PIC/S GMP PE 009-7 часть II

Good Manufacturing Practice
Gd2008
Сообщения: 37
Зарегистрирован: 26 июл 2008 19:08

PIC/S GMP PE 009-7 часть II

Сообщение Gd2008 » 07 июн 2009 13:26

РУКОВОДСТВО ПО НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКЕ ДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
ЧАСТЬ II
[size=150]



СОДЕРЖАНИЕ

1. ВВЕДЕНИЕ
2. УПРАВЛЕНИЕ КАЧЕСТВОМ
3. ПЕРСОНАЛ
4. ЗДАНИЯ И СИСТЕМЫ
5. ТЕХНОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОРУДОВАНИЕ
6. ДОКУМЕНТАЦИЯ И ПРОТОКОЛЫ
7. РАБОТА С МАТЕРИАЛАМИ
8. ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ И ВНУТРИПРОИЗВОДСТВЕННЫЙ КОНТРОЛЬ
9. УПАКОВКА И МАРКИРОВКА АФС И ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ
10. ХРАНЕНИЕ И РЕАЛИЗАЦИЯ
11. ЛАБОРАТОРНЫЙ КОНТРОЛЬ
12. ВАЛИДАЦИЯ
13. КОНТРОЛЬ ЗА ВНЕСЕНИЕМ ИЗМЕНЕНИЙ
14. ОТКЛОНЕНИЕ И ПЕРЕРАБОТКА МАТЕРИАЛОВ
15. РЕКЛАМАЦИИ И ОТЗЫВЫ
16. ПРОИЗВОДИТЕЛИ, РАБОТАЮЩИЕ ПО КОНТРАКТУ (В ТОМ ЧИСЛЕ ЛАБОРАТОРИИ)
17. АГЕНТЫ, БРОКЕРЫ И ОРГАНИЗАЦИИ, СВЯЗАННЫЕ С ПРОДАЖЕЙ, РЕАЛИЗАЦИЕЙ, ПЕРЕУПАКОВКОЙ И ПЕРЕМАРКИРОВКОЙ ПРОДУКЦИИ
18. СПЕЦИАЛЬНОЕ РУКОВОДСТВО ДЛЯ АФС, ПРОИЗВОДИМЫХ ПУТЕМ КУЛЬТИВИРОВАНИЯ/ФЕРМЕНТАЦИИ КЛЕТОК
19. АФС, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
20. ГЛОССАРИЙ



1. ВВЕДЕНИЕ
1.1 Цель
Настоящий документ (далее - Руководство) является руководством по применению Правил GMP к производству активных фармацевтических субстанций (АФС) в рамках соответствующей системы управления качеством. Оно также предназначено для оказания помощи в удовлетворении требованиям к качеству и чистоте АФС, приведенным в данном Руководстве.
В настоящем Руководстве термин «производство» включает в себя все виды операций с АФС: приемку исходного сырья, производство, упаковку, переупаковку, маркировку, перемаркировку, контроль качества, выпуск продукции, хранение и реализацию, а также соответствующие меры контроля. Понятия «должен», «следует», применяемые в настоящем Руководстве, указывают на рекомендации, выполнение которых предполагается, за исключением случаев, когда их выполнить невозможно или они заменены альтернативными действиями, по крайней мере, с эквивалентным уровнем обеспечения качества продукции.
Руководство не затрагивает вопросов безопасности персонала, занятого в производстве, и требований по защите окружающей среды. За безопасность персонала и окружающей среды несет ответственность производитель в соответствии с национальным законодательством.
Настоящее Руководство не устанавливает требований, предъявляемых при регистрации АФС, и не заменяет требований Фармакопеи, не затрагивает полномочий соответствующих органов по установлению специфических требований к регистрационному досье АФС для выдачи разрешения на реализацию/производство или применение лекарственных средств. Следует выполнять все требования, предъявляемые к регистрационному досье АФС.
1.2 Область применения
Настоящее Руководство устанавливает требования к производству АФС, используемых в лекарственных средствах для человека и животных. К производству стерильных АФС оно применимо только до стадии стерилизации. Руководство не распространяется на процессы стерилизации и производства стерильных АФС в асептических условиях, но эти процессы следует выполнять согласно принципам и положениям GMP, установленным в национальном законодательстве и интерпретируемым в Руководстве по GMP, включая Приложение 1 к нему.
В случае эктопаразитицидов для ветеринарного использования можно применять другие стандарты, которые обеспечивают соответствующее качество материала.
Настоящее Руководство не распространяется на цельную кровь и плазму, так как в Руководстве PIC/S по GMP для исследований крови определены подробные требования к отбору проб и выполнению анализа крови. Однако в Руководство включены АФС, получаемые с использованием крови или плазмы в качестве исходного сырья. Наконец, настоящее Руководство не распространяется на нерасфасованные лекарственные препараты Оно распространяется на все другие активные исходные материалы, подверженные любому снижению качества, описанному в приложениях к Руководству по GMP, в частности в Приложениях 2 – 7, в которых приведены дополнительные инструкции для определенных типов АФС. Эти приложения часто пересматривают, но в промежутках между пересмотрами и до окончания данного пересмотра производители могут продолжать применять часть I основных требований и соответствующих приложений к продукции, описанной в этих приложениях, или могут уже применять часть II.
«Исходный материал для производства АФС» – сырье, промежуточные продукты или другие АФС, используемые в производстве АФС и включаемые в АФС в качестве существенного структурного элемента. Исходный материал для производства АФС может быть продуктом (материалом), получаемым от одного или более поставщиков по контракту (коммерческому соглашению), или материалом, производимым на самом предприятии. Как правило, для производства АФС используются исходные материалы с конкретными химическими свойствами и структурой.
Производитель АФС должен определить и оформить документально стадию, с которой начинается производство АФС из исходного сырья. Для процессов химического синтеза эта стадия определяется как стадия ввода исходных материалов в технологический процесс производства АФС. Для других процессов (например, ферментации, экстракции, очистки и пр.) такая стадия определяется с учетом конкретных особенностей производства. В таблице 1 приведены стадии производства различных АФС с выделением стадий, на которых исходный материал, как правило, вводится в технологический процесс.
Начиная с этой стадии, на данные промежуточные продукты и/или стадии производства АФС действуют правила данного Приложения. Они включают в себя требования к валидации критических стадий технологического процесса, оказывающих влияние на качество АФС. Однако выбор стадий технологического процесса для проведения валидации не обязательно означает, что эти стадии являются критическими для качества АФС.
Требования настоящего Приложения распространяются, как правило, на стадии, отмеченные в таблице 1 серым фоном. Это не означает, что в процессе производства должны выполняться все стадии, указанные в данной таблице. Строгость следования требованиям GMP должна возрастать от ранних стадий производства АФС к завершающим стадиям технологического процесса, очистки и упаковки. Физическую обработку АФС, такую как грануляция, покрытие оболочкой или физическое изменение размера частиц (например, грубый и тонкий помол), следует проводить, по крайней мере, в соответствии с требованиями настоящего Руководства.
Настоящее Руководство по GMP не распространяется на технологические стадии, предшествующие вводу «исходного материала для производства АФС» в технологический процесс.
Стадии производства АФС, на которые распространяется данное Руководство (выделены серым фоном)
Химическое производство Производство исходного материала для АФС Ввод исходного материала для АФС в процесс Производство промежуточного продукта (продуктов) Выделение и очистка Физическая обработка и упаковка
АФС, выделенные из источников животного происхождения Получение (сбор) органа, жидкости или тканей Измельчение, смешение и/или первоначальная обработка Ввод исходного материала для АФС в процесс Выделение и очистка Физическая обработка и упаковка
АФС, выделенные из источников растительного происхождения Сбор растений Измельчение и первоначальная экстракция Ввод исходного материала для АФС в процесс Выделение и очистка Физическая обработка и упаковка
Растительные экстракты, используемые в качестве АФС Сбор растений Измельчение и первоначальная экстракция Дальнейшая экстракция Физическая обработка и упаковка
АФС, состоящие из измельченных или растертых в порошок растений Сбор растений и/или культивирование и сбор Измельчение/ растирание Физическая обработка и упаковка
Биотехнология: ферментация/ культура клеток Создание главного и рабочего банков клеток Поддержание рабочего банка клеток Культура клеток и/или ферментация Выделение и очистка Физическая обработка и упаковка
«Классическая» ферментация для производства АФС Создание банка клеток Поддержание банка клеток Ввод клеток в процесс ферментации Выделение и очистка Физическая обработка и упаковка

