическом оборудовании, производственной среде (или месте производства), методе производства или испытания, или любом другом изменении, которое может оказать влияние на качество продукта или воспроизводимость процесса. Процедуры контроля изменений должны предусматривать получение достаточно полных данных, чтобы убедиться, что в измененном процессе будет производиться продукт требуемого качества в соответствии с утвержденными спецификациями.
44. Все изменения, которые могут оказать влияние на качество продукции или воспроизводимость процесса, должны быть обоснованы, оформлены документально и утверждены. Следует оценить возможное влияние изменений в помещениях, системах или оборудовании на продукцию, включая проведение анализа рисков. Следует определить необходимость проведения и объем работ по повторной аттестации и повторной валидации.
ПОВТОРНАЯ ВАЛИДАЦИЯ
45. Следует выполнять периодическую оценку помещений, систем, оборудования и процессов (в том числе процессов очистки) для подтверждения их соответствия заданным требованиям. Если существенные изменения в валидированном статусе отсутствуют, то вместо повторной аттестации достаточно составить отчет, свидетельствующий о том, что помещения, системы, оборудование и процессы соответствуют установленным требованиям.
ГЛОССАРИЙ

Ниже приведены определения терминов, относящиеся к аттестации и валидации, которые не включены в глоссарий текущего Руководства PIC/S по GMP, но которые используются в настоящем приложении.

Контроль за внесением изменений
Формальная система, с помощью которой уполномоченные представители соответствующих дисциплин анализируют предложенные или действительные изменения, которые могут влиять на статус валидации помещений, систем, оборудования или процессов. Цель контроля за внесением изменений заключается в определении необходимости действия и документа, которые обеспечили бы сохранение системы в состоянии валидации.
Валидация санитарной очистки
Валидация санитарной очистки – это документированное свидетельство того, что утвержденная процедура санитарной очистки обеспечивает оборудование, которое пригодно для обработки лекарственных препаратов.


Текущая валидация
Валидация, проводимая во время текущего производства продукции, предназначенной для продажи.
Аттестация проекта (DQ)
Документальное подтверждение того, что предложенный проект помещений, систем и оборудования пригоден для намеченной цели;
Аттестация в построенном состоянии (IQ)
Документальное подтверждение того, что установленные или измененные помещения, системы и оборудование соответствуют утвержденному проекту, рекомендациям производителя.
Аттестация в оснащенном состоянии (OQ)
Документальное подтверждение того, что установленные или измененные помещения, системы и оборудование функционируют надлежащим образом в определенных рабочих диапазонах.
Аттестация в эксплуатируемом состоянии (PQ)
Документальное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование могут работать совместно с нужной эффективностью и воспроизводимостью в соответствии с утвержденными требованиями и характеристиками технологического процесса и спецификацией на продукцию.
Валидация технологических процессов
Документальное подтверждение того, что процесс, протекающий в пределах установленных параметров, обеспечивает эффективное и воспроизводимое производство лекарственного средства, удовлетворяющего установленным требованиям и показателям качества.
Перспективная валидация
Валидация, проводимая до текущего производства продукции, предназначенной для продажи.
Ретроспективная валидация
Валидация процесса для производства продаваемого продукта на основе накопленных данных о производстве, испытаниях и контроле серии.
Повторная валидация
Повторение процесса валидации, чтобы убедиться в том, что изменения, внесенные в процесс/оборудование в соответствии с процедурами контроля за внесением изменений, не оказали неблагоприятного влияния на характеристики процесса и качество продукции.
Анализ рисков
Метод оценки и описания критических параметров при функционировании оборудования или процесса.
Моделируемый продукт
Материал, который по физическим и, так, где это целесообразно, химическим характеристикам (например, вязкость, размер частиц, рН и т.д.) очень близок к продукту, проходящему валидацию. Во многих случаях эти характеристики могут моделироваться с помощью партии плацебо-продукта.
Система
Группа оборудования, предназначенная для выполнения общей цели.


Наихудший случай
Условие или ряд условий, сопровождающих верхние и нижние технологические пределы, в стандартных рабочих процедурах, которые характеризуются наибольшей вероятностью дефекта продукта или нарушения процесса, по сравнению с идеальными условиями. Такие условия необязательно приводят к дефекту продукта или нарушению процесса.


