PIC/S GMP PE 009-7 часть III b

Good Manufacturing Practice
Gd2008
Сообщения: 37
Зарегистрирован: 26 июл 2008 19:08

PIC/S GMP PE 009-7 часть III b

Сообщение Gd2008 » 07 июн 2009 14:28

РУКОВОДСТВО ПО НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКЕ ДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
ПРИЛОЖЕНИЯ


ПРИЛОЖЕНИЕ 5 ПРОИЗВОДСТВО ИММУННЫХ ВЕТЕРИНАРНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ПРИНЦИП
Производство иммунных ветеринарных лекарственных средств имеет ряд особенностей, которые следует принимать во внимание при организации о оценке системы обеспечения качества.
Из-за большого количества видов животных и сопутствующих патогенных микроорганизмов спектр продукции, производимой на предприятии, может быть очень широким при небольшом объеме производства. В связи с этим производство обычно организуется по принципу отдельных циклов. Более того, ввиду особенностей этого производства (стадии культивирования, отсутствие финишной стерилизации и т.п.) необходима тщательная защита продукции от прямого и перекрестного загрязнений. Большое внимание следует уделять защите окружающей среды, особенно при использовании патогенных или экзотических микроорганизмов. При использовании микроорганизмов, патогенных для человека, особенно тщательно следует защищать работающий персонал.
С учетом этих факторов, а также нестабильности свойств, характерной для иммунных препаратов, и относительно низкой эффективности проводимых испытаний (в частности, при контроле качества готовой продукции) система обеспечения качества приобретает особенно важное значение. Особую роль играет постоянный контроль за соблюдением всех требований, изложенных в надлежащей производственной практике и настоящем Приложении. В частности, следует проводить непрерывную оценку данных, получаемых в ходе контроля различных аспектов надлежащей производственной практики (оборудование, помещения, продукция и т.п.) на соответствие требованиям настоящего руководства.
ПЕРСОНАЛ
1. Все сотрудники (включая персонал, занятый уборкой и обслуживанием), работающие в зонах производства иммунной продукции, должны пройти обучение по личной гигиене и микробиологии. Они должны также пройти дополнительное обучение в соответствии со спецификой производимой продукции.
2. Лица, ответственные за производство и контроль качества, должны иметь базовую подготовку по следующим предметам (всем или некоторым): бактериологии, биологии, биометрии, химии, иммунологии, медицине, паразитологии, фармации, фармакологии, вирусологии и ветеринарии, а также необходимые знания по защите окружающей среды.


3. Персонал должен быть защищен от возможного заражения биологическими агентами, используемыми в производстве. При использовании биологических агентов, известных как возбудители болезней человека, необходимо принимать особые меры по защите персонала, работающего с этими агентами или экспериментальными животными.
В случае необходимости персонал должен прививаться соответствующими вакцинами и проходить медицинское обследование.
4. Необходимо принимать соответствующие меры против переноса биологических агентов людьми за пределы производства. В зависимости от вида биологического агента к таким мерам относятся полное переодевание и обязательное принятие душа перед выходом из производственной зоны.
5. При производстве иммунной продукции особую важность представляет риск прямого и перекрестного загрязнений, вызываемых персоналом.
Для предотвращения прямого загрязнения, вызываемого персоналом, предусматривается выполнение ряда мер и инструкций, включающих в себя использование защитной одежды на различных стадиях технологического процесса.
Для предотвращения перекрестного загрязнения, вызываемого персоналом, занятый в производстве, следует принять ряд мер и процедур, чтобы предотвратить перемещение персонала не из одной зоны в другую без соблюдения правил, исключающих риск переноса загрязнения. В течение рабочего времени персонал не должен переходить из зон, где возможно загрязнение живыми микроорганизмами или содержатся животные, в помещения, где работают с другими продуктами или микроорганизмами. Если подобных переходов избежать невозможно, персонал, занятый в таком производстве, должен строго выполнять требования по деконтаминации, включая смену одежды и обуви, и, при необходимости, принимать душ.
Принято считать, что персонал не сталкивается с риском загрязнения при входе в изолированную зону для проверки культур, находящихся в герметически закрытых контейнерах, поверхность которых прошла деконтаминацию, если в этой зоне в течение последних 12 ч не велись работы с открытыми микроорганизмами (за исключением случаев экзотических микроорганизмов).
ПОМЕЩЕНИЯ
6. При проектировании помещений должна быть предусмотрена защита как продукции, так и окружающей среды.
Это может быть достигнуто за счет использования изолированных, чистых, чистых/изолированных или контролируемых зон.
7. Операции с живыми биологическими агентами должны проводиться в изолированных зонах. Уровень изоляции должен зависеть от патогенности микроорганизмов и от того, были ли они классифицированы как экзотические.
8. Операции с инактивированными биологическими агентами следует проводить в чистых зонах. Чистые зоны следует также использовать при работе с неинфицированными клетками, выделенными из многоклеточных организмов, и в некоторых случаях при работе со средами, прошедшими стерилизующую фильтрацию.
9. Операции с открытыми продуктами или компонентами первичной упаковки, которые не подлежат дальнейшей стерилизации, следует проводить на рабочей станции с однонаправленным потоком воздуха (зона А), находящемся в зоне В.
10. Если производство находится в том же здании, то другие операции с живыми биологическими агентами (контроль качества, исследования и диагностика и т.п.) должны выполняться в изолированных и выделенных помещениях. Уровень изоляции должен зависеть от патогенности биологических агентов и от того, были ли они классифицированы как экзотические. При выполнении диагностических операций существует риск загрязнения высокопатогенными микроорганизмами. Следовательно, уровень изоляции должен соответствовать всем вышеперечисленным рискам. Изоляция может потребоваться и в случаях, когда контроль качества и другие операции проводятся в зданиях, расположенных вблизи производственных зданий.
11. Изолированные помещения должны легко дезинфицироваться и должны обладать следующими характеристиками.
a) отсутствие прямого выхода вентилируемого воздуха наружу;
b) наличие вентиляции с обеспечением отрицательного перепада давления. Воздух должен удаляться через НЕРА-фильтры. Не допускается рециркуляция воздуха в ту же зону, за исключением случаев его дополнительной очистки НЕРА-фильтрами (обычно это условие выполняется при прохождении рециркулирующего воздуха через приточные НЕРА-фильтры, которые используются для этой зоны). Однако поступление воздуха из одной зоны в другую допускается в том случае, если вытяжной воздух проходит через два последовательно установленных НЕРА-фильтра. При этом должны быть предусмотрены непрерывный контроль целостности первого фильтра и средства безопасного удаления вытяжного воздуха в случае повреждения этого фильтра;
c) воздух, выходящий из производственных зон, в которых проводится работа с экзотическими микроорганизмами, должен проходить через два последовательно установленных НЕРА-фильтра. При этом рециркуляция воздуха между производственными зонами не допускается;
d) наличие системы сбора и дезинфекции жидких отходов, включая контаминированный конденсат из стерилизаторов, биореакторов и т.п. Твердые отходы, в том числе трупы животных, следует дезинфицировать, стерилизовать или сжигать (в зависимости от конкретного случая). Контаминированные фильтры необходимо удалять безопасным способом;
e) комнаты переодевания следует проектировать и использовать как воздушные шлюзы и оборудовать, при необходимости, умывальниками и душевыми. Схема перепада давления воздуха должна предотвращать движение воздуха между рабочей зоной и окружающей средой, а также риск загрязнения одежды, используемой вне рабочей зоны;
f) для перемещения оборудования должна быть предусмотрена система воздушных шлюзов, конструкция которой предотвращала бы движение загрязненного воздуха рабочей зоны во внешнюю среду и риск загрязнения оборудования внутри шлюза. Размер шлюза должен позволять проводить эффективную деконтаминацию поверхности перемещаемых материалов. Рекомендуется устанавливать на двери шлюза таймер, позволяющий контролировать время, достаточное для проведения эффективной деконтаминации;
g) во многих случаях для безопасного удаления отходов и подачи стерильных предметов необходим проходной автоклав с двумя дверями.
12. Воздушные шлюзы для передачи материалов и комнаты переодевания следует оборудовать блокирующими устройствами или другими соответствующими системами, препятствующими одновременному открыванию более одной двери. В комнаты переодевания следует подавать очищенный воздух того же качества, что и для производственных зон. Они должны быть оборудованы системами удаления воздуха, обеспечивающими воздухообмен, независимый от производственных зон. Воздушные шлюзы для передачи материалов должны, как правило, вентилироваться таким же образом, однако допускается применять невентилируемые шлюзы или шлюзы, оборудованные только приточными системами.
13. Производственные операции, при выполнении которых может произойти загрязнение продукции (хранение клеток, подготовка сред, культивирование вирусов и т.п.), должны выполняться в отдельных зонах. Особая предосторожность требуется при работе с животными и продуктами животного происхождения.
14. Операции с биологическими агентами, проявляющими высокую устойчивость к дезинфекции (например, спорообразующие бактерии), до их инактивации следует выделять в изолированных зонах, специально предназначенных для проведения таких операций.
15. В производственной зоне следует одновременно проводить работы только с биологическими агентами одного вида, за исключением процессов смешения и последующего наполнения.
16. Следует предусматривать возможность проведения дезинфекции производственных зон в промежутках между производственными циклами с использованием валидированных методов.
17. Допускается производство биологических агентов в контролируемых зонах при условии, что оно осуществляется в полностью закрытом и стерилизуемом тепловым методом оборудовании, а все соединения после завершения работы и перед разборкой также подвергаются тепловой стерилизации. Допускается сборка соединений под локальным однонаправленным потоком воздуха при условии, что их количество ограничено, используются соответствующие асептические методы и отсутствует опасность утечки. Параметры процесса стерилизации, используемого перед разборкой соединений, должны пройти валидацию для всех используемых микроорганизмов. В пределах одной зоны разные продукты могут быть загружены в разные биореакторы только при отсутствии риска случайного перекрестного загрязнения. Работа с микроорганизмами, к которым предъявляются особые требования изоляции, должна выполняться только в специально выделенных зонах.
18. В помещениях для содержания животных, предназначенных для использования (или используемых) в производстве, следует поддерживать режим изолированной и/или чистой зоны и отделять их от помещений для содержания других животных.
Помещения, где содержатся животные, используемые для контроля качества продукции (в том числе и с применением патогенных микроорганизмов), должны быть изолированы.
19. Доступ в производственные зоны может иметь только персонал, имеющий на это разрешение. Режим доступа в производственные зоны должен быть определен ясной и четкой письменной процедурой.
20. Техническая документация предприятия должна содержать необходимые данные о производственных помещениях.
Производственная зона и здания должны быть описаны достаточно подробно (с помощью планов и письменных пояснений), чтобы были точно определены назначение и условия использования всех помещений, а также виды биологических агентов, с которыми проводится работа. Потоки людей и продукции также должны быть четко обозначены.

