PIC/S GMP PE 009-7 часть III c

Good Manufacturing Practice
Gd2008
Сообщения: 37
Зарегистрирован: 26 июл 2008 19:08

PIC/S GMP PE 009-7 часть III c

Сообщение Gd2008 » 07 июн 2009 14:31

РУКОВОДСТВО ПО НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКЕ ДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
ПРИЛОЖЕНИЯ


ПРИЛОЖЕНИЕ 12 ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИОНИЗИРУЮЩЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ В ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ВВЕДЕНИЕ
Ионизирующее излучение может использоваться в производственном процессе для снижения степени биологической нагрузки, стерилизации исходных материалов, упаковки или изделий, обработки препаратов на основе крови и других целей.
Существует два вида процесса облучения: облучение гамма-излучением из радиоактивного источника и облучение электронами высокой энергии (бета-излучение) из ускорителя.
Облучение гамма-излучением: возможны два режима обработки:
(i) порционный режим: продукция размещается в фиксированном положении вокруг источника излучения и не может быть загружена или выгружена во время облучения;
(ii) непрерывный режим: автоматизированная транспортная система доставляет продукцию в камеру для облучения, перемещает ее с заданной скоростью по заданному маршруту, а затем выводит из камеры.
Облучение электронами: продукцию перемещают под непрерывным или импульсным пучком электронов высокой энергии (бета-излучение), который сканируют в обоих направлениях перпендикулярно к перемещению продукции.
ОТВЕТСТВЕННОСТЬ
1. Радиационную обработку продукции может проводить непосредственно ее производитель или по контракту фирма, имеющая в распоряжении радиационную установку («производитель-субподрядчик»). При этом они должны иметь разрешения, оформленные в установленном порядке.
2. Производитель фармацевтической продукции несет ответственность за качество продукции, в том числе за результаты воздействия ионизирующего излучения. Фирма, проводящая радиационную обработку, несет ответственность за то, чтобы каждая упаковка получила дозу, определенную производителем (в том числе упаковка с продукцией, самая удаленная от источника излучения).
3. Требуемая поглощенная доза с указанием установленных пределов должна быть указана в регистрационном досье на продукт.


ДОЗИМЕТРИЯ
4. Дозиметрия определяется как измерение поглощенной дозы ионизирующего излучения с помощью дозиметров. Понимание принципов работы и правильное использование техники важны для валидации, ввода в эксплуатацию и контроля процесса.
5. Калибровка каждой партии рабочих дозиметров должна быть прослеживаемой вплоть до национального или международного стандарта. Установленную периодичность калибровки следует указать, обосновать и строго соблюдать.
6. Для определения изменения поглощения штатных дозиметров после облучения как при калибровке, так и при проведении дозиметрии должен использоваться один и тот же прибор. При использовании разных приборов они должны быть калиброваны в абсолютных единицах поглощения.
7. В зависимости от типа используемых дозиметров необходимо учитывать возможные источники погрешности, зависящие от влажности, температуры, периода времени между облучением и измерением, а также мощности поглощенной дозы.
8. Приборы, используемые для измерения изменения поглощения дозиметров по длине волны и для измерения толщины дозиметров, необходимо регулярно калибровать. Периодичность калибровки зависит от назначения, стабильности и способа применения.
ВАЛИДАЦИЯ ПРОЦЕССА
9. Валидация – это действие, доказывающее, что процесс, т.е. получение продукцией заданной поглощенной дозы, достигает ожидаемых результатов. Требования к валидации более подробно приведены в руководстве по «использованию ионизирующего излучения в производстве лекарственных средств».
10. Валидация должна включать в себя составление карты дозного поля, чтобы установить распределение поглощенной дозы внутри облучаемого контейнера с продукцией при определенной конфигурации упаковки продукции.
11. Спецификации на процесс облучения должны, по крайней мере, включать в себя:
a) описание упаковки продукции;
b) конфигурацию(и) укладки продукции внутри контейнера для облучения. Если в контейнере находится продукция различных видов, необходимо обратить особое внимание на возможное недооблучение продукции с высокой плотностью или затенение других изделий такой продукцией. Каждый способ укладки в контейнер разных видов продукции должен быть описан в технической документации и валидирован;
c) конфигурацию расположения контейнеров вокруг источника (порционный режим) или маршрут облучаемых объектов внутри камеры для облучения (непрерывный режим);
d) верхний и нижний пределы допускаемых значений поглощенной дозы в продукции [и соответствующие показания дозиметров];
e) верхний и нижний пределы значений поглощенной дозы в продукции по всему объему контейнера и соответствующие методы дозиметрии для контроля этих значений;
f) другие параметры процесса, включая мощность поглощенной дозы, максимальное время облучения, количество циклов облучения и т.д.
Если облучение проводится по контракту третьей стороной, в контракт должны быть включены, как минимум, технические условия на процесс облучения, указанные в подпунктах (d) и (e).
ВВОД УСТАНОВКИ В ЭКСПЛУАТАЦИЮ
Общие положения
12. Аттестация заключается в экспериментальном получении и документировании фактов, доказывающих, что радиационная установка способна в течение длительного времени функционировать в установленных пределах согласно техническим условиям на процесс. В контексте данного приложения установленные пределы – это максимальное и минимальное допускаемые значения поглощенной дозы в продукции (по всему объему облучаемого контейнера). Изменения в работе установки, которые могут привести к выходу значений поглощенной дозы за эти пределы, ни при каких условиях не должны происходить без ведома оператора.
13. Ввод в эксплуатацию включает в себя следующие элементы:
a) основные параметры установки;
b) карта дозного поля;
c) документация;
d) требования к повторному вводу в эксплуатацию.