2. УПРАВЛЕНИЕ КАЧЕСТВОМ
2.1 Принципы
2.10 За качество выпускаемого продукта несет ответственность весь персонал предприятия-производителя.
2.11 На каждом предприятии следует разработать, документально оформить и внедрить эффективную систему управления качеством, которая предусматривает активное участие в ней руководителей предприятия и всего персонала, занятого в производстве.
2.12 Система управления качеством охватывает организационную структуру, процедуры, процессы и ресурсы, а также действия, необходимые для обеспечения гарантии соответствия АФС всем требованиям к качеству и чистоте. Вся деятельность, связанная с обеспечением качества, должна быть четко определена и оформлена документально.
2.13 Подразделения, ответственные за обеспечение и контроль качества, должны быть независимыми от производства. Эти функции могут выполняться отдельными подразделениями по обеспечению и контролю качества либо быть возложены на одно лицо или группу лиц в зависимости от размера и структуры предприятия.
2.14 Следует определить круг лиц, ответственных за выпуск промежуточных продуктов и АФС.
2.15 Все действия по контролю качества следует оформлять документально непосредственно при их выполнении.
2.16 Любые отклонения от принятых процедур должны быть обоснованы и оформлены документально. Критические отклонения следует расследовать с необходимым документальным оформлением заключений.
2.17 Не допускается выпускать или использовать материалы до получения положительного заключения отдела (отделов) качества, если не установлены соответствующие системы, допускающие соответствующие отклонения (например, выпуск материалов, находящихся на карантине, приведенных в пункте 10.20 настоящего Руководства, или использование сырья или промежуточных продуктов, оценка качества которых еще не завершена).
2.18 Следует разработать процедуры своевременного извещения руководства предприятия о результатах инспекций, проводимых органами контроля и надзора, случаях серьезного нарушения требований GMP , обнаружения несоответствия продукта и принятых мерах (претензиях к качеству продукции, отзывах продукции, заключениях инспекции и т.д.).
2.2 Функции и ответственность подразделений по обеспечению и контролю качества
2.20 Деятельность подразделений по обеспечению и контролю качества распространяется на все аспекты качества.
2.21 Подразделения по обеспечению и контролю качества должны рассматривать и утверждать все документы, имеющие отношение к качеству продукции.
2.22 Функции и ответственность службы (служб) качества, независимой от производства, не могут быть переданы другим подразделениям или лицам. Функции и ответственность этой службы должны быть оформлены документально и включать в себя, по крайней мере, следующее:
1. Выпуск или отзыв любых АФС. Выпуск или отзыв промежуточных продуктов, используемых вне зоны контроля предприятия-производителя.
2. Разработку и ввод в действие системы выпуска или отзыва сырья, промежуточных продуктов, упаковочных и материалов для маркировки.
3. Проверку серии готовой продукции и протоколов лабораторных анализов на критических стадиях технологического процесса до выпуска АФС в реализацию.
4. Расследование причин критических отклонений параметров от установленных значений с принятием необходимых мер и т.д.
5. Утверждение всех спецификаций и технологических инструкций по производству продукции.
6. Утверждение всех процедур по качеству промежуточных продуктов или АФС.
7. Контроль проведения внутренних проверок (самоинспекций).
8. Утверждение производителей промежуточных продуктов и АФС, работающих по контракту.
9. Утверждение изменений, которые могут оказать влияние на промежуточные продукты и АФС.
10. Рассмотрение и утверждение протоколов и отчетов о проведении валидации.
11. Контроль за расследованием претензий, связанных с качеством продукции, и за принятием необходимых мер.
12. Контроль за использованием эффективных систем для технического обслуживания и калибровки критического оборудования.
13. Контроль за проведением испытаний и оформлением их результатов.
14. Контроль (при необходимости) за наличием данных о стабильности АФС и/или промежуточных продуктов для обоснования даты их повторного контроля, срока годности и условий их хранения.
15. Составление отчетов о качестве продукции (в соответствии с разделом 2.5 настоящего Руководства).

2.3 Функции и ответственность производственных подразделений
Функции и ответственность производственных подразделений должны быть оформлены документально и включать в себя, по крайней мере, следующее:
1. Разработку, пересмотр и утверждение инструкций по производству промежуточных продуктов и/или АФС, а также обеспечение инструкциями всех причастных подразделений и исполнителей в соответствии с письменными процедурами.
2. Производство АФС и, при необходимости, промежуточных продуктов в соответствии с утвержденными инструкциями.
3. Рассмотрение всех протоколов производства серии продукции и подтверждение их полноты и подписания в установленном порядке.
4. Контроль проведения анализа всех отклонений в ходе производства и расследований критических отклонений с соответствующим документальным оформлением заключений.
5. Контроль чистоты производственных помещений и, при необходимости, их дезинфекции.
6. Контроль выполнения необходимых калибровок хранения протоколов калибровки.
7. Контроль содержания помещений и оборудования в надлежащем состоянии и хранения соответствующих протоколов.
8. Контроль ведения и утверждения протоколов и отчетов валидации.
9. Оценка предлагаемых изменений в продукции, технологическом процессе или оборудовании.
10. Контроль проведения аттестации новых и, при необходимости, модернизированных помещений и оборудования.
2.4 Внутренние аудиты (самоинспекция)
2.40 Для подтверждения соответствия производства АФС принципам GMP следует регулярно проводить внутренние аудиты согласно утвержденному графику.
2.41 Результаты аудита и последующие корректирующие действия следует оформлять документально и представлять руководству предприятия. Согласованные действия по результатам аудита следует выполнять своевременно и надлежащим образом.
2.5 Проверка качества препарата
2.50 Для подтверждения постоянного соответствия технологического процесса установленным требованиям следует регулярно проводить проверку качества АФС. Такие проверки следует проводить, как правило, ежегодно с последующим документальным оформлением. Они должны включать в себя, по крайней мере, следующее:
> рассмотрение результатов внутрипроизводственного контроля и испытаний АФС по критическим параметрам;


> анализ данных о всех сериях продукции, качество которых не удовлетворяло установленной спецификации (спецификациям);
> анализ всех существенных отклонений или несоответствий в технологическом процессе и результаты расследования их причин;
> рассмотрение всех изменений в технологических процессах или аналитических методах;
> рассмотрение результатов программы контроля стабильности;
> анализ всех претензий, возвратов и отзывов, связанных с качеством продукции;
> анализ эффективности всех корректирующих действий.
2.51 Следует оценить результаты анализа и принять решение о необходимости принятия соответствующих мер или повторной валидации. Причины таких корректирующих мер должны быть задокументированы. Согласованные действия по результатам аудита следует выполнять своевременно и надлежащим образом.