Необходимо указать виды животных, содержащихся в вивариях или других помещениях.
Следует также указать виды работ, выполняемых вблизи производственного участка.
Документация на изолированные и/или чистые зоны должна содержать принципиальную схему вентиляции с указанием мест притока и вытяжки воздуха, фильтров и их технических условий, кратностей воздухообмена и перепадов давления. Следует указать, между какими помещениями предусмотрен контроль перепада давления с помощью датчиков.
ОБОРУДОВАНИЕ
21. Конструкция и монтаж оборудования должны соответствовать специфическим требованиям для каждого вида продукции.
Перед вводом в эксплуатацию оборудования его следует аттестовать и валидировать, а затем организовать его регулярное техническое обслуживание и проведение повторной валидации.
22. В соответствующих случаях оборудование должно обеспечивать удовлетворительную первичную изоляцию биологических агентов.
Конструкция и монтаж оборудования должны, при необходимости, обеспечивать его легкую и эффективную деконтаминацию и/или стерилизацию.
23. Конструкция и монтаж закрытого оборудования, используемого для первичной изоляции биологических агентов, должны предусматривать предотвращение утечек или образования капель и аэрозолей.
Вводы и выводы газов должны быть защищены так, чтобы обеспечивать нужную степень изоляции, например путем использования стерилизующих гидрофобных фильтров.
Для подачи или удаления материалов следует использовать стерилизуемую закрытую систему либо условия однонаправленного потока воздуха.
24. Перед использованием оборудование следует стерилизовать предпочтительно сухим паром под давлением. Другие методы применимы в том случае, если оборудование не допускает стерилизацию паром. Важно не пропустить при обработке такие виды оборудования, как настольные центрифуги и водяные бани.
Оборудование, используемое для очистки, разделения или концентрирования, должно, как минимум, стерилизоваться или дезинфицироваться при переходе от одного вида продукта к другому. Необходимо исследовать влияние методов стерилизации на эффективность и валидационный статус оборудования с целью определения срока его эксплуатации.
Все процедуры стерилизации должны быть валидированы.
25. Конструкция оборудования должна исключать возможность перепутывания различных организмов или продуктов. Трубопроводы, клапаны и фильтры должны маркироваться в соответствии с их назначением.
Для упаковок с инфекционными и неинфекционными материалами, а также, как правило, для различных организмов и клеток следует использовать отдельные инкубаторы. Содержание в одном инкубаторе более одного типа организмов или типа клеток допускается только в случае принятия необходимых мер по герметизации, поверхностной деконтаминации и разделению упаковок. Сосуды с культурами должны быть промаркированы индивидуально. Очистка и дезинфекция этих сосудов и инкубаторов могут быть затруднены и требовать особого внимания.


Конструкция и порядок эксплуатации оборудования, используемого для хранения биологических агентов или продуктов, должны исключать любое возможное перепутывание. Все хранящиеся образцы должны иметь четкую и однозначную маркировку и находиться в контейнерах, защищенных от утечки. Резервные посевные культуры клеток и организмов должны храниться в специально предназначенном оборудовании.
26. Некоторые виды оборудования (например, оборудование, требующее контроля температуры) должны быть оснащены регистрирующими устройствами и/или системами сигнализации.
Во избежание отказов, совместно с анализом тенденции изменения регистрируемых данных, следует организовать систему профилактического обслуживания.
27. Загрузка лиофильных сушильных установок должна происходить в соответствующей чистой/изолированной зоне.
Операции по разгрузке лиофильной сушильной установки приводят к загрязнению окружающей среды. В связи с этим при использовании лиофильных сушильных установок, открывающихся с одной стороны, чистое помещение должно пройти деконтаминацию до перемещения в эту зону другой серии продукции, за исключением серий с одинаковыми организмами, а двусторонние лиофильные сушильные установки должны стерилизоваться после каждого цикла производства, если только они не открываются в чистую зону.
Стерилизация лиофильных сушильных установок должна производиться в соответствии с пунктом 23 данного Приложения. В случае организации работ по принципу отдельных циклов производства их следует стерилизовать, по крайней мере, после каждого цикла.
ЖИВОТНЫЕ И ПОМЕЩЕНИЯ ДЛЯ ИХ СОДЕРЖАНИЯ
28. ...
29. Помещения для содержания животных должны быть изолированы от других производственных помещений и соответствующим образом спроектированы.
30. Санитарное состояние животных, используемых в производстве, необходимо оценивать, контролировать и регистрировать. Правила обращения с некоторыми видами животных приведены в специальных монографиях (например безлейкозные линии птиц).
31. Животные, биологические агенты и проводимые испытания должны быть четко маркированы в соответствии с установленной системой во избежание риска перепутывания и с целью контроля всех возможных видов опасностей.
ДЕЗИНФЕКЦИЯ. УНИЧТОЖЕНИЕ ОТХОДОВ
32. Дезинфекция и/или уничтожение твердых и жидких отходов могут иметь особенно важную роль при производстве иммунной продукции. В связи с этим необходим тщательный подход к процедурам и оборудованию, используемым для предотвращения загрязнения окружающей среды, а также к их валидации и аттестации.