Гамма-установки:

Основные параметры
14. Поглощенная доза, полученная определенной частью контейнера для облучения в любой определенной точке установки продукции зависит главным образом от следующих факторов:
a) активности и геометрии источника излучения;
b) расстояния от источника до контейнера;
c) продолжительности облучения, контролируемой таймером или скоростью движения конвейера;
d) состава и плотности материала, а также наличия другой продукции между источником и рассматриваемой частью контейнера.
15. Суммарная поглощенная доза зависит также от маршрута, по которому движутся контейнеры при непрерывном режиме облучения, или от конфигурации загрузки при порционном режиме облучения и количества циклов облучения.


16. При фиксированном маршруте (при непрерывном облучении) или при фиксированной конфигурации загрузки (при порционном режиме облучения), а также для постоянной мощности источника и вида продукции основным параметром установки, контролируемым оператором, является скорость конвейера или время, установленное на таймере.
Карта дозного поля
17. При определении карты дозного поля камера для облучения должна быть заполнена контейнерами с муляжами продукции или образцами продукции однородной плотности. Дозиметры должны быть расположены не менее чем в трех заполненных контейнерах, окруженных аналогичными контейнерами или муляжами продукции. Если продукция уложена неравномерно, дозиметры должны быть размещены в большем количестве контейнеров.
18. Расположение дозиметров зависит от размеров облучаемого контейнера. Например, для контейнеров размером 1 x 1 x 0,5 м подходит расположение дозиметров в узлах трехмерной решетки с шагом 20 см, с учетом внешних поверхностей контейнера. Если предполагаемые зоны с максимальной и минимальной дозами известны из предыдущих опытов, то часть дозиметров может быть изъята из зон со средними значениями доз и помещена в зоны с экстремальными значениями дозы с шагом 10 см.
19. В результате этой процедуры должны быть определены минимальная и максимальная поглощенные дозы, полученные продукцией в контейнере и на его поверхности для заданной комбинации параметров установки и облучения, плотности и конфигурации укладки.
20. В идеальном случае для определения карты дозного поля следует использовать эталонные дозиметры, поскольку они имеют наибольшую точность. Допускается использовать штатные дозиметры, при этом в зонах с предполагаемыми максимальными и минимальными значениями поглощенной дозы облучения, а также в точках, предназначенных для контроля процесса, возле штатных дозиметров рекомендуется помещать эталонные дозиметры. Полученные значения поглощенной дозы будут иметь случайную погрешность, которая может быть определена при многократных измерениях.
21. Минимальная наблюдаемая доза, измеряемая штатными дозиметрами, необходимая для получения всеми контейнерами минимальной требуемой дозы, должна устанавливаться с учетом случайной погрешности используемых штатных дозиметров.
22. Во время определения карты дозного поля параметры установки необходимо поддерживать постоянными, контролировать и регистрировать. Эти записи вместе с результатами дозиметрии и другими полученными протоколами следует сохранять.
Радиационные установки с ускорителями электронов
Основные параметры
23. Поглощенная доза ионизирующего излучения, полученная определенной частью облеченного продукта, зависит главным образом от следующих факторов:
a) характеристик пучка: энергии электронов, среднего тока пучка, ширины развертки и неравномерности пучка по ширине развертки;
b) скорости конвейера;
c) состава и плотности продукта;
d) состава, плотности и толщины материала, находящегося между выходным окном и облучаемой частью продукта;
e) расстояния от выходного окна до контейнера.
24. Основными параметрами, контролируемыми оператором, являются характеристики пучка и скорость конвейера.
Карта дозного поля
25. При определении карты дозного поля дозиметры следует располагать между слоями гомогенного поглотителя, имитирующего реальную продукцию, или между слоями реальной продукции однородной плотности так, чтобы не менее 10 измерений были проведены в пределах максимального пробега электронов. Следует также смотреть разделы 18 – 21.
26. Во время определения карты дозного поля параметры установки необходимо поддерживать постоянными, контролировать и регистрировать. Эти записи вместе с результатами дозиметрии и другими полученными протоколами следует сохранять.
Повторный ввод в эксплуатацию
27. Ввод в эксплуатацию должен проводиться заново всякий раз, когда происходят изменения процесса или параметров радиационной установки, способные привести к изменению распределения поглощенной дозы в контейнере для облучения (например, при замене облучателя радиационной установки). Объем работ по повторному вводу в эксплуатацию зависит от степени изменений, внесенных в конструкцию облучателя радиационной установки или конфигурацию загрузки. При наличии сомнений процедуру повторного ввода установки в эксплуатацию следует провести заново.
ПОМЕЩЕНИЯ
28. Во избежание перекрестного загрязнения в помещении должны быть предусмотрены меры по разделению облученных и необлученных контейнеров. Если материалы находятся в закрытых контейнерах для облучения и отсутствует риск перекрестного загрязнения, нет необходимости при облучении отделять фармацевтические материалы от нефармацевтических.
Любая возможность загрязнения продукции радионуклидами должна быть исключена.
ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС
29. Контейнеры для облучения должны устанавливаться в соответствии с конфигурацией загрузки, определенной в процессе валидации.
30. В ходе облучения поглощенная доза на поверхности контейнера для облучения должна контролироваться в соответствии с валидированными дозиметрическими процедурами. Зависимость между этой дозой и дозой, поглощенной продуктом внутри контейнера, должна быть установлена при валидации и вводе в эксплуатацию радиационной установки.
31. Для того чтобы различать облученные и необлученные контейнеры, следует использовать индикаторы ионизирующего излучения. Однако они не должны использоваться в качестве единственного средства, определяющего правильность проведения процесса.
32. Одновременную обработку разных видов продукции в одной загрузке следует проводить только тогда, когда по результатам эксплуатации установки или по другим данным известно, что поглощенная доза в каждом виде продукции находится в установленных пределах.
33. Получение требуемой поглощенной дозы излучения за несколько циклов облучения должно быть согласовано между производителем и организацией, проводящей облучение. Полная доза облучения должна набираться в течение предварительно установленного интервала времени. Производитель должен быть уведомлен владельцем регистрационного досье о фактах незапланированных перерывов между циклами облучения, если продолжительность перерывов превышает ранее согласованные значения.
34. Облученная продукция всегда должна быть отделена от необлученной. Способы достижения этого включают в себя использование индикаторов радиации (пункт 31) и соответствующей планировки помещений (пункт 28).
Гамма-установки:
35. При непрерывном режиме облучения дозиметры должны быть расположены таким образом, чтобы под воздействием излучения одновременно находились не менее двух дозиметров.
36. При порционном режиме в точке контроля минимального значения поглощенной дозы облучения должны быть расположены не менее двух дозиметров.
37. При непрерывном режиме облучения должна быть предусмотрена индикация требуемого рабочего положения источника и блокировки положения источника и движения конвейера. Скорость движения конвейера необходимо постоянно контролировать и регистрировать.
38. При порционном режиме облучения перемещение источника и продолжительность каждого облучения продукции должны контролироваться и регистрироваться.
39. Для данной требуемой дозы следует корректировать время облучения и скорость движения конвейера с учетом распада или дозарядки источника излучения. Периодичность валидации параметров установки или скорости конвейера следует регистрировать и она должна соответствовать параметрам излучателя.
Радиационные установки с ускорителями электронов
40. Дозиметр должен быть размещен на каждом контейнере.
41. Необходимо непрерывно регистрировать среднее значение тока пучка, энергию электронов, ширину развертки и скорость конвейера. Эти переменные, за исключением скорости конвейера, должны проверяться через определенные интервалы времени, установленные при вводе в эксплуатацию, поскольку они подвержены спонтанному изменению.