3. ПЕРСОНАЛ

3.1 Квалификация персонала

3.10 Производство должно быть укомплектовано необходимым числом сотрудников, имеющих соответствующее образование, прошедших обучение и/или имеющих достаточный опыт для работы в производстве АФС и промежуточных продуктов.

3.11 Ответственность и обязанности всех сотрудников, работающих в производстве промежуточных продуктов и АФС , должны быть документально оформлены.

3.12 Следует проводить регулярное обучение персонала с привлечением специалистов необходимой квалификации. Это обучение должно охватывать, как минимум, вопросы, связанные с выполнением конкретных операций и требований GMP в части функций данного сотрудника. Следует вести и сохранять протоколы обучения сотрудников. Следует периодически оценивать подготовку.

3.2 Личная гигиена
3.20 Персонал должен соблюдать правила гигиены.
3.21 Персонал должен носить чистую одежду, соответствующую его производственной деятельности. Следует определить порядок замены этой одежды. Для защиты АФС и промежуточных материалов от загрязнения, при необходимости, следует носить дополнительные элементы одежды, покрывающие голову, лицо и руки.
3.22 Следует избегать прямого контакта персонала с промежуточными продуктами и АФС.
3.23 Курение, прием пищи и напитков, жевание резинки и хранение продуктов питания допускаются только в специально выделенных местах, отделенных от производственных помещений.
3.24 Сотрудники с инфекционными заболеваниями или имеющие открытые повреждения на незакрытых участках тела не допускаются к работе, если это может отразиться на качестве АФС. Любой сотрудник с заболеванием или наличием открытой раны, выявленными при медицинском осмотре или наблюдении, должен быть отстранен от производственных операций, при выполнении которых состояние его здоровья может неблагоприятно повлиять на качество АФС, до выздоровления или получения медицинского заключения о том, что нахождение этого сотрудника на рабочем месте не представляет риска для безопасности или качества АФС.

3.3 Консультанты

3.30 Консультанты по вопросам производства и контроля качества промежуточных материалов или АФС должны иметь соответствующее образование, подготовку и опыт работы или сочетание вышеперечисленных навыков, чтобы давать советы по этим вопросам.

3.31 Следует организовать ведение и хранение протоколов о проведении консультаций с указанием имен, адресов, специальностей и видов услуг, предоставляемых этими консультантами.



4. ЗДАНИЯ И СИСТЕМЫ
4.1 Проектирование и строительство
4.10 При размещении, проектировании и строительстве зданий и помещений, предназначенных для производства промежуточных продуктов и АФС, следует предусматривать удобство их эксплуатации и обслуживания в соответствии с видом и стадией производства. При проектировании помещений следует сводить к минимуму возможность загрязнения. Если для промежуточных продуктов и АФС устанавливаются требования по микробной чистоте, то при проектировании помещений следует предусматривать защиту от нежелательных микробных загрязнений.
4.11 Здания и помещения должны быть достаточных размеров для размещения оборудования и материалов с целью предотвращения их перепутывания и загрязнения.
4.12 Оборудование, обеспечивающее надлежащую защиту материалов (например, закрытая или изолированная система), может выходить за пределы производственного помещения.
4.13 При организации потоков материалов и персонала в зданиях или помещениях следует предусматривать предотвращение перепутывания и загрязнения материалов и продукции.
4.14 Следует предусматривать отдельные зоны или другие системы контроля для следующих операций:
> получение, идентификация, отбор проб и нахождение в карантине исходных материалов до выдачи разрешения на выпуск или отклонение;
> нахождение в карантине до выпуска или отклонения промежуточных продуктов или АФС;
> отбор проб промежуточных продуктов или АФС;
> хранение отклоненных материалов до принятия решения об их дальнейшем использовании (например, возврат, переработка или уничтожение);
> хранение выпущенных материалов;
> выполнение технологических операций;
> выполнение операций по упаковке и маркировке;
> проведения лабораторных анализов.

4.15 Следует предусмотреть необходимые помещения для подготовки персонала и туалеты. Эти помещения должны быть оснащены горячей и холодной водой, мылом или другими моющими средствами, фенами для рук или одноразовыми полотенцами. Помещения для подготовки персонала и туалеты должны быть отделены от производственных зон, но должны быть легкодоступными для персонала. При необходимости следует предусмотреть помещения для принятия душа и/или переодевания.
4.16 Как правило, лаборатории и помещения, в которых проводятся анализы, должны быть расположены отдельно от производственных зон. Если технологические операции не оказывают неблагоприятного влияния на точность лабораторных измерений, а лаборатории и их операции не оказывают неблагоприятного влияния на производство промежуточных продуктов и АФС, то некоторые лабораторные участки (в частности те, что используются для внутрипроизводственного контроля) могут быть расположены в производственных зонах.


4.2 Инженерные системы
4.20 Следует выполнять аттестацию инженерного оборудования и технологических сред (например, пара, газов, сжатого воздуха, систем отопления, вентиляции, кондиционирования и пр.), которые могут оказать влияние на качество продукции, и обеспечить их контроль и техническое обслуживание. На предприятии должны храниться чертежи этих инженерных систем.
4.21 При необходимости следует предусматривать системы вентиляции, очистки и вытяжки воздуха. При проектировании и конструировании этих систем следует свести к минимуму риск прямого и перекрестного загрязнения и предусмотреть соответствующий контроль параметров для каждой технологической стадии, например, давления воздуха, наличия микроорганизмов (при необходимости), запыленности, влажности и температуры. Особое внимание следует уделить зонам, в которых АФС подвергаются воздействию окружающей среды.
4.22 В производственных помещениях с рециркуляцией воздуха следует предусмотреть меры по предотвращению риска прямого и перекрестного загрязнения.
4.23 Следует предусмотреть маркировку или иной метод идентификации стационарных систем трубопроводов. Это можно осуществить путем маркировки отдельных трубопроводов, обеспечением документации, применением систем с компьютерным управлением и контролем или другими способами. Расположение системы трубопроводов не должно представлять опасности загрязнения промежуточных продуктов или АФС.
4.24 Канализационные трубы должны иметь соответствующие размеры и, при необходимости, иметь разрыв струи либо другие средства предотвращения обратного потока.
4.3 Вода
4.30 Вода, используемая при производстве АФС, должна удовлетворять своему назначению с соответствующим подтверждением.
4.31 За исключением отдельно оговоренных случаев, качество воды, используемой в производстве, должно, как минимум, соответствовать требованиям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), предъявляемым к питьевой воде.
4.32 Если для обеспечения качества АФС характеристик питьевой воды недостаточно и необходимы более жесткие требования к химическим и/или микробиологическим характеристикам воды, должны быть разработаны требования к воде по физико-химическим свойствам, общему числу микроорганизмов, числу нежелательных микроорганизмов и/или содержанию эндотоксинов в воде.
4.33 Если вода, используемая в процессе, обрабатывается производителем с целью получения определенного качества, то следует выполнять валидацию процесса обработки воды и контролировать ее параметры с установлением необходимых пределов действия.
4.34 Если нестерильные АФС предназначены для дальнейшего производства стерильных лекарственных средств (или их производитель заявляет о пригодности АФС для этой цели), то вода, применяемая на конечных стадиях выделения и очистки, должна контролироваться на общее число микроорганизмов, число нежелательных микроорганизмов и уровень эндотоксинов.