ПРОИЗВОДСТВО
33. Из-за широкого разнообразия продукции, большого количества стадий при производстве иммунных ветеринарных лекарственных средств и характера биологических процессов особое внимание следует уделять строгому соблюдению валидированных рабочих процедур, постоянному контролю всех технологических стадий производства и проведению внутрипроизводственного контроля.
Особое внимание следует обратить на исходные материалы, среды культивирования и использование системы посевного материала.
ИСХОДНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
34. Пригодность исходных материалов должна быть четко определена в письменных спецификациях. Спецификации должны содержать данные о поставщике, методе производства, его месте расположения и видах животных, из которых извлекаются эти исходные материалы. Спецификации должны содержать также методы контроля исходных материалов. Особенно важны микробиологические методы контроля.
35. Результаты испытаний исходных материалов должны соответствовать спецификациям.
36. Если проведение испытаний занимает много времени (например, яйца безлейкозных линий птиц), может возникнуть необходимость обработки исходных материалов до получения результатов аналитических испытаний. В таких случаях получение разрешения на реализацию готовой продукции зависит от положительных результатов испытания исходных материалов.
37. Особое внимание следует уделять данным о системе обеспечения качества, принятой у поставщика, об оценке пригодности источников материалов и требуемых для обеспечения качества тестах.
38. Там, где это возможно, следует стерилизовать исходные материалы тепловым методом. Допускается использовать и другие валидированные методы, например ионизирующее излучение.
Среды
38. Способность сред поддерживать необходимый рост клеток должна быть заранее валидирована соответствующим образом.
39. Предпочтительно, чтобы среды стерилизовались на месте или на линии. Предпочтительным является метод тепловой обработки. Газы, среды, кислоты, щелочи, пеногасители и другие вещества, вводимые в стерильный биореактор, должны, в свою очередь, быть стерильными.
Система посевных материалов и банков клеток
40. Для предотвращения нежелательного изменения свойств, которое может произойти вследствие многократных пересевов или большого числа генераций, производство иммунных ветеринарных лекарственных средств, получаемых из микробных, клеточных или тканевых культур или размножением в эмбрионах и животных, должно быть основано на системе посевных материалов или банков клеток.


41. Количество генераций (удвоений, пересевов) между посевным материалом или банком клеток и готовой продукцией должно соответствовать регистрационному досье.
42. Посевные материалы и банки клеток необходимо соответствующим образом характеризовать и проверять на отсутствие контаминантов. Следует установить критерии приемлемости для новых посевных материалов. Посевные материалы и банки клеток следует создавать, хранить и использовать таким образом, чтобы риск их загрязнения или изменения был минимальным. При создании посевного материала и банка клеток не допускается одновременная работа в одной зоне или одним и тем же персоналом с другими живыми или инфицирующими материалами (например, вирусами или клеточными линиями).
43. Для защиты самого посевного материала или банка клеток, а также работающего с ними персонала и окружающей среды посевные материалы или банк клеток должны создаваться в соответствующих условиях.
44. Происхождение, форма и условия хранения посевного материала должны быть полностью описаны. Необходимо иметь доказательства стабильности и воспроизводимости посевных материалов и клеток. Емкости для хранения должны быть герметично закрыты, четко маркированы и храниться при соответствующей температуре. Условия хранения должны надлежащим образом контролироваться. Необходимо вести тщательный учет каждой единицы хранения.
45. Работа с посевными материалами и банками клеток выполняется только специально назначенным персоналом под контролем ответственного лица. Различные посевные материалы и банки клеток следует хранить таким образом, чтобы исключалась возможность их подмены или перекрестного загрязнения. Рекомендуется разделять посевные материалы и банки клеток и разные части хранить отдельно во избежание их потери.
Принципы работы
46. В ходе технологических процессов следует избегать или сводить к минимуму образование капель или пены. Процедуры центрифугирования или смешения, которые могут привести к образованию капель, должны проводиться в изолированных или чистых/изолированных зонах во избежание переноса живых организмов.
47. Случайные проливы жидкостей, особенно содержащих живые организмы, необходимо быстро и безопасным способом ликвидировать. Для каждого типа микроорганизмов следует иметь валидированные меры по деконтаминации. Там, где используются различные штаммы бактерий одного вида или очень похожие вирусы, этот процесс может быть валидирован только для одного из них, если данные о существенном различии их устойчивости к воздействию используемого агента отсутствуют.
48. Операции, включающие в себя перемещение таких материалов, как стерильные среды, культуры или продукты, по возможности должны проводиться в предварительно стерилизованных закрытых системах. Там, где это невозможно, операции по перемещению материалов должны проводиться в однонаправленном потоке воздуха.
49. Добавление сред или культур в биореакторы и другие сосуды должно проводиться в тщательно контролируемых условиях, обеспечивающих невозможность внесения загрязнения. При добавлении культур необходимо тщательно проверять правильность соединения сосудов.


50. Там, где это необходимо (например, когда два и более ферментатора расположены в одной зоне), отверстия для отбора проб и внесения добавок , а также соединители (после подсоединения, перед подачей продукта и еще раз перед отсоединением) должны стерилизоваться паром. В других случаях допускается химическая дезинфекция входных отверстий и защита соединений под однонаправленным потоком воздуха.
51. Оборудование, лабораторная посуда, внешние поверхности упаковок с продукцией и другие подобные материалы перед перемещением из изолированной зоны должны быть дезинфицированы с использованием валидированного метода (см. пункт 47 выше). Особую проблему может вызывать ведение документации на серию продукции. Только абсолютный минимум документации, необходимой для соблюдения требований настоящего руководство по GMP , должен поступать в зону и покидать ее. При случайном загрязнении (например, каплями или аэрозолями) или при использовании экзотических микроорганизмов бумажная документация должна дезинфицироваться в шлюзе для перемещения оборудования или передаваться с использованием фотокопии или факса.
52. Жидкие или твердые отходы, такие как дебрис, после отбора материала из яиц, одноразовые бутыли для культур, нежелательные культуры или биологические агенты целесообразно стерилизовать или дезинфицировать перед удалением их из изолированной зоны. В некоторых случаях приемлемыми считаются и другие методы, например использование герметичных контейнеров или трубопроводов.
53. Необходимо тщательно контролировать, чтобы в производственную зону попадали только те предметы и материалы, включая документацию, которые относятся к производимой продукции. Для контроля за соответствием количества вносимых и выносимых предметов и материалов, во избежание их накопления в производственном помещении, должна существовать система учета.
54. Термостойкие предметы и материалы должны поступать в чистую или чистую изолированную зону через проходные автоклавы или печи. Чувствительные к нагреву предметы и материалы должны поступать через воздушный шлюз с блокируемыми дверями, где эти предметы и материалы подвергаются дезинфекции. Допускается стерилизация предметов и материалов в другом месте, если они поступают через шлюз в двойной оболочке с соблюдением необходимых предосторожностей.
55. Во избежание загрязнения или подмены культуры клеток или микроорганизмов в инкубационный период необходимо принимать меры предосторожности. Должна существовать процедура очистки и дезинфекции инкубаторов. Упаковки, находящиеся в инкубаторах, должны быть четко и тщательно маркированы.
56. В одном помещении допускаются одновременные операции только с одним биологическим агентом, за исключением операций по смешению и последующему наполнению или при использовании полностью закрытых систем. В промежутках между операциями с различными живыми биологическими агентами производственные помещения должны проходить эффективную дезинфекцию.
57. Продукты должны инактивироваться путем добавления инактиватора с последующим тщательным перемешиванием. После этого смесь должна переноситься во второй стерильный сосуд, за исключением случаев, когда форма и размер сосуда позволяют его легко переворачивать и встряхивать таким образом, чтобы все внутренние поверхности смачивались конечной смесью культура-инактиватор.
58. Сосуды, содержащие инактивированный продукт, нельзя открывать. Из этих сосудов нельзя отбирать пробы в зонах, где содержатся живые биологические агенты. Всю последующую обработку инактивированных продуктов следует проводить в чистых зонах А и В или в закрытом оборудовании, предназначенном для инактивированных продуктов.
59. Необходимо уделять серьезное внимание валидации методов стерилизации, дезинфекции, удаления вирусов и инактивации.
60. Наполнение, по возможности, следует проводить немедленно после завершения производственных операций. До начала операции наполнения емкости с нерасфасованной продукцией должны быть герметично закрыты, маркированы и храниться при надлежащих температурных условиях.
61. Должна существовать система, обеспечивающая целостность и герметичность упаковок после наполнения.
62. Флаконы, содержащие живые биологические агенты, закрываются крышками таким образом, чтобы обеспечивалась невозможность загрязнения другой продукции или проникание живых агентов в другие зоны или во внешнюю среду.
63. Между наполнением первичных упаковок, их маркировкой и упаковкой по различным причинам может пройти определенный отрезок времени. Должны быть определены процедуры, описывающие порядок хранения немаркированных контейнеров, обеспечивающие невозможность их подмены и надлежащие условия хранения. Особое внимание следует уделять хранению термо- и светочувствительной продукции. Должна быть указана температура хранения.
64. На каждой технологической стадии следует проводить сопоставление реального и ожидаемого выхода продукции. Все существенные отклонения должны быть расследованы.
КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА
65. В обеспечении стабильности качества биологических лекарственных средств особое значение имеет внутрипроизводственный контроль. Виды контроля, которые имеют решающее значение для оценки качества (например, контроль на отсутствие вирусов), но не могут быть проведены на готовой продукции, должны выполняться на одной из предшествующих стадий производства.
66. Для повторения или подтверждения результатов контроля качества серии продукции может возникнуть необходимость хранения при соответствующих условиях достаточного объема образцов промежуточных продуктов.
67. Может возникнуть необходимость непрерывного контроля параметров в ходе процесса производства (например, непрерывного контроля физических параметров в ходе ферментации).
68. Распространенной практикой является непрерывное культивирование биологической продукции. При таком методе производства необходимо принять во внимание особые требования к организации контроля качества продукции.

