PIC/S GMP PE 009-7 часть II b

Good Manufacturing Practice
Gd2008
Сообщения: 37
Зарегистрирован: 26 июл 2008 19:08

PIC/S GMP PE 009-7 часть II b

Сообщение Gd2008 » 07 июн 2009 13:28

РУКОВОДСТВО ПО НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКЕ ДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
ЧАСТЬ II

11. ЛАБОРАТОРНЫЙ КОНТРОЛЬ

11.1 Общий контроль
11.10 Независимый отдел (отделы) качества должен иметь в своем распоряжении необходимые лабораторные помещения и оборудование.
11.11 Следует разработать и документально оформить процедуры по отбору проб, проведению испытаний, выдаче разрешения на использование или отклонение материалов, регистрации и хранению данных, полученных в лаборатории. Ведение протоколов и отчетов должно соответствовать подразделу 6.6.
11.12 Все спецификации, планы отбора проб и процедуры проведения испытаний должны быть научно обоснованными и гарантировать, что сырье, АФС и промежуточные продукты, а также маркировочные и упаковочные материалы соответствуют установленным стандартам качества и/или чистоты. Спецификации и процедуры испытаний должны соответствовать спецификациям и процедурам, приведенным в регистрационном досье. Могут использоваться спецификации, не входящие в регистрационное досье. Спецификации, планы отбора проб и процедуры испытаний, в т.ч. изменения к ним, должны быть разработаны соответствующим подразделением, рассмотрены и согласованы отделом (отделами) качества.
11.13 Для АФС должны быть разработаны спецификации в соответствии с действующими нормами и технологическим процессом. Они должны включать в себя контроль за примесями (например, органическими и неорганическими примесями и остаточными растворителями). Если АФС имеет спецификацию на микробиологическую чистоту, то должны быть установлены и соблюдены соответствующие пределы действия по общему числу микроорганизмов и нежелательным микроорганизмам. Если АФС имеет спецификацию на эндотоксины, то должны быть установлены и соблюдены соответствующие пределы действия по уровню эндотоксинов.
11.14 Контроль в лаборатории должен проводиться и оформляться в письменном виде в ходе его проведения. Любые отклонения от вышеописанных процедур должны быть обоснованы и оформлены документально.
11.15 Любые отклонения от указанных методик должны регистрироваться и обосновываться в соответствии с определенной процедурой. Эта процедура требует анализа данных, оценки наличия существенной проблемы, определение путей решения этой проблемы и формулирование выводов из проведенного расследования. После получения результатов, выходящих за рамки спецификаций, повторные отборы проб и/или повторные испытания должны проводиться в соответствии с документально оформленной процедурой.
11.16 Реактивы и стандартные растворы должны приготавливаться и маркироваться в соответствии с письменными процедурами. Для аналитических реактивов или стандартных растворов следует применять маркировку «Использовать до».
11.17 Для производства АФС необходимо соответствующим образом получить первичные стандартные образцы. Следует иметь документацию о происхождении каждого стандартного образца. Данные о хранении и использовании каждого первичного стандартного образца согласно рекомендациям поставщика должны быть приведены в соответствующих протоколах. Первичные стандартные образцы, полученные из официально признанных источников и хранящиеся в соответствии с рекомендациями поставщика, используются без проведения испытаний.
11.18 При невозможности получения первичных стандартных образцов из официально признанных источников следует разработать «внутренний первичный стандартный образец». Для установления подлинности и чистоты первичного стандартного образца требуется выполнить соответствующие испытания. Проведение этих испытаний должно быть оформлено документально.
11.19 Следует разработать порядок изготовления, установления, идентификации, испытаний, утверждения и хранения вторичных стандартных образцов. Пригодность каждой серии вторичного стандартного образца должна быть определена до момента первого использования сравнением его с первичным стандартным образцом. Каждая серия вторичного стандартного образца должна периодически проходить повторную аттестацию)в соответствии с письменным протоколом.