ДОКУМЕНТАЦИЯ
42. Количество поступивших контейнеров и контейнеров, прошедших облучение и вывезенных с предприятия, должно совпадать и соответствовать значениям, указанным в сопроводительной документации. Любые расхождения должны протоколироваться и расследоваться.
43. Оператор радиационной установки должен подтверждать в письменном виде диапазон значений поглощенных доз, полученных каждым контейнером при каждой загрузке или в серии продукции.
44. Технологические протоколы и протоколы контроля для каждой серии продукции, прошедшей облучение, должны проверяться и подписываться специально назначенным лицом и сохраняться на предприятии. Метод и место хранения определяются по договоренности между фирмой, проводившей облучение, и владельцем регистрационного досье.
45. Документация, относящаяся к валидации и вводу в эксплуатацию радиационной установки, должна сохраняться в течение одного года после окончания срока годности продукции или в течение пяти лет после выпуска на реализацию последней продукции, прошедшей облучение на этой установке, в зависимости от того, какой период дольше.
МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ
46. Ответственность за проведение микробиологического контроля возлагается на производителя лекарственных средств. Микробиологический контроль может включать в себя контроль окружающей среды в месте производства продукции и контроль продукции перед облучением, проводимый в соответствии с регистрационным досье.

ПРИЛОЖЕНИЕ 13 ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
ПРИНЦИП
Лекарственные средства, предназначенные для проведения клинических исследований, производятся в соответствии с принципами и подробными инструкциями надлежащей производственной практики для лекарственных средств. В соответствующих случаях и на соответствующих стадиях разработки продукта следует принимать во внимание другие руководства Процедуры должны быть достаточно гибкими, чтобы обеспечивать внесение изменений по мере развития знаний о технологическом процессе и соответствовать стадии разработки продукта.
В клинических исследованиях может существовать дополнительный риск для участников исследований по сравнению с больными, которые принимают зарегистрированные лекарственные средства. Применение GMP к производству лекарственных средств для клинических исследований должно обеспечивать защиту испытуемых от риска, недопущение влияния на результаты клинических испытаний недостаточной безопасности, качества или действия вследствие некачественного изготовления. В равной степени должно обеспечиваться соответствие между сериями одного и того же лекарственного препарата, используемого в одних и тех же или различных клинических исследованиях, а также надлежащее документальное оформление и обоснование изменений, вносимых во время разработки лекарственного препарата для клинических исследований.
Производство лекарственных препаратов для клинических исследований характеризуется дополнительной сложностью по сравнению с зарегистрированными лекарственными средствами. Эта сложность состоит в почти полном отсутствии установленной процедуры производства, многообразии схем клинических исследований и, следовательно, схем упаковки, частой необходимости применения метода случайного или слепого контроля и повышенному риску перекрестного загрязнения и перепутывания продукции. Кроме того, действие и токсичность препарата может быть недостаточно изучена, может отсутствовать полная валидация технологического процесса, или зарегистрированные лекарственные средства могут использоваться после перепаковки или определенной модификации.
Для выполнения этих задач требуется персонал, обладающий соответствующими знаниями и подготовкой в области применения GMP к лекарственным препаратам, предназначенным для проведения клинических исследований. Необходимо сотрудничать со спонсорами клинических исследований, которые несут окончательную ответственность за все аспекты клинического исследования, включая качество лекарственных препаратов для клинических исследований.
Возрастающая сложность производственных операций требует эффективной системы обеспечения качества.
Настоящее приложение включает также в себя инструкции по заказу, поставке и возврату лекарственных препаратов для клинических исследований, которые граничат с инструкциями по надлежащей клинической практике и дополняют их.