ПРИЛОЖЕНИЕ 6 ПРОИЗВОДСТВО МЕДИЦИНСКИХ ГАЗОВ
1. ПРИНЦИП
В настоящем Приложении рассматривается промышленное производство медицинских газов, которое относится к специализированным промышленным процессам и осуществляется, как правило, на нефармацевтических предприятиях. Настоящее Приложение не распространяется на производство и обращение медицинских газов в больницах, регулируемое национальным законодательством. Тем не менее, соответствующие разделы данного Приложения могут быть использованы в качестве основы для организации этой работы.
Производство медицинских газов, как правило, осуществляется в закрытом оборудовании. Благодаря этому риск загрязнения данной продукции из окружающей среды является минимальным. Однако существует риск перекрестного загрязнения другими газами.
Производство медицинских газов следует осуществлять в соответствии с основными требованиями GMP, соответствующих Приложений, фармакопейными стандартами и следующими подробными руководствами.
2. ПЕРСОНАЛ
2.1 Уполномоченное лицо, ответственное за выдачу разрешений на выпуск медицинских газов, должно иметь специальные знания в области производства и контроля качества медицинских газов.
2.2 Персонал, занятый в производстве медицинских газов, должен понимать требования настоящего стандарта в отношении медицинских газов, знать критически важные аспекты и возможную опасность для пациентов, которую могут представлять лекарственные препараты в форме медицинских газов.
3. ПОМЕЩЕНИЯ И ОБОРУДОВАНИЕ
3.1 Помещения
3.1.1 Операции наполнения медицинскими и немедицинскими газами следует осуществлять в зонах, отделенных от зон наполнения немедицинскими газами. В исключительных случаях допускается наполнение медицинских и немедицинских газов в одной и той же зоне по принципу отдельных циклов производства при условии, что предусмотрены специальные меры предосторожности и проводится необходимая валидация.
3.1.2 Помещения, в которых выполняются операции по производству, проведению испытаний и хранению медицинских газов, должны иметь достаточную площадь для исключения перепутывания. Помещения должны содержаться в чистоте и обеспечивать требуемый порядок работы и хранения продукции.


3.1.3 Размеры и планировка зон наполнения должны предусматривать:
a) отдельные маркированные зоны для различных газов;
b) однозначное обозначение и разделение пустых баллонов и баллонов, находящихся на разных стадиях производства (например, "Ожидает наполнения", "Наполнен", "Карантин", "Одобрен", "Отклонен").
Способ, используемый для достижения этих различных уровней разделения, зависит от характера, объема и сложности технологического процесса. Мерами разделения могут служить зоны с разметками пола, перегородки, барьеры, обозначения и т.д.
3.2 Оборудование
3.2.1 Все оборудование для производства и проведения анализов должно проходить периодическую аттестацию и калибровку.
3.2.2 Газ следует подавать только в предназначенный для него баллон. Трубопроводы, по которым проходят газы, не должны иметь соединений, за исключением валидированных процессов автоматического наполнения. Распределительные коллекторы должны быть оборудованы соединительными элементами для наполнения, соответствующими только клапану для конкретного газа или конкретной смеси газов так, чтобы к этому коллектору могли подсоединяться только соответствующие баллоны. (Использование распределительных коллекторов и их соединений с клапанами баллонов может регулироваться международными или национальными стандартами.)
3.2.3 Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования не должны влиять на качество медицинских газов.
3.2.4 Следует избегать наполнения немедицинских газов в зонах и на оборудовании, предназначенных для производства медицинских газов. Исключения допускаются в случаях, когда качество газа, используемого для немедицинских целей, по меньшей мере, эквивалентно качеству медицинского газа и соблюдаются требования настоящего руководства по GMP. При этом для предотвращения загрязнения медицинского газа следует иметь валидированный метод, который исключает проникание немедицинских газов в линию, обслуживающую зону наполнения.
3.2.5 Резервуары для хранения и передвижные цистерны для доставки должны быть предназначены для одного вида газа определенного качества. Сжиженные медицинские газы можно хранить или транспортировать в тех же резервуарах, что и аналогичные немедицинские газы, при условии, что качество последних, по меньшей мере, эквивалентно качеству медицинских газов.
4. ДОКУМЕНТАЦИЯ
4.1 Данные, включенные в протоколы для каждой серии наполненных баллонов, должны содержать информацию обо всех основных параметрах соответствующих стадий наполнения. Протоколы серии должны содержать следующую информацию:


> наименование продукта;
> дата и время операций по наполнению;
> ссылку на используемую установку для наполнения;
> используемое оборудование;
> название газа и ссылку на спецификацию для данного газа или на спецификации для каждого из газов, входящих в смесь;
> операции, предшествующие наполнению (см. пункт 7.3);
> количество и объем баллонов до и после наполнения;
> фамилия и инициалы лица, проводившего операцию наполнения;
> фамилии и инициалы лиц, выполнявших каждую ответственную операцию (очистку линии, приемку баллонов, опорожнение баллонов и т.п.);
> основные параметры, обеспечивающие правильность наполнения при стандартных условиях;
> результаты испытаний при контроле качества и в случаях, когда оборудование калибруется перед каждым испытанием, спецификацию стандартного газа и результаты контроля калибровки;
> результаты соответствующего контроля наполнения баллонов;
> образец этикетки с номером серии;
> подробную информацию о любых затруднениях или необычных случаях, а также утвержденное письменное разрешение на любое отклонение от инструкций по наполнению;
> дату и подпись контролера, ответственного за операцию наполнения, подтверждающую правильность проведения работы.
5. ПРОИЗВОДСТВО
5.1 Все критические стадии технологических процессов подлежат валидации.
5.2 Производство нерасфасованной продукции
5.2.1 Газы, предназначенные для медицинского применения, производят путем химического синтеза или получают из природных источников, при необходимости, с последующей очисткой (например, на установке разделения воздуха). Такие газы можно рассматривать как активные фармацевтические субстанции (АФС) или нерасфасованные лекарственные средства в зависимости от решения компетентного национального органа.
5.2.2 При необходимости следует документально регламентировать требования к чистоте, другим составляющим и возможным примесям, которые могут присутствовать в исходном газе и на стадиях его очистки. Для каждого процесса должны быть разработаны соответствующие технологические схемы.
5.2.3 Все стадии разделения и очистки должны быть разработаны таким образом, чтобы обеспечить их максимальную эффективность. Например, примеси, которые могут оказать отрицательное влияние на стадию очистки, следует удалять до ее достижения.
5.2.4 Стадии разделения и очистки подлежат валидации в отношении эффективности и контролируются в соответствии с результатами валидации. Внутрипроизводственный контроль может включать в себя непрерывное проведение анализов. Порядок обслуживания оборудования и замены расходных деталей (например, фильтров очистки) должен быть основан на результатах контроля и валидации.
5.2.5 При необходимости в документации следует указывать предельные значения температуры в ходе технологических процессов, измеренной при внутрипроизводственном контроле.
5.2.6 Компьютерные системы, используемые для управления или непрерывного контроля процессов, должны быть валидированы.
5.2.7 Для непрерывного процесса следует документально определить понятие серии продукции, которое должно быть согласовано с порядком проведения анализа нерасфасованного газа.
5.2.8 В ходе процесса производства следует постоянно контролировать качество газа и содержание в нем примесей.
5.2.9 Следует проводить микробиологический контроль воды, используемой для охлаждения во время сжатия воздуха, если она имеет контакт с медицинским газом.
5.2.10 Все операции по транспортированию сжиженных газов из места первичного хранения, включая проведение контроля перед транспортированием, должны выполняться в соответствии с письменными процедурами, направленными на предотвращение любого загрязнения. Трубопровод для транспортирования газа должен быть оборудован обратным клапаном или другим аналогичным устройством. Особое внимание следует уделять очистке гибких соединительных элементов, шлангов и мест соединения.
5.2.11 Вновь поступивший газ можно добавлять в резервуары, в которых хранится этот же газ из предыдущих поставок. При этом результаты анализа пробы должны подтвердить, что качество поставленного газа соответствует установленным требованиям. Такая проба может быть отобрана из:
> поставленного газа перед добавлением или
> резервуара с нерасфасованным газом после добавления и смешения.
5.2.12 Нерасфасованные газы, предназначенные для медицинского применения, следует определять как серию продукции, контролировать согласно соответствующим фармакопейным требованиям и выдавать разрешение на их наполнение.
5.3 Наполнение и маркировка
5.3.1 До проведения операций наполнения следует определить параметры серии продукции.
5.3.2 Баллоны для медицинских газов должны соответствовать установленным техническим условиям. После наполнения клапаны следует пломбировать для контроля первого вскрытия. Для обеспечения адекватной защиты от загрязнения рекомендуется устанавливать на баллоны клапаны удерживания остаточного давления.
5.3.3 Распределительный коллектор для наполнения медицинскими газами и баллоны должны быть предназначены для одного определенного газа или смеси газов (см. также пункт 3.2.2). Следует организовать систему контроля за оборотом баллонов и клапанов.
5.3.4 Очистку и продувку оборудования для наполнения и трубопроводов следует проводить в соответствии с письменными процедурами. Эти операции имеют особое значение после технического обслуживания системы или нарушения ее целостности. Перед выдачей разрешения на использование систему необходимо проверить на отсутствие загрязнений. Следует вести и сохранять протоколы очистки оборудования.
5.3.5 Визуальное обследование баллонов на производственном участке проводится в следующих случаях:

> при поступлении новых баллонов;
> до и после любого испытания гидростатическим давлением или эквивалентного испытания.
После установки клапана его следует держать в закрытом положении для предотвращения поступления любого загрязнения в баллон.
5.3.6 Перед началом операции наполнения следует проводить:
> проверку остаточного давления (от >3 до 5 бар) для подтверждения того, что баллон полностью не опорожнен;
> изъятие баллонов, в которых остаточное давление не обнаружено, для проведения дополнительных мер, позволяющих установить, что эти баллоны не содержат воду или другие загрязняющие вещества; эти действия могут включать в себя очистку с применением прошедших валидацию методов или визуальный контроль;
> контроль поврежденных баллонов, с которых должны быть удалены этикетки, определяющие серию продукции, и все другие этикетки;
> визуальный контроль внешнего вида каждого клапана и баллона на наличие вмятин, прожогов от дуговой сварки, сколов, других повреждений и загрязнений маслами или смазками. Следует проводить надлежащим образом очистку, испытания и техническое обслуживание баллонов;
> проверку каждого баллона или клапанного соединения криогенного сосуда для определения соответствия его типа данному медицинскому газу;
> проверку "кода даты испытания" баллона, удостоверяющую, что было проведено испытание баллона гидростатическим давлением (или эквивалентным испытанием) и срок действия результатов испытаний не истек в соответствии с действующими национальными или международными нормами;
> проверку наличия на каждом баллоне цветового кода по соответствующему стандарту.
5.3.7 Следует тщательно выполнять подготовку баллонов, возвращенных для повторного наполнения, чтобы риск загрязнения был минимальным. Для сжатых газов максимальное теоретическое содержание примеси при давлении наполнения 200 бар должно составлять 500 объемных частей на миллион (для других давлений определяются эквивалентные значения).
Подготовку баллонов можно выполнять следующим образом:
> из каждого баллона удаляется весь оставшийся газ путем откачивания (по крайней мере, до остаточного абсолютного давления 150 мбар)
или
> в каждом баллоне сбрасывается давление и выполняется последующая продувка с использованием валидированных методов (частичное создание избыточного давления не менее 7 бар с последующим сбросом).
Для баллонов, оборудованных клапанами остаточного (положительного) давления, достаточно одной откачки под вакуумом до давления 150 мбар. В противном случае следует проводить полный анализ оставшегося газа в каждом баллоне.
5.3.8 Заполнение баллонов следует проверять в установленном порядке. Одним из показателей того, что баллон наполняется надлежащим образом, может служить ощущение тепла при легком прикосновении к внешней оболочке баллона в ходе наполнения.
5.3.9 Каждый баллон должен иметь маркировку и цветовой код. Номер серии и/или дата наполнения, а также дата истечения срока годности могут быть указаны на отдельной этикетке.
6. КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА
6.1 Качество воды, используемой для проведения испытаний гидростатическим давлением, должно соответствовать, по меньшей мере, качеству питьевой воды и подвергаться постоянному микробиологическому контролю.
6.2 Проведение испытаний и выдача разрешения на выпуск каждого медицинского газа должны осуществляться в соответствии с его спецификацией. Каждый медицинский газ должен испытываться на соответствие всем фармакопейным требованиям с интервалами, достаточными для гарантии постоянного соблюдения этих требований.
6.3 На проведение наполнения нерасфасованного газа должно выдаваться разрешение (см. пункт 5.2.12).
6.4 Если один медицинский газ наполняется через многоцилиндровый коллектор, то, по крайней мере, один баллон с газом от каждого наполнения через коллектор должен проверяться на подлинность, количественное содержание и, при необходимости, на содержание воды, при каждой смене баллонов на коллекторе.
6.5 Если один медицинский газ наполняется в баллоны путем индивидуальной операции наполнения, то, по крайней мере, один баллон при каждом непрерывном цикле наполнения должен быть проверен на подлинность и количественное содержание. Примером непрерывного цикла наполнения является производство в течение одной смены одним и тем же персоналом с использованием одного оборудования и одной серии газа в нерасфасованной форме.
6.6 Если медицинский газ готовится смешением в баллоне двух или более различных газов из одного и того же распределительного коллектора, то при каждом цикле работы коллектора следует испытывать содержимое, как минимум, одного баллона на подлинность и количественное содержание всех компонентов газовой смеси и, при необходимости, на содержание воды и правильность соотношения газов в смеси. Если баллоны наполняются по отдельности, то каждый баллон следует испытывать на подлинность и количественное содержание всех компонентов газовой смеси и, как минимум, один баллон из каждого непрерывного цикла наполнения – на правильность соотношения газов в смеси.
6.7 Если газы смешиваются на линии перед наполнением (например, смесь оксида азота/кислорода), то следует проводить постоянный анализ наполняемой смеси.
6.8 Если баллон наполняется несколькими газами, то процесс наполнения должен обеспечивать правильное смешивание газов в каждом баллоне и полную гомогенность смеси.
6.9 Каждый наполненный баллон перед опломбированием для контроля первого вскрытия должен проходить испытание на герметичность с использованием соответствующего метода. При выполнении отбора проб и испытания следует также проверять на герметичность баллоны, из которых отбирались пробы для анализов.
6.10 Если криогенным газом наполняются криогенные сосуды для поставки потребителям, то содержимое каждого сосуда следует испытывать на подлинность и проводить его количественный анализ.
6.11 Не требуется отбирать пробы из криогенных сосудов после их наполнения в том случае, если они хранятся у потребителей и повторно заполняются на месте из передвижных цистерн, при условии, что компания, осуществляющая наполнение, предоставляет аналитический паспорт пробы, отобранной из такой цистерны. Криогенные сосуды, хранящиеся у потребителей, следует периодически испытывать для подтверждения соответствия их содержимого фармакопейным требованиям.
6.12 Не требуется сохранять образцы серий продукции, если это не предусмотрено документацией.
7. ХРАНЕНИЕ И ВЫПУСК
7.1 Наполненные баллоны должны содержаться на карантинном хранении до выдачи разрешения на выпуск уполномоченным лицом.
7.2 Баллоны с газом следует хранить в специально отведенном месте, защищенном от воздействия экстремальных температур. Зоны хранения должны быть чистыми, сухими, хорошо проветриваемыми, и в них не должны храниться горючие материалы, с целью сохранения баллонов (контейнеров) чистыми к моменту их использования.
7.3 Порядок хранения должен предусматривать раздельное хранение баллонов с различными газами, наполненных и пустых баллонов, а также обеспечивать порядок оборота запасов согласно очередности поступления продукции на склад («первым поступил – первым выдан»).
7.4 Во время транспортирования газовые баллоны должны быть защищены от неблагоприятных погодных условий. Для газовых смесей, в которых при замораживании происходит разделение фаз, должны соблюдаться особые условия хранения и транспортирования.
ГЛОССАРИЙ
Ниже приведены определения терминов, производства медицинских газов, которые не приведены в глоссарии текущего Руководства PIC/S по GMP, но которые используются в настоящем приложении.
Установка разделения воздуха
Установка для отбора атмосферного воздуха и разделения его очисткой, фильтрацией, сжатием, охлаждением, сжижением и дистилляцией на газообразный кислород, азот и аргон.
Зона
Часть помещения, специально выделенная для производства медицинских газов.
Сброс
Сброс давления до атмосферного.