4.4 Разделение зон
4.40 Для производства веществ с высокой сенсибилизирующей активностью, таких как пенициллины или цефалоспорины, следует использовать специально выделенные производственные зоны, в состав которых могут входить помещения, вентиляционное и/или технологическое оборудование.
4.41 Специальные производственные площади должны быть выделены для производства веществ с инфицирующими свойствами, высокой фармакологической активностью или токсичностью (например, некоторых стероидов, цитотоксических противоопухолевых средств), за исключением случаев, когда методы инактивации и/или очистки оборудования прошли валидацию и выполняются в установленном порядке.
4.42 Для предотвращения перекрестного загрязнения при перемещении персонала, материалов и т.д. из одной зоны в другую следует предусмотреть соответствующие меры.
4.43 Не допускается проводить в зданиях и/или на оборудовании, предназначенном для производства АФС, любые производственные операции (в т.ч. взвешивание, размол или упаковку) с высокотоксичными нефармацевтическими материалами, такими как гербициды и пестициды. Обращение с высокотоксичными нефармацевтическими материалами и их хранение должны быть отделены от АФС.


4.5 Освещение
4.50 Для облегчения правильной эксплуатации, обслуживания и очистки помещений следует предусматривать необходимый уровень освещенности.

4.6 Стоки и отходы
4.60 Стоки и отходы (например, твердые, жидкие или газообразные побочные продукты производства) должны своевременно и безопасно удаляться из зданий и окружающей их зоны с соблюдением санитарных норм. Контейнеры и/или трубопроводы для отходов должны иметь четкую маркировку.

4.7 Уборка, дезинфекция и техническое обслуживание
4.70 Здания и помещения, в которых производятся промежуточные продукты и АФС, должны соответствующим образом обслуживаться, ремонтироваться и содержаться в чистоте.
4.71 Для проведения уборки (обработки, дезинфекции) должны быть разработаны письменные процедуры с указанием используемого оборудования, материалов и графиков выполнения работ.
4.72 При необходимости для предотвращения загрязнения оборудования, сырья, упаковочных и маркировочных материалов, промежуточных продуктов и АФС следует разработать письменные процедуры по использованию соответствующих средств борьбы с грызунами, использованию инсектицидов, фунгицидов, фумигирующих средств, а также чистящих и дезинфицирующих средств.


5. ТЕХНОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОРУДОВАНИЕ
5.1 Проектирование и конструирование

5.10 Оборудование, применяемое в производстве промежуточных продуктов и АФС, должно иметь соответствующую конструкцию и размеры и располагаться в месте, удобном для его использования, очистки, дезинфекции (при необходимости) и технического обслуживания.
5.11 Оборудование должно иметь такую конструкцию, чтобы поверхности, контактирующие с сырьем, промежуточными продуктами или АФС, не оказывали неблагоприятного влияния на качество промежуточных продуктов и АФС в пределах официальных или других установленных технических условий.
5.12 Технологическое оборудование должно использоваться только по назначению.
5.13 Основное оборудование (реакторы, контейнеры для хранения) и стационарные технологические линии, используемые в производстве промежуточных продуктов и АФС, должны иметь соответствующую маркировку.
5.14 Не допускается контакт всех веществ, применяемых в технологическом оборудовании (смазок, нагревающих и охлаждающих жидкостей), с промежуточными продуктами и АФС, который может привести к изменению качества промежуточных продуктов и АФС за пределы официальных или других установленных технических условий. Необходимо расследовать любые отклонения от этих требований, чтобы не допускать отрицательного влияния на пригодность материала. По возможности следует использовать смазки и масла, предназначенные для пищевой промышленности.
5.15 Оборудование, по возможности, должно быть закрытым или герметичным. При использовании открытого оборудования необходимо принимать меры по снижению риска загрязнения до минимума.
5.16 Следует хранить действующие чертежи оборудования и критических установок (например, контрольно-измерительных приборов и инженерных систем).
5.2 Техническое обслуживание и очистка оборудования
5.20 Техническое обслуживание оборудования следует проводить в соответствии с утвержденными графиками и инструкциями, в которых должны быть указаны ответственные лица.
5.21 Необходимо установить письменные процедуры для очистки оборудования и допуску его к последующему использованию в производстве промежуточных продуктов и АФС. Процедуры очистки должны быть достаточно подробными, чтобы операторы могли производить очистку каждого типа оборудования воспроизводимым и эффективным образом: Эти процедуры должны включать в себя следующее:
> определение ответственности за очистку оборудования;
> график проведения очистки и, при необходимости, дезинфекции;
> подробное описание методов и материалов, включая разбавление моющих средств, используемых для очистки оборудования;
> при необходимости инструкции по разборке и сборке каждого узла оборудования, чтобы обеспечить надлежащую очистку;
> инструкции по удалению или стиранию идентификационных данных о предыдущей серии продукции;
> инструкции по предохранению чистого оборудования от загрязнения до его использования;
> порядок проверки чистоты оборудования непосредственно перед его использованием (при необходимости);
> максимально допустимое время от окончания производства до очистки оборудования (при необходимости).

5.22 Для предотвращения загрязнения или переноса материалов, которые могут повлиять на соответствие качества промежуточных продуктов и АФС установленным требованиям, следует предусматривать надлежащую очистку, хранение и, при необходимости, дезинфекцию или стерилизацию оборудования и принадлежностей.
5.23 Для оборудования, предназначенного для непрерывного производства или производства циклами серий одних и тех же промежуточных продуктов или АФС, следует предусмотреть очистку через определенные интервалы времени для предотвращения накопления и переноса загрязнений (например, продуктов распада или недопустимой концентрации микроорганизмов).
5.24 Для неспециализированного оборудования между производством различных материалов следует предусмотреть очистку с целью предупреждения перекрестного загрязнения.
5.25 Должны быть установлены и обоснованы критерии приемки для остатков, а также критерии выбора процедур очистки и чистящих средств.
5.26 Оборудование должно быть идентифицировано соответствующими средствами в отношении его содержимого и состояния чистоты.

5.3 Калибровка
5.30 Калибровку контрольно-измерительного и аналитического оборудования, имеющего критическое значение для обеспечения качества промежуточных продуктов или АФС, следует проводить в соответствии с письменными процедурами и установленным графиком.
5.31 Калибровку оборудования следует выполнять с использованием эталонов, прослеживаемых до сертифицированных образцов (если они существуют).
5.32 Протоколы проведения калибровок должны сохраняться.
5.33 Данные о состоянии калибровки критического оборудования должны быть известны и поддаваться контролю.
5.34 Не допускается использовать приборы, не удовлетворяющие критериям калибровки.
5.35 При обнаружении отклонений в критических приборах от утвержденных калибровочных стандартов следует выяснить, могут ли они оказать влияние на качество промежуточных продуктов или АФС, произведенных с использованием этого оборудования после последнего проведения успешной калибровки.

5.4 Компьютеризованные системы
5.40 Компьютеризованные системы должны пройти валидацию. Глубина и объем валидации зависит от разнообразия, сложности и критичности компьютеризованной операции.

5.41 Пригодность компьютерного программного и аппаратного обеспечения для выполнения поставленной задачи должна быть показана при их валидации в установленном и функционирующем состояниях.

5.42 Если доступное коммерческое программное обеспечение аттестовано до его получения, то не требуется проводить его проверку в аналогичном объеме. Если имеющаяся система не проходила валидацию при монтаже, то при наличии необходимой документации может быть проведена ее ретроспективная валидация.

5.43 Следует предусмотреть защиту компьютеризованных систем от несанкционированного доступа или изменения данных. Следует также предусмотреть защиту от потери данных (например, при выключении системы при несохраненных данных). Должна регистрироваться информация о любых изменениях данных, последнем вводе данных, о том, кем и когда они были сделаны.

5.44 Необходимо разработать и утвердить письменные процедуры для эксплуатации и технического обслуживания компьютеризованных систем.