11.2 Проведение испытаний промежуточных продуктов и АФС
11.20 Для подтверждения соответствия каждой серии промежуточного продукта и АФС требованиям спецификаций должны быть проведены необходимые лабораторные испытания.
11.21 Для каждой АФС определяется состав примесей (идентифицированных и неидентифицированных), присутствующих в обычной серии, произведенной в ходе конкретного контролируемого технологического процесса. Описание примесей должно включать в себя их идентификацию или какие-либо качественные аналитические параметры, позволяющие их идентифицировать (например, время удерживания), диапазон содержания каждой выявленной примеси и их классификацию (например, неорганическая, органическая, растворитель). Состав примесей обычно зависит от технологического процесса и природы АФС. Для АФС, получаемых из растительного сырья или из тканей животных, определение состава примесей обычно не требуется. Требования к АФС, получаемым биотехнологическим путем, содержатся в Руководстве ICH Q6B.
11.22 Для выявления изменений в АФС, происходящих вследствие изменений в сырье, оборудовании, рабочих параметрах или технологическом процессе, состав примесей периодически следует сравнивать с составом примесей, указанным в регистрационном досье, или с данными, полученными ранее.
11.23 Следует проводить контроль микробной чистоты каждой серии промежуточного продукта и АФС в соответствии с установленными требованиями.


11.3 Валидация аналитических процедур – см. раздел 12

11.4 Сертификаты анализа

11.40 На каждую серию промежуточного продукта и/или АФС должен выдаваться подлинный сертификат анализа.

11.41 Сертификат анализа должен содержать информацию о наименовании промежуточного продукта или АФС, включая (в соответствующих случаях) данные о его чистоте, номере серии и дате выпуска. Для промежуточных продуктов и АФС с установленным сроком годности последний должен быть указан на маркировке и в сертификате анализа. Для промежуточных материалов или АФС, прошедших повторный контроль, дата повторного испытания должна быть указана на маркировке и в сертификате анализа.

11.42 В сертификате анализа должны быть перечислены все испытания, выполненные в соответствии с нормативными документами или требованиями заказчика, в т.ч. критерии приемлемости и полученные количественные результаты (при их наличии).

11.43 В сертификате анализа должна быть дата и подпись ответственного лица отдела (отделов) контроля качества, а также название, адрес и телефон первичного производителя. Если анализ был проведен вторичным упаковщиком или производителем, сертификат анализа должен содержать название, адрес, телефон вторичного упаковщика/производителя и ссылку на название первичного производителя.

11.44 Новые сертификаты, выпускаемые вторичными упаковщиками/производителями, поставщиками или лицами, действующими от их имени, должны содержать название, адрес и телефон лаборатории, проводившей эти анализы. В них также должны быть указаны название, адрес первичного производителя и оригинал сертификата на эту серию продукции с приложением его копии.

11.5 Контроль стабильности АФС

11.50 Следует разработать и документально оформить программу непрерывного контроля стабильности АФС, результаты которого должны использоваться для подтверждения условий хранения, при пересмотре срока годности или срока проведения повторного контроля.

11.51 Процедуры испытаний на стабильность должны пройти валидацию.

11.52 Пробы для контроля стабильности следует хранить в упаковках, имитирующих коммерческие упаковки. Например, для АФС, поставляемых в мешках, помещенных в картонные барабаны, пробы для контроля стабильности могут упаковываться в мешки из того же материала, помещенные в барабаны, меньшие по размеру и сделанные из похожего или такого же материала, как и для АФС, поступающих в реализацию.

11.53 Для подтверждения даты проведения повторного контроля или срока годности этой продукции первые три реализуемые серии продукции, как правило, должны быть испытаны на стабильность. Если результаты предыдущих испытаний показывают, что эта АФС сохранится стабильной еще не менее двух лет, разрешается использовать менее трех серий.


11.54 В программу контроля стабильности ежегодно должна включаться, по крайней мере, хотя бы одна серия производимой АФС (за исключением случаев, когда в этот год она не производилась).

11.55 Для АФС с коротким сроком годности испытания следует проводить чаще. Например, для биотехнологических/биологических и других АФС со сроком хранения один год и менее пробы на стабильность следует отбирать и испытывать ежемесячно в течение первых 3 мес. и затем с интервалом в 3 мес. При наличии данных, подтверждающих сохранение стабильности АФС, может быть рассмотрен вопрос об увеличении периодичности испытаний (например, проведение испытаний через 9 мес.).