Примечание:
К испытуемым, участвующим в клинических исследованиях, могут применять препараты, которые не являются экспериментальными, плацебо или препараты сравнения. Такие препараты могут использоваться в качестве поддерживающих или восстанавливающих средств по профилактическим, диагностическим или терапевтическим причинам и/или необходимых для обеспечения соответствующей медицинской помощи пациенту. Они могут использоваться в соответствии с протоколом, чтобы вызвать физиологическую реакцию. Эти препараты не подходят под определение лекарственных препаратов, предназначенных для проведения клинических исследований, и их может поставлять спонсор или исследователь. Спонсор должен обеспечить соответствие этих препаратов уведомлению/запросу на разрешение проведения исследований и соответствующее качество для целей этих исследований с учетом источника материалов, необходимости получения регистрационного досье и перепаковки. Рекомендуется участие уполномоченного лица в выполнении этой задачи.
ГЛОССАРИЙ
Слепой метод
Процедура, при которой одна или более сторон, участвующих в клиническом исследовании, держатся в неведении относительно цели (целей) данного исследования. Единичный слепой метод означает неосведомленность субъектов исследования, а двойной слепой метод – неосведомленность о целях клинического исследования субъектов исследования, исследователей, наблюдателей и, в некоторых случаях, лиц, анализирующих полученные данные. В отношении лекарственного препарата, предназначенного для проведения клинических исследований, слепой метод означает намеренное утаивание идентичности препарата в соответствии с инструкциями спонсора. Выведение из слепого метода означает раскрытие идентичности препаратов, используемых в слепом методе.
Клиническое исследование
Любое исследование, проводимое с участием человека в качестве субъекта для выявления или подтверждения клинических, фармакологических и/или других фармакодинамических эффектов исследуемого препарата (препаратов) и/или нежелательных реакций на исследуемый(е) лекарственный(е) препарат(ы) и/или изучения его (их) всасывания, распределения, метаболизма и выведения с целью оценки его (их) безопасности и/или эффективности.
Препарат сравнения
Разрабатываемое или имеющееся на рынке лекарственное средство (т.е. положительный контроль) или плацебо, используемое в качестве препарата сравнения при проведении клинических исследований.
Лекарственное средство для клинических исследований
Дозированная лекарственная форма активной фармацевтической субстанции или плацебо, исследуемая или используемая в качестве препарата сравнения при проведении клинического исследования, включая уже зарегистрированные лекарственные препараты, если способ их применения или производства (лекарственная форма или упаковка) отличается от зарегистрированной формы, или в случае их использования по еще не одобренным показаниям, или для получения дополнительной информации об уже зарегистрированной дозированной лекарственной форме.


Промежуточная упаковка
Контейнер или другая форма упаковки, которая находится в непосредственном контакте с лекарственным препаратом, предназначенным для проведения клинических исследований.
Исследователь
Лицо, ответственное за проведение клинического исследования в месте его выполнения. При проведении клинического исследования группой лиц исследователем является руководитель группы, его могут называть главным исследователем.
Производитель/импортер лекарственных препаратов для клинических исследований
Любой владелец разрешения на производство/импорт лекарственных препаратов для клинических исследований.
Заказ
Задание на приготовление, упаковку и/или доставку определенного количества единиц лекарственного средства для клинических исследований.
Внешняя упаковка
Упаковка, в которую помещают промежуточную упаковку.
Досье на лекарственное средство
Комплект документов, содержащих всю информацию, необходимую для составления подробных инструкций по изготовлению, упаковке, контролю качества, выдаче разрешения на реализацию серии и доставке лекарственного средства.
Рандомизация
Процесс назначения субъектов исследования или контрольных групп с помощью элемента случайности для определения назначений с целью снижения систематической ошибки оценки.
Код рандомизации
Список, в котором определено лечение, назначенное каждому субъекту исследования из процесса рандомизации.
Отгрузка
Операция по упаковке и отправке заказанных лекарственных средств для клинических исследований.
Спонсор
Отдельное лицо, компания или организация, являющаяся инициатором клинического исследования и несущая ответственность за его организацию и финансирование.


УПРАВЛЕНИЕ КАЧЕСТВОМ
1. Система обеспечения качества, разработанная, внедренная и проверенная производителем или импортером, должна быть описана в письменных процедурах, предоставляемых спонсору, с учетом принципов и инструкций GMP, относящиеся к лекарственным средствам для клинических исследований.
2. Спецификации на продукцию и технологические инструкции на лекарственные средства для клинических исследований могут изменяться в процессе их разработки, но необходимо поддерживать полный контроль и прослеживаемость изменений.
ПЕРСОНАЛ
3. Весь персонал, занятый лекарственными препаратами, предназначенными для проведения клинических исследований, должен пройти соответствующую подготовку по требованиям, относящимся к данному виду продукции.
4. Уполномоченное лицо должно, в частности, отвечать за то, чтобы имеющиеся системы удовлетворяли требованиям настоящего Приложения, и, следовательно, должно обладать обширными знаниями в областях фармацевтических разработок и процессов клинических испытаний. Руководство для уполномоченного лица в связи с сертификацией лекарственных препаратов, предназначенных для проведения клинических исследований, приведено в пунктах 38 – 41.
ПОМЕЩЕНИЯ И ОБОРУДОВАНИЕ

5. Поскольку токсичность, действие и сенсибилизирующая активность лекарственных препаратов, предназначенных для проведения клинических исследований, не всегда известны, особое внимание следует уделять сведению к минимуму всех рисков перекрестного загрязнения. Проектирование оборудования и помещений, методов инспекции / испытаний и пределов приемлемости, используемых после очистки, должно отражать характер этих рисков. В соответствующих случаях необходимо рассмотреть целесообразность работы по принципу отдельных циклов производства. При принятии решений о выборе чистящего средства следует учитывать растворимость продукта.
ДОКУМЕНТАЦИЯ
Спецификации и инструкции
6. Спецификации (на исходные материалы, первичные упаковочные материалы, промежуточные продукты, нерасфасованную и готовую продукцию), промышленные регламенты, технологические инструкции, а также инструкции по упаковке продукции должны в максимальной степени учитывать современное состояние знаний. Их необходимо периодически пересматривать во время разработки и обновления. Каждая новая версия документа должна учитывать последние данные, используемую технологию, нормативные и фармакопейные требования со ссылкой на предыдущую версию для обеспечения прослеживаемости. Любые изменения должны осуществляться в соответствии с письменной процедурой, в которой должны учитываться любые последствия для факторы качества продукции, такие как стабильность и биологическая равноценность.
7. Причины внесения изменений следует протоколировать, а последствия изменения для качества продукции и для любых текущих клинических исследований должны исследоваться и оформляться документально.