[ПРИЛОЖЕНИЕ 16]

[УПОЛНОМОЧЕННОЕ ЛИЦО И ВЫПУСК СЕРИИ]*

ПРИЛОЖЕНИЕ 17

ВЫПУСК ПО ПАРАМЕТРАМ
1. ПРИНЦИП
1.1 Определение «выпуск по параметрам», используемое в данном Приложении, основано на определении Европейской организации по качеству: «Система выпуска продукции, которая гарантирует, что продукт имеет требуемое качество, на основе данных, полученных в ходе технологического процесса, и данных о соответствии производства конкретным требованиям GMP, касающимся выпуска по параметрам.
1.2 Выпуск по параметрам должен удовлетворять основным требованиям GMP, соответствующих Приложений и изложенным ниже требованиям.
2. ВЫПУСК ПО ПАРАМЕТРАМ
2.1 Считается, что проведение полного комплекса проверок и контроля параметров в процессе производства может обеспечить более высокую степень соответствия готовой продукции предъявляемым требованиям по сравнению с контролем готовой продукции.
2.2 В качестве альтернативы текущему контролю готовой продукции, для определенных параметров может быть разрешен выпуск по параметрам. Разрешение на выпуск по параметрам выдается, изменяется или изымается лицами, несущими ответственность за оценку качества продукции, совместно с инспекторами GMP.
3. ВЫПУСК ПО ПАРАМЕТРАМ ДЛЯ СТЕРИЛЬНОЙ ПРОДУКЦИИ
3.1 В этом разделе рассматривается только та часть выпуска по параметрам, которая касается текущего выпуска готовой продукции без проведения испытания на стерильность. Основанием для отмены испытания на стерильность могут быть только данные по валидации процессов стерилизации на соответствие заданным требованиям.
3.2 Испытания на стерильность из-за статистических ограничений метода позволяют обнаружить только значительные нарушения в системе обеспечения стерильности.
3.3 Выпуск по параметрам может быть разрешен только в том случае, если параметры процесса стерилизации серии продукции гарантируют, что разработанный и валидированный процесс стерилизации соответствует предъявляемым требованиям.
3.4 В настоящее время выпуск по параметрам может быть разрешен только для препаратов, проходящих финишную стерилизацию в их первичной упаковке.


3.5 Для выпуска по параметрам могут рассматриваться методы стерилизации, соответствующие требованиям Европейской Фармакопеи, с применением пара, сухого тепла и ионизирующего излучения.
3.6 Выпуск по параметрам не применяется при производстве совершенно новых препаратов, поскольку период времени, требуемого для получения представительных результатов об испытаниях на стерильность, будет являться частью критериев приемлемости. В отдельных случаях результаты испытаний выпускаемых препаратов на стерильность могут распространяться и на новый препарат, если в него внесены только незначительные изменения в плане обеспечения стерильности, а имеющие данные о стерильности, полученные из других препаратов, можно считать соответствующими.
3.7 При анализе рисков системы обеспечения стерильности следует обратить внимание на оценку случаев выпуска нестерильной продукции.
3.8 Предыдущий опыт работы производителя лекарственных средств должен свидетельствовать о соответствии его производства требованиям GMP.
3.9 При оценке соответствия производства требованиям GMP следует учитывать выявленные случаи нарушения стерильности продукции, результаты испытаний на стерильность данного препарата, а также результаты испытаний стерильности препаратов, стерилизуемых таким же или аналогичным способом.
3.10 Участок производства и стерилизации должны обслуживать квалифицированные инженер и микробиолог с опытом работы по обеспечению стерильности.
3.11 Разработка и первоначальная валидация продукции должны гарантировать, что при соблюдении всех условий целостность продукции будет сохранена.
3.12 К рассмотрению изменений должны привлекаться лица, ответственные за обеспечение стерильности, что должно быть учтено в системе контроля за внесением изменений.
3.13 Следует организовать систему контроля микробного загрязнения продукции перед стерилизацией.
3.14 Следует исключить возможность перепутывания продукции, прошедшей и не прошедшей стерилизацию. Такая гарантия достигается путем физического разделения продукции или с использованием электронных систем, прошедших валидацию.
3.15 Протоколы стерилизации должны проверяться на соответствие требованиям спецификации с привлечением не менее двух независимых систем. Эти системы может состоять из двух сотрудников или сотрудника и компьютерной системы, прошедшей валидацию.
3.16 Перед выпуском каждой серии продукции следует дополнительно подтвердить следующее:

> все плановые работы по обслуживанию и текущие проверки используемого стерилизатора выполнены;
> все ремонтные работы и изменения согласованы с микробиологом и инженером, отвечающими за процесс стерилизации;
> все используемые приборы прошли калибровку;
> срок действия валидации стерилизатора для данной загрузки продукции не истек.


Если получено разрешение на выпуск серии продукции по параметрам, то решения о выпуске или отбраковке серии продукции должны быть основаны на требованиях утвержденных спецификаций. При несоответствии спецификации на выпуск по параметрам выпуск продукции не допускается даже при условии успешного проведения испытания на стерильность.
4. ГЛОССАРИЙ
Выпуск по параметрам
Система выпуска продукции, которая гарантирует, что продукт имеет требуемое качество, на основе данных, полученных в ходе технологического процесса, и данных о соответствии производства конкретным требованиям GMP, касающимся выпуска по параметрам.
Система обеспечения стерильности
Комплекс мер по обеспечению стерильности продукции. Для препаратов, подлежащих финишной стерилизации, этот комплекс мер включает в себя следующее:
a) разработку продукта;
b) получение данных об исходных материалах и технологических вспомогательных средствах (например, газах и смазочных материалах) и, по возможности, проведение их микробиологического контроля;
c) проведение контроля загрязнения в ходе технологического процесса для предотвращения попадания микроорганизмов в продукцию и их размножения. Обычно это достигается за счет очистки и дезинфекции поверхностей, вступающих в контакт с продукцией, выполнением работ в чистых помещениях для предотвращения попадания загрязнений из воздуха, проведением технологического процесса с ограничениями во времени и, по возможности, фильтрации;
d) предотвращение перепутывания производственных потоков стерилизованной и нестерилизованной продукции;
e) сохранение целостности продукции;
f) процесс стерилизации;
g) всю систему качества, в т.ч. систему обеспечения стерильности, а именно: контроль изменений, обучение персонала, наличие письменных инструкций, контроль за выпуском продукции, плановое техническое обслуживание, анализ ошибок и предотвращение ошибок по вине человека, валидацию, калибровку и т.д.

[ПРИЛОЖЕНИЕ 18]

[РУКОВОДСТВО ПО ПРИМЕНЕНИЮ ПРАВИЛ НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКИ К ПРОИЗВОДСТВУ АКТИВНЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ]*


ПРИЛОЖЕНИЕ 19

КОНТРОЛЬНЫЕ И АРХИВНЫЕ ОБРАЗЦЫ
1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ
1.1 В этом Приложении к Руководству по надлежащей производственной практике для производства лекарственных препаратов (далее «Руководство по GMP») даны инструкции по отбору и хранению контрольных образцов исходных материалов, упаковочных материалов или готовой продукции, а также архивных образцов готовой продукции.
1.2 В Приложении 13 к настоящему Руководству приведены особые требования к лекарственным препаратам, предназначенным для проведения клинических исследований.
1.3 В этом приложении даны также инструкции по отбору архивных образцов для лекарственных препаратов, первоначально проданных правообладателем вне страны, но затем снова ввезенных в страну.
2. ПРИНЦИП
2.1 Образцы хранят с двумя целями: во-первых, чтобы обеспечить образец для аналитических испытаний, во-вторых, чтобы обеспечить образец готовой продукции. Таким образом, образцы можно разделить на две категории:
Контрольный образец: образец из серии исходного материала, упаковочного материала или готовой продукции, который хранится с целью последующего анализа, который может потребоваться на протяжении срока годности данной серии. Если позволяет стабильность, следует хранить контрольные образцы из критических промежуточных стадий (например, стадий, требующих аналитических испытаний и выпуска)или из промежуточных продуктов, которые транспортируются вне зоны контроля предприятия-производителя.
Архивный образец: образец полностью упакованного продукта из серии готовой продукции. Он хранится с целью идентификации. Например, в течение срока годности данной серии нужно будет установить представление, упаковку, маркировку, листок-вкладыш с информацией для пациентов, номер серии, срок годности. Могут возникнуть исключительные обстоятельства, когда это требование может быть удовлетворено без хранения дубликатов образцов, например, когда небольшие количества из серии упаковывают для различных рынков, или в производстве очень дорогих лекарственных препаратов
Для готовой продукции во многих случаях контрольные и архивные образцы будут представлены идентичным образом, т.е. в виде полностью упакованных продуктов. В таких случаях контрольные и архивные образцы могут считаться взаимозаменяемыми.
2.2 Производитель, импортер или предприятие, выпускающее серию, согласно разделам 7 и 8, должны хранить контрольные и/или архивные образцы из каждой серии готовой продукции, а производитель должен хранить контрольный образец из серии исходного материала (за некоторыми исключениями – см. 3.2 ниже) и/или промежуточного продукта. Каждое предприятие-упаковщик должно хранить контрольные образцы из каждой партии первичных и печатных упаковочных материалов. Допускается хранение печатных материалов как части контрольного и/или архивного образца готовой продукции.