Нерасфасованный газ
Любой газ, предназначаемый для медицинского использования, который прошел все технологические стадии, за исключением стадии окончательной упаковки.
Сжатый газ
Газ, который при наполнении под давлением остается полностью газообразным при температуре минус 50 °С (ISO 10286).
Контейнер
Криогенный сосуд, бак, цистерна, баллон, связка баллонов или любая другая упаковка, которая вступает в непосредственный контакт с медицинским газом.
Криогенный газ
Газ, который при давлении 1,013 бар сжижается при температуре ниже минус 150 °С.
Криогенный сосуд
Стационарный или переносной термически изолированный контейнер, сконструированный для хранения сжиженных или криогенных газов. Из криогенного сосуда газ отбирается в газообразном или жидком состоянии.
Баллон
Транспортируемый контейнер вместимостью не более 150 л воды, находящийся под давлением. В данном документе определение баллон подразумевает, в соответствующем контексте, понятие связка баллонов (или упаковка баллонов).
Связка баллонов
Сборка жестко закрепленных в каркасе баллонов, которые подсоединяются к распределительному коллектору, транспортируются и используются как один блок.
Откачивать
Удалять остаточный газ из контейнера с помощью вакуума.
Газ
Вещество или смесь веществ, которые при давлении 1,013 бар (101,325 кПа) и температуре 15 °С находятся полностью в газообразном состоянии или при 50 °С давление паров превышает 3 бар (300 кПа) (ISO 10286).
Испытание гидростатическим давлением
Испытание, проводимое по соображениям безопасности в соответствии с требованиями национальных и международных норм для проверки того, что баллоны или резервуары могут выдержать высокие давления.
Сжиженный газ
Газ, который при наполнении под давлением находится в двухфазном состоянии (газ над жидкостью) при температуре минус 50 °С.
Распределительный коллектор
Оборудование или устройство, сконструированные для одновременного опорожнения или наполнения одного или более контейнеров для газа.


Максимальный теоретический остаточный уровень примеси
Примесь газа от возможного предыдущего загрязнения, оставшаяся в баллонах перед наполнением после предварительной обработки. Вычисление максимального теоретического уровня примеси имеет значение только для сжатых газов в предположении, что эти газы ведут себя как идеальные.
Медицинский газ
Любой газ или смесь газов, предназначенные для введения больным в терапевтических, диагностических или профилактических целях для оказания фармакологического воздействия и классифицируемые как лекарственные средства.
Клапан удержания остаточного давления
Клапан, снабженный обратной системой, поддерживающей определенное давление (около 3 – 5 бар выше атмосферного давления) и предотвращающей загрязнение клапана при использовании.
Обратный клапан
Клапан, который позволяет проходить потоку только в одном направлении.
Продувка
Операция по опорожнению и прочистке баллона:
> методом сброса и откачивания или
> методом сброса, частичного создания избыточного давления рассматриваемым газом и его последующим сбросом.
Резервуар
Стационарный контейнер для хранения сжиженного или криогенного газа.
Цистерна
Передвижной контейнер для хранения сжиженного или криогенного газа.
Клапан
Устройство для открытия и закрытия контейнеров.

ПРИЛОЖЕНИЕ 7

ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ИЗ РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ
ПРИНЦИП
Лекарственные средства из растительного сырья имеют сложную природу, разнообразные характеристики и большое число активных ингредиентов, содержащихся в малых количествах. В связи с этим при производстве лекарственных средств из растительного сырья особую роль играет контроль исходных материалов, условий хранения и переработки.
ПОМЕЩЕНИЯ
Складские зоны
1. Исходное растительное сырье (т.е. необработанные растения) следует хранить в отдельных помещениях. Эти помещения должны быть хорошо проветриваемыми и защищенными от проникания насекомых и животных, особенно грызунов. Следует принять эффективные меры против распространения животных и микроорганизмов, привносимых с растительным сырьем, а также против перекрестного загрязнения. Порядок размещения упаковок не должен препятствовать свободной циркуляции воздуха.
2. Особое внимание следует уделять обслуживанию и чистоте складских зон, в которых может образовываться пыль.
3. Для хранения растений, экстрактов, настоек и другой продукции могут потребоваться особые условия по влажности, температуре и освещенности, которые необходимо обеспечить и контролировать.
Производственная зона
4. При отборе проб, взвешивании, смешении и других технологических операциях с растительным сырьем, сопровождающихся пылеобразованием, следует принимать особые меры по поддержанию чистоты, а также по предотвращению перекрестного загрязнения (удаление пыли, выделение специальных помещений и т.п.).
ДОКУМЕНТАЦИЯ
Спецификации на исходные материалы
5. Помимо данных, приведенных в общем Руководстве по GMP (раздел4, пункт 4.11), в спецификациях на растительное сырье, используемое для производства лекарственных средств, следует, по возможности, включать:


> наименование, принятое в ботанике, с указанием, при необходимости, классификатора (например, «Классификатор растений и животных» Карла Линнея);
> подробную информацию о происхождении растения (страна или местность, при необходимости, культура, время и способ сбора, использование пестицидов и др.);
> указание об использовании всего растения или только его части;
> данные о методе сушки, если приобретены высушенные растения;
> описание растения, а также данные его макро- и микроскопического исследований;
> данные об испытаниях на подлинность, включая испытания на подлинность для известных активных ингредиентов или маркеров. Для определения подлинности необходимо иметь соответствующие образцы сравнения;
> по возможности, описание основных ингредиентов, обладающих установленной фармакологической активностью, или маркеров;
> методы определения содержания пестицидов и их допустимые концентрации;
> испытания на загрязнение грибами и/или бактериями, включая афлатоксины и пест-инфестацины, и пределы допустимого загрязнения;
> испытания на содержание токсичных металлов и других возможных посторонних примесей;
> испытания на включение инородных материалов.
Любая обработка, направленная на уменьшение загрязнений грибами, бактериями и пр., должна быть документально оформлена. Спецификации на такие процедуры должны включать в себя подробную информацию о процессе обработки, проводимых испытаниях и пределах остаточного загрязнения.
Технологические инструкции
6. Технологические инструкции должны содержать описание различных операций, проводимых с растительным сырьем (сушка, измельчение, просеивание и пр.), а также данные о времени и температуре сушки и методах, используемых для контроля размеров фрагментов или частиц. Они также должны содержать описание методов удаления посторонних материалов (например, просеивание и пр.).
Инструкции по производству лекарственных средств из растительного сырья должны включать в себя данные об их основе или растворителе, времени и температуре экстракции, подробное описание всех стадий концентрирования и используемых методов.
ОТБОР ПРОБ
7. Так как необработанное лекарственное сырье получают из отдельных растений, оно является неоднородным. Отбор проб следует проводить с особой предосторожностью специально обученным персоналом. Подлинность каждой серии должна подтверждаться отдельным документом.

КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА
8. Персонал, занятый контролем качества, должен иметь специальную подготовку в области лекарственных средств из растительного сырья для того, чтобы он мог проводить испытания поставляемого растительного сырья на подлинность и наличие примесей, выявлять рост колоний грибов, заражение паразитами, неоднородность и т.п.
9. Подлинность и качество лекарственных средств из растительного сырья и готовой продукции должны проверяться в соответствии с описанной ниже процедурой.
Контрольные испытания готовой продукции должны обеспечивать качественное и количественное определение состава активных ингредиентов и выдаваемой спецификации, что можно сделать с помощью маркеров, если неизвестны компоненты с известной фармацевтической активностью. В случае лекарственных средств или препаратов из растительного сырья с компоненты с известной фармацевтической активностью эти компоненты также следует определить качественно и количественно.
Если лечебное средство из трав содержит лекарственные средства или препараты из растительного сырья и невозможно выполнить количественное определение каждого активного ингредиента, то можно выполнить общее определение для нескольких активных ингредиентов. Необходимость этой процедуры следует обосновать.

ПРИЛОЖЕНИЕ 8 ОТБОР ПРОБ ИСХОДНЫХ И УПАКОВОЧНЫХ МАТЕРИАЛОВ
ПРИНЦИП
Отбор проб является важной операцией, при которой берется только малая часть материалов, предназначенных для производства всей серии. Нерепрезентативная проба не позволяет дать гарантированное заключение о качестве всей серии. Правильный отбор проб является одним из основных компонентов системы обеспечения качества.
Примечание: Порядок отбора проб приведен в пунктах 6.11 – 6.14 раздела 6 настоящего Руководства по GMP. В настоящем Приложении приведены дополнительные указания по отбору проб исходных и упаковочных материалов.
ПЕРСОНАЛ
1. Персонал, занятый отбором проб, должен проходить начальное и систематическое повторное обучение по вопросам отбора проб. Программы обучения должны включать в себя:
> порядок отбора проб;
> письменные процедуры отбора проб;
> методы и оборудование, используемые при отборе проб;
> риски перекрестного загрязнения;
> меры предосторожности при работе с нестабильными и/или стерильными веществами;
> важность учета внешнего вида материалов, упаковок и этикеток;
> необходимость протоколирования любых непредвиденных или необычных обстоятельств.
ИСХОДНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
2. Подлинность всей серии исходных материалов может быть гарантирована только при взятии проб из всех упаковок и проведении теста на подлинность каждой пробы. Допускается отбор проб из части упаковок при наличии валидированной методики, исключающей возможность неправильной маркировки каждой упаковки с исходными материалами.
3. При валидации такой методики следует учитывать:
> данные о производителе и поставщике, а также уровень понимания ими требований GMP в фармацевтической промышленности;
> систему обеспечения качества производителя исходного материала;
> условия производства и контроля исходных материалов;
> характер и свойства исходного материала, а также получаемой из них продукции.
По этим данным можно валидировать процедуру, допускающую отбор проб не из каждой упаковки с исходными материалами при выполнении следующих условий:
> исходные материалы поступают от одного производителя или с одного предприятия;
> исходные материалы поступают непосредственно от производителя или в опечатанной производителем упаковке, причем этот поставщик имеет безупречную репутацию, а аудит его системы обеспечения качества регулярно проводится покупателем (производителем лекарственных средств) или официально уполномоченным лицом.
Такую методику нельзя аттестовать в следующих случаях:
> исходные материалы поступают от посредников и производитель неизвестен или не прошел аудит;
> исходный материал используется для производства парентеральной продукции.
4. Качество серии исходных материалов может быть оценено путем отбора репрезентативной пробы и проведения испытаний. Для этой цели могут использоваться пробы, взятые для проведения теста на подлинность. Количество образцов, отбираемых для получения репрезентативной пробы, определяется статистическим методом и указывается в плане отбора проб. Количество отдельных образцов, которые могут быть смешаны для получения общей пробы, определяется с учетом вида материала, данных о поставщике, а также его однородности.
УПАКОВОЧНЫЙ МАТЕРИАЛ
5. При составлении плана отбора проб упаковочных материалов необходимо принимать во внимание следующее: полученное количество, требуемое качество, характер материалов (например, первичные упаковочные материалы и/или печатные упаковочные материалы), методы производства, а также информацию о системе обеспечения качества у производителя упаковочных материалов, полученную при проведении аудита. Количество отбираемых проб определяется статистически и указывается в плане отбора проб.

ПРИЛОЖЕНИЕ 9 ПРОИЗВОДСТВО ЖИДКОСТЕЙ, КРЕМОВ И МАЗЕЙ
ПРИНЦИП
В процессе производства жидкостей, кремов и мазей следует принимать особые меры предосторожности ввиду их предрасположенности к микробному и иному загрязнению. Поэтому необходимо принимать специальные меры по предупреждению любого вида загрязнения.
Примечание: Производство жидкостей, кремов и мазей должно осуществляться в соответствии с надлежащей производственной практикой, описанной в Руководстве PIC по GMP, и с другими дополнительными руководствами в соответствующих случаях. В настоящем руководстве описаны только те аспекты, которые касаются производства жидкостей, кремов и мазей.
ПОМЕЩЕНИЯ И ОБОРУДОВАНИЕ
1. Для защиты от загрязнения при производстве и перемещении продукции рекомендуется использовать закрытые системы. Производственные зоны, в которых находится открытая продукция или открытые чистые упаковки, как правило, следует оборудовать эффективной системой вентиляции, имеющей фильтры очистки воздуха.
2. Конструкция и расположение резервуаров, емкостей, трубопроводов и насосов должны предусматривать удобство их очистки и, при необходимости, дезинфекции. В частности, в конструкции оборудования должно быть сведено к минимуму наличие мертвых зон и тупиков, в которых могут накапливаться остатки материалов, вызывающие размножение микроорганизмов.
3. По возможности, не рекомендуется использовать оборудование из стекла. Во многих случаях детали оборудования, входящие в контакт с продукцией, должны изготавливаться из высококачественной нержавеющей стали.
ПРОИЗВОДСТВО
4. Следует задавать требования к химическому и микробиологическому качеству воды, используемой в производстве, и обеспечивать контроль выполнения этих требований. Во избежание риска размножения микроорганизмов следует надлежащим образом организовать обслуживание систем подготовки воды. После обработки систем подготовки воды химическими средствами их необходимо промыть по валидированной методике, гарантирующей полное удаление дезинфицирующих веществ.
5. Качество материалов, получаемых в цистернах, следует проверять до их перемещения в емкости для хранения.
6. Следует контролировать передачу материалов по трубопроводам, чтобы гарантировать их поступление в нужное место.


7. В помещениях, где содержатся открытая продукция или чистые упаковки, не допускается нахождение материалов, способствующих выделению волокон и других загрязняющих веществ (например, из картонных или деревянных поддонов).
8. Во время операций наполнения следует обеспечивать однородность смесей, суспензий и т.п. Процессы перемешивания и наполнения подлежат валидации. Особое внимание необходимо уделять обеспечению однородности смеси в начале, после остановок и в конце процесса наполнения.
9. Если готовый продукт упаковывается не сразу после окончания производственных операций, необходимо установить максимально допустимое время до его упаковки и соответствующие условия хранения.