Заказ
8. Заказ должен включать в себя производство и/или упаковку некоторого числа единиц продукции и/или их отгрузку. Производителю лекарственных средств для клинических исследований заказ может выдавать только спонсор клинического исследования. ы Заказ должен составляться в письменном виде (но может передаваться и электронным способом) и быть достаточно четким во избежание разночтений. Заказ должен быть официально утвержден и иметь ссылку на утвержденное досье на лекарственное средство и соответствующий протокол клинических исследований.
Досье на лекарственное средство
9. Досье на лекарственное средство (см. глоссарий) должно непрерывно обновляться по мере разработки продукта, обеспечивая логическую связь с предыдущими версиями. Оно должно включать в себя следующие документы (или ссылки на них):
• спецификации и аналитические методы для исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции;
• методы производства;
• внутрипроизводственные испытания и методы;
• утвержденная копия этикетки;
• протоколы соответствующих клинических исследований и коды рандомизации (в соответствующих случаях);
• соответствующие технические соглашения с подрядчиками (в соответствующих случаях);
• данные о стабильности;
• условия хранения и отгрузки.
Вышеуказанный перечень не является единственным или исчерпывающим. Содержание этого перечня может меняться в зависимости от продукта и стадии его разработки. Эта информация должна формировать основу для оценки соответствия сертификации и выпуска определенной серии уполномоченным лицом. Следовательно, эта информация должна быть доступной для уполномоченного лица. Если различные стадии производства выполняются в различных местах под ответственностью различных уполномоченных лиц, допускается хранение отдельных досье, ограничивающихся информацией, касающейся действий в соответствующих местах.
Промышленные регламенты и технологические инструкции
10. Для каждой производственной операции или поставки должны быть четкие и достаточные письменные инструкции и письменные протоколы. Если операция не повторяется, составление промышленных регламентов и технологических инструкций может быть необязательным. Протоколы играют очень важную роль в подготовке окончательного варианта документов, используемых в плановом производстве после выдачи регистрационного досье.
11. Информацию, содержащуюся в досье на лекарственное средство, следует использовать для получения подробных письменных инструкций по производству, упаковке, испытаниях в рамках контроля качества, условиях хранения и отгрузке.


Инструкции по упаковке
12. Лекарственные средства для клинических исследований, как правило, упаковывают индивидуально для каждого субъекта, участвующего в клиническом исследовании. Количество единиц упаковываемой продукции должно быть определено до начала операций по упаковке с учетом количества единиц, необходимых для проведения контроля качества, и хранения архивных образцов. Для обеспечения учета точного количества каждого требуемого продукта на каждой стадии производства необходимо составление соответствующего материального баланса.
Протоколы производства, испытаний и упаковки серии продукции
13. Протоколы на серию должны содержать достаточные данные для точного определения последовательности операций. Эти протоколы должны содержать все существенные замечания, которые обосновывают используемые процедуры, улучшают знание продукта и позволяют разрабатывать технологические операции.
14. Протоколы производства серии должны храниться, как минимум, в течение периодов, определенных в соответствующих нормах.
ПРОИЗВОДСТВО
Упаковочные материалы
15. Спецификации и проверки качества должны включать в себя меры по защите от непреднамеренного выведения из слепого метода из-за изменений внешнего вида различных серий упаковочных материалов.
Технологические операции
16. На стадии разработки лекарственного средства необходимо определить критические параметры внутрипроизводственный контроль, используемый главным образом для управления процессом. Предварительные производственные параметры и внутрипроизводственный контроль могут быть определены из предыдущего опыта, включая опыт, приобретенный в предыдущей разработке. Основной персонал должен уделять особое внимание составлению всех необходимых инструкций и их своевременному обновлению на основе накопленного опыта. Определенные и контролируемые параметры должны основываться на имеющихся на данный момент знаниях.
17. Не предполагается, что технологические процессы для производства лекарственных препаратов, предназначенных для проведения клинических исследований, будут валидированы в той степени, которая необходима для планового производства, но помещения и оборудование должны пройти валидацию. Для стерильной продукции валидация процессов стерилизации должна быть аналогичной валидации для продукции, имеющей разрешение на выпуск на рынок. Подобным образом, при необходимости, следует продемонстрировать инактивацию/удаление вирусов и/или других загрязнений биологического характера, чтобы обеспечить безопасность продукции, полученной с помощью биотехнологии, следуя научным принципам и методам, определенным в имеющемся руководстве в этой области.
18. В валидации асептических процессов имеются особые проблемы, когда размер серии небольшой; в этих случаях количество наполненных единиц продукции может представлять максимальное количество продукции, наполняемой в производстве. Если это практически обосновано и в иных отношениях согласуется с моделированием процесса, то следует наполнить большее количество единиц продукции средой, чтобы обеспечить большее доверие к полученным результатам. Наполнение и укупорка часто представляют собой ручную или полуавтоматическую операцию, характеризующуюся высокими требованиями к стерильности, поэтому следует обратить особое внимание подготовке операторов и валидации асептического метода отдельных операторов.