2.3 Контрольные и/или архивные образцы служат в качестве протокола на серию готовой продукции или исходного материала, и их можно проанализировать в случае, например, рекламации на качество дозированной формы, запроса, касающегося соответствия регистрационному досье, запроса на маркировку/упаковку или отчета фармаконадзора.
2.4 Необходимо хранить протоколы прослеживаемости образцов и предоставлять их на рассмотрение компетентным органам.
3. ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ХРАНЕНИЯ
3.1 Контрольные и архивные образцы из каждой серии готовой продукции должны храниться в течение одного года после истечения срока ее годности. Контрольный образец должен храниться в своей конечной первичной упаковке или в упаковке, состоящей из того же материала, что и первичная упаковка, в которой этот продукт продается (о ветеринарных продуктах, кроме иммунологических препаратов, см. также Приложение 4, пункты 8 и 9).
3.2 Кроме случая, когда законодательство страны изготовления (чей компетентный орган является членом PIC/S) предусматривает более продолжительный период хранения, образцы исходных материалов (кроме растворителей, газов или воды, используемых в производственном процессе) должны храниться не менее двух лет после выпуска продукта. При меньшем периоде стабильности материала, указанном в соответствующей спецификации, время хранения может быть сокращено. Упаковочные материалы должны храниться в течение срока годности данной готовой продукции.
4. РАЗМЕР КОНТРОЛЬНЫХ И АРХИВНЫХ ОБРАЗЦОВ
4.1 Размер контрольного образца должен быть достаточным для проведения не менее чем в двух случаях полного аналитического контроля серии в соответствии с регистрационным досье, которое было рассмотрено и утверждено соответствующим компетентным органом (органами). При необходимости, при проведении аналитического контроля следует использовать нераспечатанные упаковки. Любое предлагаемое исключение из этого правила должно быть обосновано и согласовано с соответствующим компетентным органом.
4.2 В соответствующих случаях следует соблюдать национальные требования относительно размера контрольных образцов и, при необходимости, архивных образцов.
4.3 Отобранные контрольные образцы должны представлять репрезентативную выборку серии исходного материала, промежуточного материала или готовой продукции, из которых они взяты. Возможен отбор проб, характеризующих критические стадии технологического процесса (например, его начало или окончание). Если серия упаковывается посредством двух или больше отдельных операций, то из каждой отдельной операции упаковки следует взять, как минимум, один архивный образец. Любое предлагаемое исключение из этого правила должно быть обосновано и согласовано с соответствующим компетентным органом.