11.56 Условия хранения при проведении испытаний на стабильность должны, по возможности, соответствовать требованиям ICH к проведению этих испытаний.

11.6 Установление срока годности и даты повторного контроля

11.60 Если промежуточный продукт предназначен для перемещения за пределы зоны действия системы управления качеством производителя и на него установлен срок годности или дата повторного контроля, то следует иметь данные по стабильности этого материала (например, опубликованную информацию, результаты испытаний).

11.61 Срок годности АФС и дата повторного контроля должны быть основаны на анализе данных, полученных при испытаниях на стабильность. Обычно для АФС используется дата повторного контроля, а не дата срока годности

11.62 Определение предварительного срока годности или даты повторного контроля АФС может основываться на данных опытных серий в следующих случаях: (1) при производстве опытных серий использовались методы, моделирующие технологический процесс при промышленном производстве; (2) качество АФС соответствует качеству продукции, которая будет производиться в промышленном масштабе.

11.63 Для проведения повторного контроля должен быть взят образец, репрезентативный для этой серии.

11.7 Архивные образцы

11.70 Упаковка и хранение архивных образцов предназначены для возможной оценки качества серий АФС в будущем, но не для проведения испытаний этих образцов на стабильность.

11.71 Соответствующим образом маркированные архивные образцы из каждой серии АФС следует сохранять не менее одного года после истечения срока годности данной серии, определенного производителем, или в течение трех лет после даты реализации этой серии, в зависимости от того, какой срок больше. Для АФС с датами повторного контроля аналогичные архивные образцы следует хранить в течение трех лет после того, как эта серия была полностью реализована производителем.


11.72 Архивные образцы должны храниться в такой же или в эквивалентной упаковке, используемой для АФС, либо в упаковке, более защищенной, чем упаковка, в которой реализуется эта продукция. Количество архивных образцов должно быть достаточным для проведения не менее двух полных анализов в соответствии с требованиями Фармакопеи либо, в случае отсутствия соответствующей фармакопейной статьи, двух полных анализов согласно спецификации.



12. ВАЛИДАЦИЯ

12.1 Политика проведения валидации

12.10 Общая политика компании, цели и подход к процессам валидации, включая валидацию технологических процессов, методов очистки, аналитических методов, процедур проведения внутрипроизводственного контроля, компьютеризованных систем и лиц, ответственных за разработку, рассмотрение, согласование и оформление каждой стадии валидации, должны быть оформлены в письменном виде.

12.11 Как правило, в ходе разработки процесса (или по имеющимся данным) должны быть определены критические параметры (характеристики) и пределы их изменений, необходимые для обеспечения надежной работы. К таким параметрам относятся:

> критические характеристики, которые должны быть указаны для данного продукта (АФС);

> технологические параметры, которые могут повлиять на критические характеристики качества АФС;

> пределы изменения каждого критического параметра процесса, которые будут использоваться в ходе текущего производственного контроля.

12.12 Операции, которые считаются критическими для качества и чистоты АФС, подлежат валидации.

12.2 Документация по валидации

12.20 Следует разработать письменный протокол валидации, в котором определяется способ проведения валидации конкретного процесса. Этот протокол должен быть рассмотрен и утвержден отделом (отделами) качества и другими отделами, имеющими к нему отношение.

12.21 Протокол валидации определяет критические стадии технологического процесса и критерии приемлемости, а также вид валидации (например, ретроспективная, перспективная, текущая) и количество производственных циклов, необходимых для проведения валидации.

12.22 Следует составить отчет о проведении валидации с перекрестными ссылками на протокол валидации, с указанием всех полученных результатов, замечаний по всем обнаруженным отклонениям и выводов, включая рекомендации по устранению недостатков.

12.23 Любые отклонения от протокола валидации должны быть оформлены в письменном виде с соответствующим обоснованием.