5.45 При вводе критических данных вручную следует предусмотреть дополнительную проверку правильности ввода. Такая проверка может выполняться другим оператором либо самой системой.

5.46 Сбои в работе компьютеризованных систем, которые могут оказать влияние на качество промежуточных продуктов или АФС, на надежность записей или результатов испытаний, следует регистрировать и расследовать.

5.47 Изменения в компьютеризованной системе должны проводиться в соответствии с процедурой внесения изменений, оформляться документально и утверждаться ответственным лицом с проверкой внесения этих изменений. Следует хранить протоколы всех изменений и усовершенствований, внесенных в аппаратное, программное обеспечение или любой другой критический элемент системы. Эти протоколы должны демонстрировать, что система поддерживается в валидированном состоянии.

5.48 Если сбои или отказы в работе системы могут привести к необратимой потере данных, следует предусмотреть резервную систему. Для всех компьютеризованных систем должны быть предусмотрены меры, гарантирующие защиту данных.

5.49 Допускается запись информации другими средствами.




6. ДОКУМЕНТАЦИЯ И ПРОТОКОЛЫ

6.1 Система документации и спецификаций

6.10 Разработку, пересмотр, утверждение и распространение всех документов, относящихся к производству промежуточных продуктов или АФС, следует выполнять в соответствии с письменными процедурами. Эти документы могут быть представлены как в письменном, так и в электронном виде.

6.11 Выпуск, пересмотр, замена и отмена всех документов должны контролироваться с сохранением сведений об их предыдущих версиях.

6.12 Следует разработать процедуру для хранения всех необходимых документов (например, отчетов о развитии производства, объемах производства, замене оборудования и аттестации технологических процессов, протоколов обучения персонала, выпуска продукции, контроля качества и реализации продукции). Следует установить сроки хранения этих документов.

6.13 Вся документация о производстве, контроле качества и реализации продукции должна храниться не менее одного года после окончания срока годности данной серии. Для АФС с установленной датой повторного контроля срок хранения документов - не менее трех лет со дня полной реализации серии.

6.14 Записи в протоколы следует вносить в предназначенные для этого места сразу после выполнения действий с указанием ответственного лица, сделавшего эти записи, так, чтобы их нельзя было удалить. Исправления в записях должны быть датированы и подписаны, а также внесены таким образом, чтобы можно было прочесть первоначальную запись.

6.15 Оригиналы или копии протоколов, регистрирующие какие-либо действия, следует хранить в течение всего срока хранения документации в тех подразделениях, в которых выполнялись действия, описанные в этих протоколах. Допускается хранить протоколы в других местах, если используется электронный или любой другой способ переноса информации.

6.16 Спецификации, инструкции, процедуры и протоколы могут храниться в виде оригиналов или заверенных копий, таких как фотокопии, микрофильмы, микрофиши или другие точные воспроизведения оригинальных документов. При использовании микрофильмирования или записи в электронном виде следует иметь считывающее оборудование и средства для выполнения копий на жестких носителях.

6.17 Следует разработать и оформить в письменном виде спецификации на сырье, промежуточные продукты (при необходимости), АФС, маркировочные и упаковочные материалы. Кроме того, могут потребоваться спецификации для некоторых других материалов, таких как технологические добавки, уплотнения или другие материалы, используемые при производстве промежуточных продуктов или АФС, которые могут оказать критическое влияние на качество продукции. Критерии приемлемости для внутрипроизводственного контроля также должны быть оформлены в письменном виде.

6.18 Электронные подписи на документах должны быть идентифицированы и защищены.



6.2 Протокол очистки и использования оборудования

6.20 В протоколах использования, очистки, дезинфекции и/или стерилизации и технического обслуживания основного оборудования должны быть указаны дата, время (при необходимости), наименование и номер каждой серии произведенной на нем продукции, а также информация о лице, проводившем очистку и техническое обслуживание этого оборудования.

6.21 Не требуется составление отдельных протоколов очистки и использования оборудования в случае, если оно специально предназначено для производства одного промежуточного продукта или АФС, и серии этого промежуточного продукта или АФС производятся в прослеживаемой последовательности. При использовании оборудования специального назначения протоколы очистки, технического обслуживания и использования могут быть частью протокола на серию продукции или составлены отдельно.

6.3 Протоколы на сырье, промежуточные продукты, маркировочные и упаковочные материалы для АФС

6.30 Протоколы должны содержать следующее:

> наименование производителя, содержание и количество каждой поставки каждой партии сырья, промежуточных продуктов или маркировочных и упаковочных материалов для производства АФС, наименование поставщика, шифр (шифры) или другой идентификационный номер (номера) поставщика (если они известны), номер, присвоенный при поступлении, и дата поступления;

> результаты проведенных испытаний или исследований и выводы по ним;

> протоколы, прослеживающие использование материалов;

> протокол о соответствии материалов, используемых для маркировки и упаковки АФС, требованиям, установленным в спецификациях; и

> принятое решение относительно отклоненного сырья, промежуточных продуктов или маркировочных и упаковочных материалов, используемых в производстве АФС.

6.31 Следует хранить утвержденные образцы этикеток для сравнения с ними выпускаемых этикеток.

6.4 Промышленные регламенты (основные протоколы производства и контроля качества)

6.40 С целью обеспечения однообразия и повторяемости от серии к серии для каждого промежуточного продукта и АФС должны быть разработаны промышленные регламенты, подписанные одним лицом с указанием даты, проверенные и подписанные другим независимым лицом со стороны отдела (отделов) качества с указанием даты.

6.41 Промышленные регламенты должны содержать следующие данные:

> наименование производимого промежуточного продукта или АФС и ссылку на соответствующий документ (если это возможно);



> полный перечень сырья и промежуточных продуктов согласно их наименованиям или кодам, достаточным для идентификации всех их показателей качества;

> количество или соотношение используемых видов сырья или промежуточного продукта, в т.ч. единица его измерения. Если это количество не является фиксированной величиной, то в протокол должен быть включен расчет для каждого размера серии или производительности. При наличии обоснования в протокол следует включать допустимые отклонения значений;

> место производства и основное используемое оборудование;

> подробные технологические инструкции, включающие в себя:

- последовательность операций;

- допустимые пределы изменения технологических параметров;

- инструкции по отбору проб и проведению внутрипроизводственного контроля с критериями приемлемости (при необходимости);

- ограничения во времени для завершения отдельных технологических стадий и/или всего технологического процесса; и

- предполагаемый выход продукта (с указанием наибольшего и наименьшего значений) для соответствующих стадий технологического процесса или отрезков времени;

> особые указания и меры предосторожности или перекрестные ссылки на них (при необходимости); и

> инструкции по хранению промежуточного продукта или АФС, маркировочных и упаковочных материалов и особых условий хранения с указанием сроков годности (при необходимости).

6.5 Протоколы на серию продукции (протоколы производства и контроля качества серии продукции)

6.50 Для каждого промежуточного продукта и АФС составляются протоколы серии продукции, включающие в себя полную информацию о производстве и контроле качества каждой серии. До выпуска продукции протокол на серию должен быть проверен с целью подтверждения содержащихся в нем данных и их соответствия промышленному регламенту. Если протокол на серию продукции получен из части промышленного регламента, в протоколе должна быть ссылка на используемую инструкцию из промышленного регламента.

6.51 Протоколы на серию продукции должны быть пронумерованы с использованием уникального номера серии или идентификационного кода и подписаны с указанием даты. При непрерывном производстве до присвоения окончательного номера серии в качестве идентификационного кода можно использовать шифр продукта с указанием даты и времени.