4.4 Следует убедиться в наличии или доступности всех необходимых аналитических материалов и оборудования для проведения всех испытаний, указанных в спецификации, пока не пройдет один год после выпуска последней изготовленной серии.
5. УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
5.1 […] *
5.2 Условия хранения должны соответствовать регистрационному досье (например, хранение в холодильнике в соответствующих случаях).
6. ПИСЬМЕННЫЕ СОГЛАШЕНИЯ
6.1 Если владелец регистрационного досье – это не то же самое юридическое лицо, что и предприятие (предприятия), отвечающее за выпуск серии, то ответственность за отбор и хранение контрольных/архивных образцов должна быть определена в письменном соглашении между этими двумя сторонами в соответствии с разделом 7 Руководства PIC/S по надлежащей производственной практике. Это касается также тех случаев, когда любое действие по производству или выпуску партии выполняется на предприятии, которое не несет общую ответственность за серию, и следует заключить письменное соглашение между отдельными предприятиями об отборе и хранении контрольных и архивных образцов.
6.2 Ответственное лицо, которое выдает сертификат на продажу серии, должно убедиться в том, что все соответствующие контрольные и архивные образцы доступны в любое разумное время. При необходимости необходимо заключить письменное соглашение о таком доступе.
6.3 Если в производстве готовой продукции участвуют несколько предприятий, наличие письменных соглашений является основным условием контроля за отбором и положением контрольных и архивных образцов.
7. КОНТРОЛЬНЫЕ ОБРАЗЦЫ – ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ
7.1 Контрольные образцы предназначены для анализа и, следовательно, должны соответствующим образом предоставляться в лабораторию с помощью методики, прошедшей валидацию. Для исходных и упаковочных материалов, используемых в производстве лекарственных препаратов, это происходит на первоначальном месте производства готовой продукции. Для готовой продукции это происходит на первоначальном месте производства.
7.2 […] *
*
Этот раздел касается Руководства ЕС по GMP, он не принят PIC/S.


8. АРХИВНЫЕ ОБРАЗЦЫ – ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ
8.1 Архивный образец должен представлять серию готовой продукции на момент реализации и, возможно, его потребуется исследовать, чтобы подтвердить нетехнические свойства на соответствие регистрационному досье или национальному законодательству. Архивные образцы желательно хранить на предприятии, на котором уполномоченное лицо выдает сертификат на данную серию готовой продукции.
8.2 […] *
8.3 Архивные образцы должны храниться в помещениях уполномоченного производителя, чтобы обеспечить к ним доступ компетентного органа.
8.4 Если в производстве/упаковке/испытаниях/выпуске серии соответствующего продукта принимают участие несколько производственных предприятий, то ответственность за отбор и хранение архивных образцов должна быть определена в письменном соглашении (соглашениях) между соответствующими сторонами.
9. КОНТРОЛЬНЫЕ И АРХИВНЫЕ ОБРАЗЦЫ ДЛЯ ПРОДУКЦИИ, ПЕРВОНАЧАЛЬНО ПРОДАННОЙ ПРАВООБЛАДАТЕЛЕМ ВНЕ СТРАНЫ, А ЗАТЕМ СНОВА ВВЕЗЕННОЙ В СТРАНУ
Примечание: Положения этого раздела применяются только в том случае, когда национальное законодательство касается продукции, первоначально проданной правообладателем вне страны, но затем снова ввезенной в страну.
9.1 Если вторичная упаковка не вскрыта, нужно сохранить только использованный упаковочный материал, если нет риска перепутывания продуктов, или такой риск незначителен.
9.2 Если вторичная упаковка вскрыта, например, с целью замены карточки или листка-вкладыша с информацией для пациентов, то следует взять по одному архивному образцу на каждую операцию упаковки с участием продукта, поскольку существует риск перепутывания продуктов во время процесса сборки. Важно быть способным быстро идентифицировать лицо, ответственное в случае перепутывания (первоначальный производитель или сборщик, повторно ввозящий продукцию в страну), так как это будет влиять на степень любого результирующего отзыва продукции.
10. КОНТРОЛЬНЫЕ И АРХИВНЫЕ ОБРАЗЦЫ В СЛУЧАЕ ЗАКРЫТИЯ ПРЕДПРИЯТИЯ

10.1 Если предприятие закрывается, а регистрационное досье аннулируется или прекращает свое действие, возможно, что многие серии лекарственных препаратов, срок годности которых на истек, изготовленных этим производителем, будут оставаться на рынке. Для того чтобы эти серии оставались на рынке, производитель должен тщательно организовать передачу контрольных и архивных образцов (и соответствующей документации по GMP) уполномоченному хранилищу. Производитель должен представить уполномоченному органу доказательства того, что организация хранения является удовлетворительной, и что образцы при необходимости можно легко получить и проанализировать.
*
Этот раздел касается Руководства ЕС по GMP и не принят PIC/S.