12.3 Аттестация

12.30 До проведения работ по валидации процессов следует выполнить соответствующую аттестацию критического оборудования и вспомогательных систем. Как правило, такая аттестация состоит из следующих действий, отдельных или в сочетании:

> аттестация проекта (DQ): документальное подтверждение того, что предложенный проект помещений, оборудования или систем пригоден для намеченной цели;

> аттестация в построенном состоянии (IQ): документальное подтверждение того, что установленное или измененное оборудование или системы соответствуют утвержденному проекту, рекомендациям производителя и/или требованиям пользователя;

> аттестация в оснащенном состоянии (OQ): документальное подтверждение того, что установленное или измененное оборудование или системы функционируют надлежащим образом в определенных рабочих диапазонах;

> аттестация в эксплуатируемом состоянии (PQ): документальное подтверждение того, что оборудование и вспомогательные системы могут работать совместно с нужной эффективностью и воспроизводимостью в соответствии с утвержденными требованиями и характеристиками технологического процесса.

12.4 Подходы к валидации процесса

12.40 Валидация процесса (PV) – документальное подтверждение того, что процесс, протекающий в пределах установленных параметров, обеспечивает эффективное и воспроизводимое производство промежуточных продуктов и АФС, удовлетворяющих установленным требованиям и показателям качества.

12.41 Существует три подхода к валидации. Предпочтительной является перспективная валидация, но бывают случаи, когда можно использовать другие подходы. Ниже описаны эти подходы и их применимость.

12.42 Перспективная валидация, как правило, применяется для всех процессов производства АФС, определенных в пункте 12.12. Перспективная валидация, используемая для процесса производства АФС, должна быть завершена до выпуска на рынок готового лекарственного средства, произведенного из этого АФС.

12.43 Текущая валидация может проводиться при отсутствии данных о повторных технологических циклах из-за производства только ограниченного числа серий АФС, нерегулярного производства серий АФС или производства АФС с использованием валидированного процесса, в который были внесены изменения. До завершения текущей валидации серии АФС могут быть выпущены и использованы для производства готовых лекарственных средств для их реализации на рынке на основании тщательного непрерывного контроля и проведения испытаний этих серий АФС.

12.44 Ретроспективная валидация применяется как исключение для хорошо отлаженных процессов, которые не претерпевали значительных изменений для качества АФС, из-за изменений в сырье, оборудовании, системах, устройствах или в данном технологическом процессе. Этот вид валидации может использоваться, если:


(1) определены критические характеристики качества и критические параметры процесса;

(2) установлены соответствующие внутрипроизводственные критерии приемлемости и контроля;

(3) отсутствовали существенные сбои в ходе процесса (качестве продукции) по причинам, не связанным с ошибками оператора или отказами оборудования из-за его несоответствия;

(4) установлен состав примесей для существующих АФС.

12.45 Серии продукции, отобранные для проведения ретроспективной валидации, должны являться репрезентативной выборкой всех серий, произведенных за рассматриваемый период, в т.ч. всех серий, которые не удовлетворяли требованиям спецификаций. Число этих серий должно быть достаточным для подтверждения стабильности процесса. При проведении ретроспективной валидации можно использовать архивные образцы.

12.5 Программа валидации процесса

12.50 Число производственных циклов для проведения валидации зависит от сложности процесса или величины изменения параметров процесса. Для проведения перспективной и текущей валидации следует использовать не менее трех последовательно произведенных серий продукции надлежащего качества, однако могут быть случаи, при которых для доказательства стабильности процесса могут потребоваться дополнительные производственные циклы (например, сложные или длительные процессы производства АФС). При ретроспективной валидации для подтверждения стабильности процесса обычно исследуют данные 10 – 30 последовательных серий продукции, но при наличии обоснования это число может быть уменьшено.

12.51 В ходе валидации процесса следует контролировать его критические параметры. Параметры процесса, не связанные с качеством продукции (например, расход энергии или срок использования оборудования), можно не включать в процесс валидации.

12.52 Валидация процесса должна подтвердить, что установленный состав примесей АФС находится в допустимых пределах. Состав примесей должен быть сравним или лучше состава примесей, установленного по предыдущим данным; или, где применимо, быть лучше состава примесей, установленного при разработке технологического процесса; или профиля примесей в сериях продукции, предназначенных для проведения клинических или токсикологических исследований.

12.6 Периодическая оценка валидированных систем

12.60 Системы и процессы следует периодически оценивать для подтверждения того, что они продолжают работать в валидированном режиме. Повторная валидация не требуется, если в систему или процесс не было внесено никаких существенных изменений и анализ качества продукции подтверждает, что эта система или процесс стабильно производят продукцию в соответствии с установленными требованиями.