6.52 В протоколах на серию продукции (протоколах производства и протоколах контроля качества) при завершении каждой важной технологической стадии следует указывать:

> даты и время, при необходимости;

> основное используемое оборудование (например, реакторы, сушильные аппараты, мельницы и т.д.);



> данные о каждой серии (в т.ч. взвешивание, отмеривание и номера серий сырья, промежуточных продуктов или любых других материалов, использованных в производстве);

> фактические данные критических технологических параметров;

> данные о всех отобранных пробах;

> подписи непосредственных исполнителей и лиц, проверяющих или контролирующих каждую критическую операцию в данном процессе;

> результаты внутрипроизводственных и лабораторных испытаний;

> фактический выход продукции на соответствующих стадиях или на определенный момент времени;

> данные об упаковке и маркировке для промежуточного продукта или АФС;

> образцы маркировки АФС или промежуточных продуктов, если они поставляются в готовом виде;

> любые отклонения, их оценку, результаты расследования (при необходимости) или ссылку на проведенное расследование (если оно хранится в виде отдельного протокола);

> результаты испытаний при выпуске продукции.

6.53 Следует разработать и применять письменные процедуры для расследования критических отклонений и несоответствия серии промежуточных материалов или АФС требованиям спецификаций. В это расследование следует включать и другие серии продукции, которые могут быть связаны с данным несоответствием или отклонением.

6.6 Протоколы лабораторного контроля

6.60 В протоколах лабораторного контроля должна быть полная информация о ходе всех испытаний, проведенных для подтверждения соответствия требованиям нормативной документации, в т.ч. данные наблюдений и анализов:

> описание проб, полученных для испытаний, включая наименование материала или место отбора пробы, номер серии или другой отличительный код, дату взятия образца, количество и, при необходимости, дату поступления этой пробы в лабораторию на испытания;

> указание и/или ссылка на каждый использованный метод испытаний;

> указание массы или меры пробы для каждого испытания согласно принятой методике; данные или перекрестная ссылка на приготовление и проведение испытания образцов сравнения, реактивов и стандартных растворов;

> необработанные в ходе каждого испытания данные в дополнение к графикам, таблицам и спектрам, полученным с использованием лабораторного оборудования, с соответствующей идентификацией, позволяющей определить испытуемое вещество и серию;

> запись всех вычислений, выполненных в связи с испытанием, включая, например, единицы измерения, коэффициенты перевода и коэффициенты эквивалентности;

> результаты испытаний и их сравнение с установленными критериями приемлемости;

> подпись ответственного лица, проводившего каждое испытание, и дата (даты) его проведения, и



> дата и подпись второго лица, заверяющая точность, полноту и соответствие установленным требованиям.

6.61 Следует также составить протоколы с указанием:

> любых изменений в принятых методах контроля;

> периодической калибровки лабораторных приборов, аппарата, датчиков и записывающих устройств;

> всех испытаний на стабильность АФС;

> результатов исследований, не удовлетворяющих требованиям спецификации.

6.7 Рассмотрение протоколов серии продукции

6.70 Для определения соответствия промежуточного продукта или АФС установленным требованиям до выпуска или распространения данной серии продукции следует разработать инструкции по рассмотрению и утверждению протоколов на серию продукции и проведению лабораторного контроля качества продукции, в т.ч. упаковку и маркировку.

6.71 Протоколы на серию и лабораторные протоколы контроля критических технологических стадий до выпуска и реализации серии АФС должны быть рассмотрены и утверждены отделом (отделами) контроля качества. Протоколы внутрипроизводственного и лабораторного контроля некритических технологических стадий могут быть рассмотрены квалифицированным производственным персоналом или другими отделами в соответствии с процедурами, согласованными с отделом (отделами) качества.

6.72 Все протоколы испытаний, не удовлетворяющих требованиям спецификации, отклонений от спецификаций и расследования этих случаев должны быть рассмотрены при выпуске серии в реализацию.

6.73 Отдел (отделы) качества может передать ответственность и право выдачи разрешения на выпуск промежуточных продуктов производственному отделу, за исключением случаев, когда промежуточные продукты поставляются за пределы зоны их контроля предприятия-производителя.



7. РАБОТА С МАТЕРИАЛАМИ

7.1 Общий контроль

7.10 Порядок получения, идентификации, карантинного хранения, обращения, отбора проб, проведения контроля и выдачи разрешения на использование или отклонение материалов должен быть определен в письменных процедурах.

7.11 У производителей промежуточных продуктов и/или АФС должна быть система оценки поставщиков критических материалов.

7.12 Поставка материалов должна выполняться поставщиками, утвержденными отделом (отделами) качества, в соответствии с согласованными спецификациями.



7.13 Если поставщик критического материала не является производителем данного материала, производитель промежуточных продуктов и/или АФС должен иметь информацию о наименовании и адресе этого производителя.

7.14 Замена поставщика критического сырья должна проводиться в соответствии с процедурой, изложенной в разделе 13 «Контроль изменений».

7.2 Приемка и карантин

7.20 Перед приемкой и при получении материалов на каждой упаковке или группе упаковок должна быть визуально проверена правильность маркировки (в т.ч. соответствие названия, используемого поставщиком и заказчиком, если они отличаются), сохранность упаковок, наличие поврежденных печатей, следов вскрытия и загрязнения упаковок. Материалы должны находиться на карантинном хранении до проведения отбора проб, их анализа и получения разрешения на их использование.

7.21 До смешения поступивших материалов с имеющимися запасами (например, с растворителями или запасами, находящимися в хранилищах) следует установить их подлинность, при необходимости – провести испытания и получить разрешение на их использование. Следует разработать процедуры для предотвращения неправильного размещения поступивших материалов среди уже хранящихся материалов.

7.22 Следует исключить возможность перекрестного загрязнения нерасфасованной продукции, если она поставляется в емкостях, не предназначенных специально для нее. В качестве доказательства этого могут использоваться:

> паспорт очистки;

> контроль на наличие следов примесей;

> аудит поставщика.

7.23 Большие емкости для хранения и соответствующие коллекторы, линии по загрузке и выгрузке должны быть соответствующим образом маркированы.

7.24 Каждая емкость или группа емкостей (серий) материалов должна иметь четкую маркировку (шифр, номер серии или поставки). Эти номера должны использоваться при обозначении расположения каждой серии. Следует иметь систему обозначения статуса каждой серии.

7.3 Отбор проб и проведение испытаний поступивших материалов

7.30 Для подтверждения подлинности каждой серии материалов (за исключением материалов, описанных в пункте 7.32) следует провести хотя бы одно испытание. Вместо проведения других испытаний можно использовать сертификат анализа поставщика при условии, что производитель имеет систему оценки поставщиков.

7.31 Система оценки поставщиков должна включать в себя доказательства (например, данные о качестве предыдущих поставок) того, что производитель может стабильно поставлять материалы, соответствующие требованиям спецификации. Прежде чем упростить процедуру собственных проверок, следует провести полный анализ не менее трех серий материала. Однако через определенные интервалы времени должен проводиться полный анализ и сравниваться с сертификатом анализа. Достоверность сертификата анализа необходимо регулярно проверять.




7.32 Не требуется проведение контроля технологических добавок, опасного или высокотоксичного сырья, других специальных материалов или материалов, передаваемых в другое подразделение под контролем заказчика, при наличии сертификата анализа производителя, подтверждающего соответствие этого сырья установленным требованиям. Идентификация этих материалов выполняется визуальным осмотром упаковок, этикеток и регистрацией номеров серий. Если контроль таких материалов на месте не проводится, то это должно быть обосновано и оформлено документально.