10.2 Если производитель не в состоянии принять необходимые меры, то эти обязанности можно передать другому производителю. Владелец регистрационного досье (MAH) отвечает за передачу таких обязанностей и за предоставление всей необходимой информации компетентному органу. Кроме того, владелец регистрационного досье должен проконсультироваться с компетентным органом каждой страны, в которой размещена на рынке серия, срок годности которой не истек, относительно пригодности предложенных мер по хранению контрольных и архивных образцов.
10.3 […] *

ГЛОССАРИЙ
Приведенные ниже определения касаются слов, используемых в данном Руководстве. Они могут иметь иные значения в другом контексте.
Уровень действия
Установленные критерии, при превышении которых требуется последующее корректирующее действие.
Воздушный шлюз
Ограниченное пространство с двумя или несколькими дверями между двумя или несколькими помещениями (например, различных классов чистоты), предназначенное для контроля потока воздуха между этими помещениями при входе в них. Воздушный шлюз служит для перехода персонала или перемещения материалов.
Уровень предупреждения
Установленные критерии подачи предварительного предупреждения о возможном отклонении от нормальных условий, что необязательно является основанием для безусловного выполнения корректирующего действия, но требует дальнейшего исследования.
Уполномоченное лицо
Лицо, признанное соответствующим органом обладающим необходимой базовой научно-технической подготовкой и опытом.
Серия (или партия)
Определенное количество однородных исходных и упаковочных материалов или однородной продукции, обработанной в ходе одной или нескольких последовательных технологических стадий.
Примечание: При необходимости на определенных стадиях производства серия может быть разделена на подсерии, объединяемые впоследствии в однородную серию продукции. При непрерывном производстве понятие серии должно относиться к определенной части продукции, характеризуемой однородностью.
С точки зрения контроля готовой продукции серия продукции включает в себя совокупность единиц дозированной формы лекарственных средств (лекарственной формы), изготовленных из одного объема исходного материала и прошедших единую последовательность производственных операций или единый цикл стерилизации; при непрерывном производстве – все единицы, произведенные в заданный интервал времени.
Номер серии (или партии)
Определенное сочетание цифр и/или букв, обозначающее серию продукции.
Биореактор
Изолированная система, такая как ферментатор, в которую вместе с другими материалами вводят биологические агенты и в результате протекающей реакции происходит их размножение или образование других веществ.


Биореакторы, как правило, оборудуются устройствами для регулирования, контроля, добавления и извлечения материалов.
Биологические агенты
Микроорганизмы, в т.ч. полученные методами генной инженерии, культуры клеток и эндопаразиты, патогенные или непатогенные.
Нерасфасованный готовый продукт
Продукт, прошедший все производственные стадии, за исключением окончательной упаковки.
Калибровка
Ряд операций, устанавливающих при определенных условиях зависимость между значениями, регистрируемыми контрольно-измерительными приборами или системами и соответствующими известными значениями стандартного образца.
Банк клеток
Система банков клеток: Система банков клеток – это система, при которой последовательные серии продукции производят из клеточных культур, принадлежащих главному банку клеток, который полностью охарактеризован на подлинность и отсутствие загрязнений. Некоторое количество емкостей главного банка клеток используется для формирования рабочего банка клеток. Система банков клеток валидируется на определенное количество пересевов или количество удвоений популяции, до достижения которых они могут использоваться в текущем производстве.
Главный банк клеток: Культура клеток (полностью охарактеризованная на подлинность и отсутствие загрязнений), распределенная по емкостям в процессе одной операции, обработанная вместе таким образом, чтобы обеспечивались ее однородность, и хранящаяся таким образом, чтобы обеспечивалась ее стабильность. Как правило, главный банк клеток хранится при температуре минус 70 °С или ниже.
Рабочий банк клеток: Культура клеток, взятая из главного банка клеток для приготовления производственных культур клеток. Как правило, рабочий банк клеток хранится при температуре минус 70 °С или ниже.
Культура клеток
Клеточная масса, полученная в результате выращивания in vitro клеток, изолированных от многоклеточных организмов.
Чистая зона
Зона с определенным контролем загрязнения окружающей среды частицами и микроорганизмами, построенная и эксплуатируемая таким образом, что в ней сведено к минимуму проникание, образование и накопление загрязнений.
Примечание: Различные степени контроля окружающей среды определены в Дополнительных инструкциях по производству стерильных лекарственных препаратов.
Чистая изолированная зона
Зона, построенная и эксплуатируемая таким образом, что она одновременно является чистой и изолированной зоной.