Принципы применительно к препарату сравнения
19. Если лекарственный препарат модифицирован, объем информации о нем (например, по стабильности, сравнительной растворимости, биодоступности) должен быть достаточным для гарантии того, что эти изменения не окажут существенного влияния на исходные параметры качества этого лекарственного препарата.
20. Срок годности препарата сравнения, указанный на первоначальной упаковке, не может оставаться таким же для препарата, переупакованного в другой контейнер, который, возможно, не будет обеспечивать эквивалентную защиту или будет несовместимым с лекарственным препаратом. Спонсор (или от имени спонсора) должен определить новый срок годности с учетом характера лекарственного средства и условия хранения, которые следует применять к лекарственному средству. Такой срок необходимо обосновать, и он не должен превышать срок годности, указанный на первоначальной упаковке. Необходимо обеспечить совместимость срока годности и продолжительности клинических испытаний.
Операции по «слепому» разделению
21. Следует разработать систему, позволяющую точную идентификацию «слепых» препаратов. Эта система должна позволять правильно идентифицировать лекарственное средство, в том числе любую к номеру серии лекарственного средства до операции по его «слепому» разделению. Должна быть также возможной быстрая идентификация лекарственного средства в чрезвычайных обстоятельствах.
Код рандомизации
22. В процедурах должны быть четко описаны все операции (формирование, защита, распространение, обращение и хранение) с любым кодом рандомизации, используемым для упакованных лекарственных средств для клинических исследований, а также механизмы взлома кода. Следует вести и сохранять соответствующие протоколы.
Упаковка
23. Во время упаковки лекарственных препаратов, предназначенных для проведения клинических исследований, возможно, нужно будет обрабатывать различные продукты на одной упаковочной линии в одно время. Необходимо свести к минимуму риск перепутывания продукции, используя соответствующие процедуры и/или специальное оборудование и соответствующую подготовку персонала.
24. Упаковка и маркировка лекарственных препаратов, предназначенных для проведения клинических исследований, как правило, являются более сложными операциями в связи с большей опасностью возникновения ошибок (которые труднее выявить), чем упаковка зарегистрированных лекарственных средств, особенно при использовании «слепых» продуктов с подобным внешним видом. В связи с этим необходимо уделять особое внимание мерам по предотвращению неправильной маркировки, таким как контроль чистоты упаковочной линии внутрипроизводственные контрольные проверки, проводимые соответствующим образом подготовленным персоналом.
25. Упаковка должна гарантировать, что лекарственные препараты для клинических исследований будут оставаться в хорошем состоянии во время транспортировки и хранения в промежуточным пунктах. Любое вскрытие или нарушение внешней упаковки во время транспортировки должно быть легко различимым.


Маркировка
26. В таблице 1 приведено содержание пунктов 26 – 30. Этикетки должны содержать следующую информацию (за исключением случая, когда в ней нет необходимости, например благодаря использованию централизованной электронной системы рандомизации):
a) наименование, адрес и номер телефона спонсора, работающей по контракту исследовательской организации или исследователя (основной контракт для информации о продукте, клинических исследований и выведение из слепого метода в чрезвычайных обстоятельствах);
b) дозированную лекарственную форму, способ введения, количество доз, а также название/шифр лекарственного средства и активность/дозировку в случае открытого исследования;
c) номер серии и/или код, позволяющие идентифицировать содержимое и операцию по упаковке;
d) идентификационный номер исследования, позволяющий идентифицировать исследование, место, исследователя и спонсора, если они не идентифицированы в другом месте;
e) идентификационный номер испытуемого лица / номер лечения и (в соответствующим случаях) номер осмотра;
f) фамилию и инициалы исследователя (если они не указаны в (a) или (d));
g) указания по применению (можно давать ссылки на листок-вкладыш или другой пояснительный документ, предназначенный для объекта исследований или лица, принимающего продукт);
h) надпись «Только для клинических исследований» или подобная формулировка;
i) условия хранения;
j) срок использования в месяцах/годах (дата истечения срока годности, срок годности или дата повторного контроля при необходимости); и в таком виде, который позволяет избежать неопределенности;
k) надпись «Хранить в недоступном для детей месте», за исключением тех случаев, когда продукт предназначен только для использования в условиях стационара.
27. Адрес и номер телефона главного контактного лица, отвечающего за информацию о продукте, клинические исследования и выведение из слепого метода в чрезвычайных обстоятельствах, необязательно указывать на этикетке, если объект исследования получает листок-вкладыш или карточку, на которой приведены эти данные, и ему объяснили, что он должен все время держать их при себе.
28. Информация должна быть приведена на официальном языке (языках) страны, в которой предполагается использовать лекарственный препарат для клинических исследований. Данные, перечисленные в пункте 26, должны быть приведены на промежуточной и наружной упаковках (за исключением промежуточной упаковки в случаях, описанных в пунктах 29 и 30). Требования к содержанию этикетки на промежуточной и наружной упаковках приведены в таблице 1. Информация может быть приведена также на других языках.
29. Если продукт предназначается для объекта исследования или лица, принимающего лекарственное средство в промежуточной упаковке вместе с наружной упаковкой, которые не должны разделяться, а на наружной упаковке приведены данные, перечисленные в пункте 26, то этикетка на промежуточной упаковке (или любое герметическое дозирующего устройство с промежуточной упаковкой) должна содержать следующую информацию:

a) наименование, адрес и номер телефона спонсора, работающей по контракту исследовательской организации или исследователя;
b) дозированную лекарственную форму, способ введения (может отсутствовать в случае твердых лекарственных форм для перорального применения), количество доз, а также название/шифр лекарственного средства и активность/дозировку в случае открытого исследования;
c) номер серии и/или код, позволяющие идентифицировать содержимое и операцию по упаковке;
d) идентификационный номер исследования, позволяющий идентифицировать исследование, место, исследователя и спонсора, если они не идентифицированы в другом месте;
e) идентификационный номер испытуемого лица / номер лечения и (в соответствующим случаях) номер осмотра.
30. Если первичной упаковкой являются блистеры или первичная упаковка небольшого размера другого вида (например, ампулы), на которой не умещается информация, указанная в пункте 26, то следует предусмотреть на наружной упаковке этикетку с этими данными. Тем не менее, промежуточная упаковка должна содержать следующие данные:
a) наименование, спонсора, работающей по контракту исследовательской организации или исследователя;
b) способ введения (может отсутствовать в случае твердых лекарственных форм для перорального применения), а также название/шифр лекарственного средства и активность/дозировку в случае открытого исследования;
c) номер серии и/или код, позволяющие идентифицировать содержимое и операцию по упаковке;
d) идентификационный номер исследования, позволяющий идентифицировать исследование, место, исследователя и спонсора, если они не идентифицированы в другом месте;
e) идентификационный номер испытуемого лица / номер лечения и (в соответствующим случаях) номер осмотра.
31. Упаковка может содержать символы или пиктограммы для пояснения некоторой информации, упомянутой выше Может быть указана дополнительная информация, предостережения и инструкции по обращению).
32. Для клинических исследований с определенными характеристиками к информации на оригинальной упаковке следует добавить следующие данные (но эти данные не должны закрывать оригинальную маркировку):
i) наименование, спонсора, работающей по контракту исследовательской организации или исследователя;
ii) идентификационный код, позволяющий идентифицировать место проведения исследований, исследователя и объект исследования.
33. Если необходимо изменить срок годности лекарственного средства для клинических исследований, к нему должна быть прикреплена дополнительная этикетка. На этой дополнительной этикетке должен быть указан новый срок годности и повторен номер серии. Новая этикетка может закрыть старый срок годности, но в целях контроля качества она не должна закрывать оригинальный номер серии. Эта операция должна проводиться на производственном участке, имеющем соответствующее разрешение. Однако в соответствующих случаях она может проводиться в исследовательском центре фармацевтом этого центра или другим специалистом в области здравоохранения в соответствии с национальными нормами. Если это невозможно, то операцию должен провести наблюдатель (наблюдатели) клинических исследований, обладающие соответствующей подготовкой. Эта операция должна проводиться в соответствии с принципами GMP, специальными и стандартными рабочими процедурами, условиями контракта (в соответствующих случаях) и под контролем второго лица. Свидетельство о прикреплении дополнительной этикетки должно быть включено в состав документации о проведении клинического исследования и протокол серии.


КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА
34. Поскольку многие процессы не могут быть стандартизованы и полностью валидированы, возрастает роль проведения испытаний конечного продукта на соответствие требованиям спецификаций.
35. Контроль качества должен проводиться в соответствии с досье на лекарственное средство и в соответствии с требуемой информацией. Необходимо провести и документально оформить верификацию эффективности слепого метода.
36. Образцы каждой серии лекарственного препарата для клинических исследований, включая «слепой» образец, следует хранить в течение требуемых периодов времени.
37. Следует обратить особое внимание на хранение образцов из каждого периода упаковки / клинических испытаний, пока не будет подготовлен отчет о клинических испытаниях, чтобы можно было подтвердить идентичность лекарственного средства в том случае, когда часть результатов клинических исследований окажется несогласованной.
ВЫПУСК СЕРИЙ ПРОДУКЦИИ
38. Выпуск лекарственных препаратов для клинических исследований (см. пункт 43) осуществляется только после того, как уполномоченное лицо засвидетельствует, что были выполнены соответствующие требования (см. пункт 39). Уполномоченное лицо должно учитывать соответствующие элементы, перечисленные в пункте 40.
39. [...] *
40. Оценка каждой серии для сертификации перед выпуском может включать в себя следующее:
протоколы на серии, отчеты о контроле, отчеты о внутрипроизводственных испытаниях и отчеты о выпуске, демонстрирующие соответствие досье на лекарственное средство, заказу, протоколу и коду рандомизации. В эти отчеты должны быть включены все отклонения или плановые изменения, а также все последующие дополнительные проверки или испытания; отчеты должен заполнять и подписывать персонал, уполномоченный выполнять эту задачу в соответствии с системой обеспечения качества;
условия производства;
статус валидации помещений, процессов и методов;
исследование готовой упаковки;
в соответствующих случаях, результаты всех анализов или испытаний, проведенных после ввоза;
отчеты о проверке стабильности;
источник и верификация условий хранения и отгрузки;
отчеты о результатах аудита системы обеспечения качества производителя;
документы, подтверждающие, что производитель получил от компетентных органов в стране экспорта разрешение на производство лекарственных препаратов для клинических исследований или препаратов сравнения для экспорта;
в соответствующих случаях, нормативные требования для регистрационное досье, применяемые нормы GMP и все официальные подтверждения соответствия GMP;
все прочие факторы, которые служба обеспечения качества считает важными для качества серии.
Соответствие вышеуказанных элементов зависит от страны происхождения продукта, производителя и статуса реализации продукта (с регистрационным досье или без него, в ЕС или в третьей стране) и от фазы его разработки.
Спонсор должен обеспечить, чтобы элементы, учитываемые уполномоченным лицом при сертификации серии, соответствовали требуемой информации. См. также пункт 44.
41. Если лекарственные препараты, предназначенные для проведения клинических исследований, произведены и упакованы на различных предприятиях под надзором различных уполномоченных лиц, нужно выполнять следующие рекомендации.
42. Если с разрешения в соответствии с местными правилами упаковка или маркировка производится на предприятии исследователя под надзором фармацевта клинических исследований или другого специалиста в области здравоохранения в соответствии с этими правилами, то для сертификации этой операции не требуется уполномоченное лицо. Тем не менее, спонсор обязан обеспечить соответствующее документальное оформление этой операции и выполнение ее в соответствии с принципами GMP; по этим вопросам следует обратиться к уполномоченному лицу.
ОТГРУЗКА
43. Отгрузка лекарственных средств, предназначенных для клинических исследований, выполняется в соответствии с инструкциями спонсора или от его имени, указанными в заказе на отгрузку.
44. Лекарственные средства, предназначенные для клинических исследований, должны оставаться под контролем спонсора до завершения выпуска продукции, включающей в себя две стадии: сертификация уполномоченным лицом и выпуск продукции после выполнения соответствующих требований. Спонсор должен обеспечить, чтобы эти требования соответствовали параметрам, действительно рассмотренным уполномоченным лицом. Обе стадии выпуска должны быть оформлены документально и сохранены в соответствующих архивах клинических испытаний. Эти архивы содержатся спонсором или от его имени.
45. Должны быть в наличии средства декодирования для соответствующего ответственного персонала, прежде чем лекарственные препараты, предназначенные для проведения клинических исследований, будут отгружены на предприятие исследователя.
46. Необходимо хранить опись поставок, сделанных производителем или импортером. Особенно важна идентификация адресатов поставок.
47. Перемещение лекарственных препаратов, предназначенных для проведения клинических исследований, из одного исследовательского центра в другой допускается в исключительных случаях. Такие перемещения должны регулироваться стандартными рабочими процедурами. Если информация о производстве препарата находится за пределами контроля производителя, то отчеты о контроле клинических исследований и протоколы об условиях хранения на первоначальном исследовательском центре должны рассматриваться как часть оценки пригодности препарата для передачи; в этом случае следует обратиться за советом к уполномоченному лицу. При необходимости препарат следует вернуть производителю или другому уполномоченному предприятию для перемаркировки и сертификации уполномоченным лицом. Протоколы необходимо хранить и обеспечить полную прослеживаемость.
РЕКЛАМАЦИИ
48. Выводы по результатам любого расследования, проведенного в связи с рекламацией, которая может возникнуть в связи с качеством продукции, должны обсуждаться между производителем или импортером и спонсором (если это разные лица). В этом рассмотрении должны участвовать уполномоченное лицо и лица, ответственные за проведение соответствующего клинического исследования, с целью оценки возможного влияния рекламации на данное исследование и разработку этого лекарственного средства.
ОТЗЫВЫ И ВОЗВРАТЫ
Отзывы продукции
49. Процедуры по возврату лекарственных средств для клинических исследований и документальное оформление этого возврата должны быть утверждены спонсором, совместно с производителем или импортером (если это разные лица). Исследователь и наблюдатель должны понимать свои обязательства в рамках процедуры возврата.
50. Спонсор должен обеспечить, чтобы поставщик любого препарата сравнения или другого лекарственного средства, используемого в клиническом исследовании, имел систему связи со спонсором по вопросам отзыва любой поставленной продукции.
Возвраты
51. Возврат лекарственных средств для клинических исследований должен осуществляться на согласованных условия, определенных спонсором и указанных в утвержденных письменных процедурах.
52. Возвращенные лекарственные препараты, предназначенные для проведения клинических исследований, должны быть четко идентифицированы и храниться в соответствующих, контролируемых специальных помещениях. Необходимо хранить опись возвращенных лекарственных средств.