ПРИЛОЖЕНИЕ 10

ПРОИЗВОДСТВО АЭРОЗОЛЕЙ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИЙ
ПРИНЦИП
Производство аэрозолей для ингаляций, наполняемых в баллоны, снабженных дозирующими клапанами и находящихся под давлением, обладает характерными особенностями, и к нему предъявляются специальные требования. Условия производства должны обеспечивать максимальную защиту продукта от загрязнения микроорганизмами и частицами. Особое значение имеет качество деталей клапанов, а в случае суспензий – их однородность.
Примечание: Производство аэрозолей должно осуществляться в соответствии с надлежащей производственной практикой, описанной в Руководстве PIC по GMP, и с другими дополнительными руководствами в соответствующих случаях. В настоящем руководстве описаны только те аспекты, которые касаются производства аэрозолей.
ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ
1. В настоящее время, как правило, используются два метода производства и наполнения:
a) двухступенчатый метод (наполнение под давлением). Активный ингредиент вводится в пропеллент с высокой точкой температуры кипения, упаковка наполняется дозой активного ингредиента, на нее надевается клапан и пропеллент с низкой точкой температуры кипения вводится через отверстие клапана, чтобы образовать готовый продукт. Температура активного ингредиента поддерживается низкой во избежание потерь за счет испарения;
b) одноступенчатый метод (холодное наполнение). Активный ингредиент вводится в смесь пропеллентов под высоким давлением и/или при низкой температуре. Затем производится наполнение упаковки в один прием.
ПОМЕЩЕНИЯ И ОБОРУДОВАНИЕ
2. Производство и наполнение рекомендуется проводить, по возможности, в закрытых системах.
3. Там, где продукция или ее чистые компоненты содержатся открытыми, помещения должны соответствовать, как минимум, зоне D. Воздух в них должен подаваться через фильтры, а доступ осуществляться через воздушные шлюзы.


ПРОИЗВОДСТВО И КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА
4. Дозирующие клапаны для аэрозолей являются более сложными, чем большинство устройств, используемых в фармацевтической промышленности. Технические условия на них, методики отбора образцов и контроль дозирующих клапанов должны соответствовать требованиям, предъявляемым к качеству такой продукции. Особое значение имеет проведение аудита системы обеспечения качества у производителя дозирующих клапанов.
5. Все летучие вещества (например, жидкие или газообразные пропелленты) должны быть пропущены через фильтр, удерживающий частицы с размерами более 0,2 мкм. Рекомендуется, по возможности, проводить дополнительную фильтрацию непосредственно перед наполнением.
6. Упаковки и клапаны должны проходить очистку в соответствии с валидированной процедурой, учитывающей свойства продукции и обеспечивающей отсутствие загрязнения вспомогательными технологическими средствами (например, смазочными), а также микробного загрязнения. После очистки клапаны следует хранить в чистых закрытых упаковках. Во избежание внесения загрязнения при последующих операциях (например, при отборе проб для проведения испытаний) необходимо принимать меры предосторожности. Упаковки должны поступать на линию наполнения очищенными или очищаться на линии непосредственно перед наполнением.
7. Необходимо обеспечить однородность суспензии в точке наполнения в ходе всего процесса наполнения.
8. При использовании двухступенчатого метода для получения заданной смеси необходимо обеспечить точную массу вводимых веществ на обоих этапах. Поэтому во многих случаях целесообразен стопроцентный контроль массы на каждом этапе.
9. Контроль после наполнения должен подтвердить отсутствие утечек. Все проверки на наличие утечек следует проводить так, чтобы не допускать микробного загрязнения или остаточной влаги.

ПРИЛОЖЕНИЕ 11 КОМПЬЮТЕРИЗОВАННЫЕ СИСТЕМЫ
ПРИНЦИП
Внедрение компьютеризованных систем в производственные системы, включающие хранение, распределение и контроль качества, не должно приводить к нарушению принципов настоящего Руководства. Замена ручных операций компьютеризованными системами не должна приводить к ухудшению качества продукции или нарушениям в системе обеспечения качества. Необходимо учесть риск потери отдельных свойств предыдущего порядка работы, связанный с уменьшением роли операторов.
ПЕРСОНАЛ
1. Важную роль играет тесное взаимодействие руководящих работников и сотрудников, занятых с компьютеризованными системами. Лица, занимающие ответственные должности, должны пройти необходимую подготовку для работы в рамках их полномочий с системами, в которых используются компьютеры. Это должно обеспечить достаточно высокий уровень экспертизы при проектировании, монтаже, валидации и эксплуатации компьютеризованных систем.
ВАЛИДАЦИЯ
2. Объем необходимой валидации зависит от ряда факторов, включая назначение применяемой системы, вида валидации (перспективной или ретроспективной) и введения в систему новых элементов. Валидация должна рассматриваться как неотъемлемая часть всего жизненного цикла системы. Этот цикл включает в себя этапы разработки, определения технических условий, программирования, испытаний, сдачи в эксплуатацию, документального оформления, функционирования, контроля и модернизации.
СИСТЕМА
3. Оборудование следует размещать в надлежащих условиях, исключающих влияние посторонних факторов на работу системы.
4. Следует разработать и регулярно обновлять детальное описание системы (в том числе соответствующих схем). Это описание должно включать в себя общие положения, назначение, состав системы, меры безопасности, область применения, характеристики использования компьютера и его взаимодействие с другими системами и процессами.
5. Программное обеспечение является основой компьютеризованных систем. Пользователь такого программного обеспечения должен принять все разумные меры, чтобы убедиться в соответствии программного обеспечения требованиям системы обеспечения качества.
6. Эта система должна включать в себя, по возможности, встроенные программы проверки правильности ввода и обработки данных.
7. Перед началом работы необходимо провести тщательную проверку системы и убедиться в ее соответствии заданным требованиям. При замене ручной системы на компьютеризованную систему следует обеспечить их параллельную работу в течение некоторого времени, рассматривая это как часть процедуры контроля и валидации.
8. Ввод данных и их корректировка могут выполняться только сотрудниками, имеющими для этого доступ. Для предотвращения несанкционированного ввода данных следует использовать специальные ключи, идентификационные карты, персональные коды и др. ограничители доступа к компьютерным терминалам. Должна существовать процедура выдачи, отмены и изменения права доступа к вводу и исправлению данных, включая периодическую смену личных паролей. По возможности следует применять системы, позволяющие регистрировать несанкционированные попытки входа в систему.
9. При ручном вводе критических данных (например, массы или номера серии ингредиента при дозировке) необходимо дополнительно проверить правильность ввода данных. Эта проверка может быть проведена другим оператором или валидированными электронными средствами.
10. Система должна регистрировать имена операторов, вводящих или подтверждающих ввод критических данных. Допуск к исправлению введенных данных должен быть ограничен узким кругом лиц. Внесение любого изменения, касающегося ввода данных, требует специального допуска и должно протоколироваться с указанием причины изменений. Необходимо рассмотреть возможность включения в систему формирования протокола всех операций по вводу и исправлению данных («аудиторский след»).
11. Изменения в системе или в программном обеспечении должны проводиться в соответствии с определенной процедурой, включающей в себя действия по валидации, проверке, согласованию и окончательному внесению изменений. Изменения должны вноситься только по согласованию с лицом, ответственным за конкретный участок системы, и оформляться документально. Все существенные изменения подлежат валидации.
12. Для проведения аудита качества необходима возможность получения четких распечатанных копий данных, хранящихся в электронном виде.
13. Данные должны быть защищены физическими или электронными методами от преднамеренного или случайного уничтожения в соответствии с пунктом 4.9 настоящего Руководства. Необходимо проверять надежность и точность хранящихся данных и порядок доступа к ним. Если планируется внесение изменений в компьютерное оборудование или программное обеспечение, вышеупомянутые проверки должны проводиться с периодичностью, определяемой с учетом применяемых носителей информации.
14. Данные должны быть защищены путем их регулярного копирования. Копии следует хранить в течение установленного периода времени в изолированном и безопасном помещении.
15. На случай отказов в компьютеризованной системе с должно быть предусмотрено необходимое резервное оборудование. Время приведения резервного оборудования в действие определяется допустимым интервалом в работе системы. Например, информация, необходимая для отзыва продукции, должна быть получена как можно быстрее.
16. Следует разработать и валидировать порядок действия на случай остановки или неисправности системы. Все неисправности и меры по их устранению должны быть оформлены документально.
17. Порядок ведения документации, анализа ошибок и корректирующих действий должен быть определен специальной инструкцией.
18. При обслуживании компьютеризованного оборудования другой организацией необходимо заключить с ней официальный договор, в котором следует четко определить ответственность этой организации (см. раздел 7).
19. В тех случаях, когда выпуск серии продукции осуществляется с использованием компьютеризованной системы, эта система должна предусматривать допуск к выпуску серии продукции только уполномоченного лица и обеспечивать при этом его четкую идентификацию.

Вернуться в «Надлежащая производственная практика»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 1 гость