7.33 Пробы должны быть репрезентативной выборкой серии материала, из которой они взяты. В методике отбора проб следует указывать число контейнеров, из которых должны быть взяты пробы, из какой части контейнера и в каком количестве они отбираются. Число контейнеров, из которых следует отобрать пробы, и количество проб определяются планом отбора проб, в котором учитывается критичность и стабильность свойств материала, информация о качестве предыдущих поставок и количество материала, необходимого для проведения анализа.

7.34 Отбор проб следует проводить в специально отведенном месте, а процедуры отбора проб должны предусматривать предотвращение загрязнения материала, из которого отбираются пробы, и других материалов.

7.35 Упаковки, из которых отбирают пробы, должны быть аккуратно вскрыты, а затем закрыты. На упаковках должна быть нанесена маркировка, показывающая, что из этой упаковки были взяты пробы.

7.4 Хранение

7.40 При обращении с материалами и их хранении не допускаются ухудшение их качества, загрязнение и перекрестное загрязнение.

7.41 Материалы, хранящиеся в картонных барабанах, мешках или коробках, должны располагаться таким образом, чтобы было удобно проводить уборку и проверку. Не допускается складирование материалов на полу.

7.42 Период и условия хранения материалов не должны отрицательно влиять на их качество. Как правило, материалы, поступившие первыми, следует использовать в первую очередь.

7.43 Некоторые материалы можно хранить вне помещений при условии надлежащей упаковки, читаемой маркировки и выполнения необходимой очистки упаковок перед их вскрытием и использованием.

7.44 Отклоненные материалы должны иметь соответствующую маркировку и помещаться в карантин для исключения их несанкционированного использования в производстве.

7.5 Повторный контроль

7.50 При необходимости для определения пригодности материалов (например, после длительного хранения или в результате воздействия температуры или влажности) следует проводить повторный контроль.




8. ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ И ВНУТРИПРОИЗВОДСТВЕННЫЙ КОНТРОЛЬ

8.1 Технологические операции

8.10 Условия взвешивания и отмеривания сырья для производства промежуточных продуктов и АФС не должны оказывать влияния на их пригодность. Устройства для взвешивания и отмеривания должны быть необходимой точности.

8.11 Если материал разделяется на части для последующего использования в производственных операциях, то он должен помещаться в специальную упаковку, маркировка которой содержит следующую информацию:

> наименование материала и/или код;

> номер, присвоенный при получении, или контрольный номер;

> массу или меру материала в новой упаковке и

> дату повторного контроля или повторных испытаний, при необходимости.

8.12 Выполнение критических операций по взвешиванию, отмериванию или разделению материала на порции должно быть заверено или проконтролировано эквивалентным образом. До начала работы производственный персонал должен убедиться в том, что все полученные материалы соответствуют данным, определенным в протоколе серии для производства данного промежуточного продукта или АФС.

8.13 Выполнение других критических действий должно быть заверено или проконтролировано эквивалентным образом.

8.14 На определенных стадиях технологического процесса необходимо сравнивать фактический выход продукции с ожидаемым. Ожидаемый выход и допустимые отклонения должны быть определены на основании результатов лабораторных, опытных или производственных испытаний, проведенных предварительно. Отклонения от ожидаемого выхода, связанные с критическими технологическими стадиями, должны быть расследованы для определения их возможного влияния на качество серии продукции.

8.15 Все расхождения следует оформлять документально с указанием их причин. Любое критическое отклонение должно быть расследовано.

8.16 Назначение основных единиц оборудования должно быть указано на самом оборудовании или отражено в соответствующей документации, системах с компьютерным управлением и контролем или другим образом.

8.17 Следует организовать контроль материалов, предназначенных для повторного использования или переработки, во избежание их несанкционированного использования.


8.2 Ограничения на время выполнения операций

8.20 Промышленным регламентом могут быть установлены ограничения на время выполнения операций (см. 6.41); следует соблюдать эти ограничения, чтобы гарантировать качество промежуточных продуктов и АФС. Отклонения от этих ограничений следует оформлять документально и проводить их оценку. Ограничения на время выполнения операций могут не потребоваться при проведении технологического процесса до достижения заданных значений параметров (например, доводка рН, гидрогенизация, сушка до значения, установленного спецификацией), так как в этом случае завершение реакций или стадий производства определяется при внутрипроизводственном отборе проб и испытаниях.

8.21 Условия хранения промежуточных продуктов должны обеспечивать их дальнейшую пригодность.

8.3 Внутрипроизводственный отбор проб и контроль

8.30 Следует разработать письменные процедуры для мониторинга и выполнения технологических стадий, которые влияют на показатели качества промежуточных продуктов и АФС. Порядок проведения внутрипроизводственного контроля и критерии приемлемости определяются на основании информации, полученной при разработке технологического процесса или из предыдущего опыта производства.

8.31 Критерии приемлемости, вид и объем испытаний могут зависеть от вида производимых промежуточных продуктов или АФС, проводимой реакции или технологической стадии и степени влияния этого процесса на качество продукции. На ранних технологических стадиях допустим менее строгий внутрипроизводственный контроль; на более поздних технологических стадиях (например, на стадиях выделения и очистки) контроль может быть более жестким.

8.32 Порядок проведения внутрипроизводственного контроля на критических стадиях должен включать в себя контрольные точки и методы контроля, быть оформлен в письменном виде и утвержден отделом (отделами) качества.

8.33 Внутрипроизводственный контроль может выполняться персоналом производственного подразделения, имеющим необходимую квалификацию, а наладка технологического процесса может выполняться без разрешения отдела (отделов) качества, если она осуществляется в установленных допустимых пределах, согласованных с отделом (отделами) качества. Результаты такого контроля в полном объеме должны быть документально оформлены и входить составляющей частью в протокол на серию продукции.

8.34 Порядок отбора проб промежуточных материалов, продуктов и АФС должен быть оформлен в виде письменных процедур. Планы и методики отбора проб должны быть научно обоснованными.

8.35 Внутрипроизводственный отбор проб должен проводиться с использованием процедур, предусматривающих предотвращение загрязнения материалов и других промежуточных продуктов или АФС. Эти процедуры должны обеспечивать целостность проб после их отбора.


8.36 Как правило, результаты внутрипроизводственного контроля, не соответствующие требованиям спецификаций, не требуются для внутрипроизводственных испытаний, которые выполняются с целью мониторинга и/или наладки технологического процесса.

8.4 Смешанные серии промежуточных продуктов или АФС

8.40 В данном Руководстве смешение определяется как процесс объединения материалов в рамках одной спецификации для производства однородного промежуточного продукта или АФС. Внутрипроизводственное смешение фракций одной серии (например, объединение нескольких загрузок центрифуги из одной кристаллизационной серии) или объединение фракций из нескольких серий для дальнейшего производства рассматривается как часть технологического процесса и не считается смешением.

8.41 Не допускается смешения серии, не удовлетворяющей требованиям спецификации, с другими сериями. Каждая серия, вносимая в смесь, должна быть произведена согласно установленному технологическому процессу, индивидуально испытана, и ее соответствие спецификации должно быть подтверждено до смешения.

8.42 Допустимые операции смешивание включают в себя, помимо прочего:

> смешивание небольших серий для увеличения размера серии;

> смешивание остатков (т.е. относительно малых количеств выделенного материала) из серий одного и того же промежуточного продукта или АФС для формирования одной серии.

8.43 Процессы смешения следует контролировать и оформлять в документальном виде, а смешанная серия должна, при необходимости, испытываться на соответствие установленным требованиям.

8.44 В протоколе серии, полученной после смешения, должен прослеживаться процесс производства индивидуальных серий, формирующих эту смешанную серию.