Изоляция
Меры по ограничению распространения биологического агента или другого вещества за пределы определенного пространства.
Первичная изоляция: Система изоляции, препятствующая прониканию биологического агента в окружающую среду, непосредственно прилегающую к рабочей зоне. Эта система предусматривает использование закрытых контейнеров или безопасных биологических шкафов и методов безопасного выполнения технологических операций.
Вторичная изоляция: Система изоляции, препятствующая прониканию биологического агента во внешнюю окружающую среду или в другие рабочие зоны. Эта система предусматривает использование помещений со специальными системами подготовки воздуха, наличие воздушных шлюзов и/или стерилизаторов для перемещения материалов и обеспечивает безопасное выполнение технологических операций. Во многих случаях она используется для повышения эффективности первичной изоляции.
Изолированная зона
Зона, построенная и эксплуатируемая (и оборудованная соответствующими фильтрами и устройствами подготовки воздуха) таким образом, чтобы предотвратить загрязнение внешней окружающей среды биологическими агентами, присутствующими в этой зоне.
Контролируемая зона
Зона, построенная и эксплуатируемая таким образом, чтобы предотвратить внесение возможного загрязнения и случайное распространение живых организмов (например, может иметь систему воздухоподготовки, соответствующую зоне D). Степень контроля зависит от свойств организмов, используемых в технологическом процессе. Как минимум, такая зона должна иметь отрицательное давление по отношению к смежным помещениям и возможность эффективно удалять незначительные количества аэрозольных загрязнений.
Компьютеризованная система
Система, включающая в себя ввод данных, их электронную обработку и вывод информации, используемой для регистрации или автоматического контроля.
Перекрестное загрязнение
Загрязнение исходного материала или продукта другим материалом или продуктом.
Растительное сырье
Сырые или высушенные лекарственные растения или их части.
Криогенный сосуд
Сосуд для хранения сжиженного газа при сверхнизких температурах.
Баллон
Сосуд для хранения газа при высоком давлении.
Экзотический организм
Биологический агент, вызывающий заболевание, отсутствующее в данной стране или географической зоне либо являющееся объектом профилактических мер или программы по его устранению.


Готовая продукция
Лекарственные средства, прошедшие все этапы технологического процесса, включая окончательную упаковку.
Лекарственные средства из растительного сырья
Лекарственные средства, содержащие в качестве активных ингредиентов только вещества растительного происхождения и/или препараты на их основе.
Инфицированный
Зараженный чужеродными биологическими агентами и способный к распространению инфекции.
Внутрипроизводственный контроль
Контроль, выполняемый в ходе технологического процесса с целью проверки соответствия продукции заданным требованиям, по результатам которого может выполняться корректировка параметров технологического процесса. Контроль состояния окружающей среды или оборудования рассматривается как элемент внутрипроизводственного контроля.
Промежуточный продукт
Частично обработанный материал, который должен пройти дальнейшие стадии производства, прежде чем он станет нерасфасованным готовым продуктом.
Сжиженные газы
Газы, которые при стандартных температуре и давлении наполнения находятся в баллоне в сжиженном виде.
Коллектор
Устройство или оборудование, позволяющее одновременно наполнять газом несколько контейнеров от одного источника.
Производство
Все операции и виды контроля, связанные с получением, приемкой и обработкой материалов и продуктов, упаковкой, выпуском в реализацию, хранением и отгрузкой лекарственных средств.
Производитель
Держатель лицензии на производство.
Наполнение средами
Метод оценки асептического процесса с помощью питательной среды для микроорганизмов. (Синонимами наполнения средами являются наполнение продуктом, бульонное испытание, наполнение бульоном и др.).
Лекарственное растение
Растение или часть его, используемые для медицинских целей.
Лекарственные средства
Любой лекарственный или подобный продукт, предназначенный для использования человеком и подлежащий контролю в соответствии с санитарным законодательством производящей или импортирующей страны.