12.7 Валидация санитарной очистки

12.70 Как правило, следует проводить валидацию процедур санитарной очистки. Обычно валидация санитарной очистки проводится для ситуаций или технологических стадий, когда загрязнение или перенос материалов представляют наибольший риск для качества АФС. Например, на ранних стадиях производства может оказаться ненужной валидация процедур очистки оборудования, если все остатки удаляются последующими операциями очистки.

12.71 Валидация процедур очистки должна отражать фактический характер использования оборудования. Если на одном и том же оборудовании производятся различные АФС или промежуточные продукты и очистка этого оборудования проводится одним и тем же способом, то для валидации очистки может быть выбран репрезентативный образец промежуточного продукта или АФС. Этот выбор должен быть основан на свойствах растворимости вещества и трудности его очистки, а также на расчете допустимых пределов остатков на основе его активности, токсичности и стабильности.

12.72 Протокол валидации очистки должен содержать характеристику оборудования, подлежащего очистке, процедуры очистки, перечень материалов, допустимые пределы чистоты, параметры, которые следует контролировать, и применяемые аналитические методы. В протоколе также следует указать вид отбираемых проб, методы их отбора и маркировки.

12.73 Для определения растворимых и нерастворимых остатков при отборе проб следует использовать такие методы, как взятие мазков, смывов, или альтернативные методы (например, прямую экстракцию). Используемые методы отбора проб должны позволять проводить количественное определение остатков на поверхности оборудования после его очистки. Отбор проб взятием мазков может быть не всегда применим, если поверхности контакта с продуктом являются труднодоступными из-за особенностей конструкции оборудования и/или ограничений процесса (например, внутренние поверхности шлангов, труб, реакторов с маленькими отверстиями) или при работе с токсическими материалами, а также с малогабаритным сложным оборудованием (например, с измельчителями и псевдоожижителями).

12.74 Следует использовать валидированные аналитические методы, обладающие достаточной чувствительностью для определения допустимого уровня остатков или загрязнений. Предел обнаружения для каждого аналитического метода должен быть достаточным, чтобы можно было обнаруживать установленный предельно допустимый уровень остатков или загрязнения. Для каждого метода следует определить его воспроизводимость. Предельно допустимые количества остатков должны быть реальными, достижимыми, обоснованными и основываться на остатке наиболее опасного вещества. Предельно допустимые уровни остатков могут устанавливаться на основе минимальной известной фармакологической, токсикологической или физиологической активности АФС или ее наиболее опасного компонента.

12.75 Для процессов, в которых существует необходимость сократить общее микробное загрязнение или уровень эндотоксинов в АФС, или других процессов, в которых такое загрязнение может представлять опасность (например, при производстве нестерильных АФС, используемых в производстве стерильных препаратов), валидация санитарной очистки/ (дезинфекции) оборудования должна включать в себя определение уровня загрязнения по микроорганизмам и эндотоксинам.





12.76 После проведения валидации методы очистки должны контролироваться с определенной периодичностью для подтверждения того, что они сохраняют эффективность при использовании в текущем производстве. Чистоту оборудования можно контролировать аналитическими методами, а там, где это допускается, – с помощью визуального осмотра. Визуальный осмотр позволяет определять большие скопления загрязнений на малых площадях, которые могут оставаться необнаруженными при отборе проб и/или проведении анализов.

12.8 Валидация аналитических методов

12.80 Следует предусматривать валидацию аналитических методов, за исключением фармакопейных или других утвержденных методов. В каждом конкретном случае следует подтвердить и оформить документально пригодность каждого применяемого аналитического метода.

12.81 При валидации методов следует проверять характеристики, включенные в Руководство ICH по валидации аналитических методов. Объем исследований, выполняемых при валидации аналитических методов, должен соответствовать целям анализа и стадии процесса производства АФС.

12.82 Перед началом валидации аналитических методов следует провести валидацию соответствующего аналитического оборудования.

12.83 Протоколы всех изменений, вносимых в валидированный аналитический метод, следует сохранять. В протоколах должна быть указаны причина, из-за которой было сделано изменение, и данные, подтверждающие, что точность и достоверность результатов, полученных после внесения этого изменения, соответствуют характеристикам аттестованного метода.