8.45 Если физические характеристики АФС являются критическими (например, АФС предназначена для использования в твердых дозированных формах для принятия внутрь или в суспензиях), то операции по смешению должны пройти валидацию для подтверждения однородности окончательной серии. Валидация должна включать в себя испытание критических параметров (например, гранулометрический состав, объемная плотность при свободной засыпке и удельная плотность при уплотнении), на которые может повлиять процесс смешения.

8.46 Если смешение может оказать неблагоприятное воздействие на стабильность, то следует провести испытания стабильности окончательной серии.

8.47 Срок годности или дата проведения повторного контроля смешанной серии должны быть основаны на дате производства самой старой фракции или серии в смеси.

8.5 Контроль загрязнений
8.50 Допускается переносить остатки материалов в последующие серии того же промежуточного продукта или АФС при наличии соответствующего контроля. К ним относятся остатки, прилипающие к стенкам измельчителя; слой влажных кристаллов, остающийся в роторе центрифуги после разгрузки, и неполное удаление жидкостей или кристаллов из технологической емкости после передачи материала на следующую технологическую стадию. Такой перенос не должен приводить к переносу продуктов распада или микробного загрязнения, которые могут оказать отрицательное влияние на установленный состав примесей в АФС.
8.51 При выполнении технологических операций не следует допускать загрязнения промежуточных продуктов или АФС другими материалами.
8.52 После проведения очистки оборудования следует принять меры предосторожности, чтобы избежать загрязнения АФС.


9. УПАКОВКА И МАРКИРОВКА АФС И ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ
9.1 Общие положения
9.10 Следует разработать и документально оформить процедуры, описывающие получение, идентификацию, карантинное хранение, отбор проб, проведение исследования и/или испытания и выдачу разрешения на использование, а также на обращение с упаковочными и маркировочными материалами.
9.11 Материалы для упаковки и маркировки должны соответствовать установленным спецификациям. Материалы, не соответствующие этим требованиям, должны отклоняться для предотвращения их использования в операциях, для которых они непригодны.
9.12 Следует хранить протоколы на каждую поставку маркировочных и упаковочных материалов, содержащие информацию о поставке, осмотре или испытаниях этого материала, а также заключение о разрешении его использования или отклонения.

9.2 Упаковочные материалы
9.20 Упаковка должна обеспечивать надлежащую защиту промежуточного продукта или АФС от порчи или загрязнения, которые могут произойти во время перевозки и рекомендованного хранения.
9.21 Упаковки должны быть чистыми и, если это обусловлено характером промежуточного продукта или АФС, должны пройти санитарную обработку для обеспечения пригодности их для дальнейшего использования. Эти упаковки не должны вступать в химические реакции и обладать аддитивными или абсорбирующими свойствами, чтобы не допустить изменения качества промежуточного продукта или АФС за установленные пределы.
9.22 При повторном использовании упаковки должны быть очищены в соответствии с документированными процедурами, а все предыдущие этикетки удалены или стерты.

9.3 Выпуск и контроль маркировочных материалов
9.30 Доступ к местам хранения маркировочных материалов должен быть разрешен только лицам, имеющим соответствующие полномочия.
9.31 Следует использовать процедуры для определения соответствия между количеством отпущенного, использованного и возвращенного печатного материала и оценки расхождений между количеством маркированных упаковок и отпущенных этикеток должен быть определен в инструкции. Факты несоответствия должны расследоваться, а результаты расследования должны утверждаться отделом (отделами) контроля качества.
9.32 Весь лишний маркировочный материал, содержащий номер серии или другую печатную информацию о серии, должен быть уничтожен. Возвращенный печатный материал должен храниться таким образом, чтобы предотвратить его перепутывание и обеспечить надлежащую идентификацию.
9.33 Вышедший из употребления и устаревший печатный материал должен быть уничтожен.
9.34 Следует организовать контроль за работой устройств, предназначенных для печатания этикеток для упаковочных операций, чтобы гарантировать соответствие всех оттисков протоколу на серию продукции.
9.35 Следует организовать тщательный контроль этикеток, отпечатанных для серии, на их соответствие данной серии и установленным требованиям. Результаты этого контроля должны быть оформлены документально.
9.36 Образец используемой отпечатанной этикетки должен быть включен в протокол серии продукции.

9.4 Операции по упаковке и маркировке
9.40 Следует разработать и оформить документально процедуры для использования упаковочных и маркировочных материалов.
9.41 Следует разработать инструкции по выполнению маркировки, исключающие перепутывание печатных материалов. Операции по маркировке различных промежуточных продуктов или АФС должны быть разграничены физически или пространственно.
9.42 Этикетки, используемые на упаковках промежуточных продуктов или АФС, должны содержать наименование или идентификационный код, номер серии продукта и условия хранения (в том случае, когда эта информация является критической для обеспечения качества промежуточного продукта или АФС).
9.43 Если промежуточный продукт или АФС предназначаются для передачи за пределы зоны действия системы контроля их производителем, то маркировка также должна содержать название и адрес производителя, количество содержимого, специальные условия транспортирования и любые другие предусмотренные нормативной документацией требования. Если для промежуточных продуктов или АФС установлен срок годности, то он должен быть указан на маркировке и в сертификате анализа. Для промежуточных материалов или АФС, прошедших повторный контроль, дата повторного испытания должна быть указана на маркировке и в сертификате анализа.
9.44 Упаковочное и маркировочное оборудование должно быть проверено непосредственно перед использованием для гарантии того, что все материалы, ненужные для последующей упаковки, были удалены. Эта проверка должна быть отражена в протоколе серии продукции, журнале оборудования или другой документации.
9.45 В состав операций по упаковке входит проверка правильности маркировки первичных и вторичных упаковок промежуточных продуктов или АФС. Эта проверка должна быть частью операции упаковки. Результаты этих проверок должны указываться в протоколах серии продукции или контроля качества продукции.
9.46 Промежуточные продукты или АФС, отправляемые за пределы зоны контроля производителя, должны быть опечатаны таким образом, чтобы при повреждении или отсутствии печати получатель обратил внимание на возможность замены содержимого.

10. ХРАНЕНИЕ И РЕАЛИЗАЦИЯ
10.1 Процедуры хранения на складе
10.10 В помещениях для хранения материалов должны быть предусмотрены соответствующие условия (например, поддержание заданной температуры и влажности, при необходимости). Следует вести протоколы условий хранения, если они являются критическими для сохранения свойств материалов.
10.11 Во избежание случайного или несанкционированного использования находящихся в карантине, отклоненных, возвращенных или отозванных материалов должны быть выделены отдельные зоны для их временного хранения до принятия решения об их дальнейшем использовании (если другое не указано в документации).

10.2 Процедуры реализации
10.20 Реализация АФС и промежуточных продуктов третьим сторонам допускается только после получения разрешения отдела (отделов) качества на их выпуск. В условиях карантина АФС и промежуточные продукты могут быть переведены в другое подразделение при наличии разрешения отдела (отделов) контроля качества, соответствующей документации и организации надлежащего контроля.
10.21 Транспортирование АФС и промежуточных продуктов не должно оказывать отрицательного влияния на их качество.
10.22 Особые условия транспортирования и хранения АФС и промежуточных продуктов должны быть указаны на этикетке.
10.23 Производитель должен убедиться в том, что исполнитель (подрядчик), осуществляющий перевозку АФС и промежуточных продуктов по контракту, знает и соблюдает требуемые условия транспортирования и хранения.
10.24 Для обеспечения возможности быстрого отзыва каждой серии продукции должна быть организована система отслеживания за ее реализацией.

Вернуться в «Надлежащая производственная практика»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 1 гость