Упаковка
Все операции, в т.ч. наполнение и маркировка, проводимые с нерасфасованным продуктом для получения готового продукта.
Примечание: Стерильное наполнение, как правило, не следует рассматривать как часть процесса упаковки. В этом случае нерасфасованным продуктом считаются наполненные первичные контейнеры без окончательной упаковки.
Упаковочный материал
Любой материал, применяемый для упаковывания лекарственных средств, за исключением внешней упаковки, используемой для транспортирования. Упаковочные материалы делятся на первичные или вторичные в зависимости от наличия прямого контакта с продуктом.
Процедуры
Описание выполняемых операций, принимаемых мер предосторожности и мер, принимаемых непосредственно или в связи с производством лекарственных средств.
Технологический процесс
Все операции, включающие в себя приемку и обработку исходных материалов, упаковку и получение готового продукта.
Аттестация
Доказательство того, что оборудование работает надлежащим образом и его использование действительно дает ожидаемые результаты. The word validation is sometimes widened to incorporate the concept of qualification.
Контроль качества
См. раздел 1.
Карантин
Статус исходных или упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной или готовой продукции, изолированных физически или иным образом до вынесения решения об их выпуске или отклонении.
Радиофармацевтический препарат
Любое лекарственное средство, содержащее в готовом виде один или более радионуклидов (радиоактивных изотопов), используемых для медицинских целей.
Материальный баланс
Сравнение ожидаемого и фактического объемов произведенной или использованной продукции с учетом стандартных отклонений.
Протокол
См. раздел 4.
Повторное использование
Включение произведенной ранее серии продукции требуемого качества (или ее части) в другую серию продукции на определенной стадии производства.

Переработка
Повторная обработка серии или части серии продукции, не соответствующей заданным требованиям, начиная с определенной стадии производства, для получения продукции требуемого качества после проведения одной или нескольких дополнительных операций.
Возврат
Возврат лекарственного средства (которое имеет или не имеет дефектом качества) его производителю или поставщику.
Посевной материал
Система посевных материалов: Система, при которой последовательные серии продукции получают из главного посевного материала при определенном количестве пересевов. В текущем производстве рабочий посевной материал готовится из главного посевного материала. Готовый продукт производится из рабочего посевного материала, при этом число пересевов из главного посевного материала не должно превышать значения, установленного при клинических испытаниях вакцин, исходя из требований безопасности и эффективности. Происхождение главного посевного материала и история пересевов из него должны оформляться документально.
Главный посевной материал: Культура микроорганизмов, распределенная из одного нерасфасованного продукта по емкостям в процессе одной операции таким образом, чтобы обеспечивались однородность, стабильность и не допускалось загрязнение. Главный посевной материал в жидком виде хранят при температуре минус 70 °С; в лиофилизированном виде – при температуре, обеспечивающей его стабильность.
Рабочий посевной материал: Культура микроорганизмов, полученная из главного посевного материала и предназначенная для использования в производстве. Рабочий посевной материал распределяется по емкостям и хранится аналогично хранению главного посевного материала.
Спецификация
См. раздел 4.
Исходный материал
Любое вещество, используемое для производства лекарственных средств, кроме упаковочных материалов.
Стерильность
Стерильность – это отсутствие живых микроорганизмов. Требования к проведению контроля стерильности приведены в Европейской или соответствующей Фармакопеи *.
Валидация
Доказательство того, что использование процедуры, процесса, оборудования, материала, операции или системы в соответствии с принципами надлежащей производственной практики действительно дает ожидаемые результаты.
* Используемые процедуры и меры предосторожности должны давать теоретический уровень не более 10 живых микроорганизмов в 10 единицах готовой продукции.

Вернуться в «Надлежащая производственная практика»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 3 гостя