УНИЧТОЖЕНИЕ
53. Спонсор отвечает за уничтожение неиспользованных и/или возвращенных лекарственных препараты, предназначенные для проведения клинических исследований. Следовательно, не допускается уничтожение лекарственных средств для клинических исследований без получения разрешения от спонсора.
54. Поставленные, использованные и восстановленные количества лекарственного средства должны регистрироваться, согласовываться и проверяться спонсором или от его имени для каждого исследовательского центра и каждого периода клинических исследований. Уничтожение неиспользованных лекарственных средств для клинических исследований должно осуществляться для данного исследовательского центра или данного периода клинических исследований только после расследования всех несоответствий, получения удовлетворительного объяснения и утверждения материального баланса. Протоколы уничтожения продукции должны быть составлены так, чтобы можно было проследить все операции. Эти протоколы следует хранить у спонсора.
55. Если уничтожение продукции поручается производителю, он должен предоставить спонсору паспорт или акт об уничтожении продукции. В этих документах должны быть четко указаны номера серий и/или шифры больных и фактическое количество уничтоженной продукции.

k) наименование, адрес и номер телефона спонсора, работающей по контракту исследовательской организации или исследователя (основной контракт для информации о продукте, клинических исследований и выведение из слепого метода в чрезвычайных обстоятельствах);
дозированную лекарственную форму, способ введения, количество доз, а также название/шифр лекарственного средства и активность/дозировку в случае открытого исследования;
номер серии и/или код, позволяющие идентифицировать содержимое и операцию по упаковке;
идентификационный номер исследования, позволяющий идентифицировать исследование, место, исследователя и спонсора, если они не идентифицированы в другом месте;
идентификационный номер испытуемого лица / номер лечения и (в соответствующим случаях) номер осмотра.
фамилию и инициалы исследователя (если они не указаны в (a) или (d));
указания по применению (можно давать ссылки на листок-вкладыш или другой пояснительный документ, предназначенный для объекта исследований или лица, принимающего продукт);
надпись «Только для клинических исследований» или подобная формулировка;
условия хранения;
срок использования в месяцах/годах (дата истечения срока годности, срок годности или дата повторного контроля при необходимости); и в таком виде, который позволяет избежать неопределенности;
надпись «Хранить в недоступном для детей месте», за исключением тех случаев, когда продукт предназначен только для использования в условиях стационара.
ОБЩИЙ СЛУЧАЙ
Для наружной и промежуточной упаковки
(пункт 26)
Данные от а1 до k
ПРОМЕЖУТОЧНАЯ УПАКОВКА
Когда промежуточная и наружная упаковки остаются вместе
(пункт 29)5
a2 b3 c d e
ПРОМЕЖУТОЧНАЯ УПАКОВКА
Блистеры или упаковки небольшого размера
(пункт 30)5
a2 b3,4 c d e

1 Адрес и номер телефона главного контактного лица, отвечающего за информацию о продукте, клинические исследования и выведение из слепого метода в чрезвычайных обстоятельствах, необязательно указывать на этикетке, если объект исследования получает листок-вкладыш или карточку, на которой приведены эти данные, и ему объяснили, что он должен все время держать их при себе (пункт 27).
2 Адрес и номер телефона основного контактного лица для информации о продукции, клинических исследованиях и выведении из слепого метода в чрезвычайных обстоятельствах не включены.
3 Способ введения может отсутствовать для твердых лекарственных форм для перорального применения.
4 Дозированную лекарственную форму, способ введения, количество доз, можно не указывать.
5 Когда наружная упаковка содержит данные, перечисленные в пункте 26.

Вернуться в «Надлежащая производственная практика»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 1 гость