13. КОНТРОЛЬ ЗА ВНЕСЕНИЕМ ИЗМЕНЕНИЙ

13.10 Должна быть введена и документально оформлена система контроля за внесением изменений, способных повлиять на производство и качество промежуточных продуктов и АФС.

13.11 Документальное оформление, рассмотрение и утверждение изменений в сырье, спецификациях, аналитических методах, помещениях, вспомогательных системах, оборудовании (в т.ч. в компьютерном оборудовании), технологических стадиях, маркировочных и упаковочных материалах и компьютерных программах должны выполняться в соответствии с письменными процедурами.

13.12 Все предложения по изменениям, касающимся GMP, должны быть подготовлены, рассмотрены и утверждены соответствующими подразделениями, и рассмотрены и утверждены отделом (отделами) службы качества.

13.13 Следует оценивать возможное влияние предложенных изменений на качество промежуточных продуктов и АФС. В определении уровня испытаний, валидации и документирования, необходимого для обоснования внесения изменений в валидированный процесс, может помочь процедура классификации. Изменения могут быть классифицированы (например, как незначительные и существенные) в зависимости от их характера и степени влияния, которые эти изменения могут оказать на данный процесс. Следует определить и обосновать, какие дополнительные испытания и валидационные исследования необходимы для подтверждения возможности изменений в валидированном процессе.




13.14 При осуществлении утвержденных изменений следует принять меры по пересмотру всех документов, на содержание которых влияют эти изменения.

13.15 После внесения изменений следует оценить качество первых серий продукции, произведенных или испытанных с учетом этих изменений.

13.16 Следует оценить возможность влияния критических изменений на установленные сроки годности или дату повторного контроля. При необходимости образцы промежуточных продуктов или АФС, произведенных по модифицированному процессу, могут быть включены в программу ускоренного определения стабильности и/или в программу непрерывного контроля стабильности.

13.17 Все производители готовых лекарственных средств, которым поставляются АФС, должны быть извещены об изменениях, прошедших в установленных методах производства и контроля качества, способных оказать влияние на качество АФС.



14. ОТКЛОНЕНИЕ И ПЕРЕРАБОТКА МАТЕРИАЛОВ

14.1 Отклонение

14.10 Следует выполнить маркировку промежуточных продуктов и АФС, не удовлетворяющих требованиям спецификаций, и поместить их на карантинное хранение. Эти промежуточные продукты и АФС могут быть вновь направлены в производство или на переработку в приведенном ниже порядке. Окончательная утилизация отклоненных материалов должна быть оформлена документально.

14.2 Повторная обработка

14.20 Как правило, допускается повторное направление промежуточных продуктов и АФС (в т.ч. материалов, не удовлетворяющих требованиям спецификации) в производство и их повторная обработка путем повторения стадии кристаллизации или других физических или химических стадий обработки (например, дистилляция, фильтрация, хроматография, измельчение), входящих в технологический процесс. Однако в том случае, если такие операции выполняются при производстве большинства серий, они должны быть включены в производство в качестве отдельной стадии принятого технологического процесса.

14.21 Продолжение технологической стадии после того, как внутрипроизводственный контроль показал, что эта стадия еще не завершена, рассматривается как часть процесса и не считается повторной обработкой.

14.22 Введение непрореагировавшего материала снова в процесс и повторение химической реакции считаются повторной обработкой, если такая операция не является частью технологического процесса. Такой повторной обработке должна предшествовать тщательная оценка, гарантирующая, что качество промежуточных продуктов и АФС не ухудшится вследствие возможного образования побочных продуктов и веществ при дальнейшем протекании реакции.


14.3 Переработка

14.30 Перед принятием решения о переработке серии, не соответствующей установленным стандартам или спецификациям, следует провести расследование причин такого несоответствия.

14.31 Для серий продукции, полученных в результате переработки, следует провести ее оценку, испытания и, при необходимости, - испытания на стабильность с документальным оформлением для подтверждения соответствия ее качества качеству продукции, произведенной по базовой технологии. Для процедур переработки часто наиболее подходящим будет подход текущей валидации. Это позволяет определить в протоколе процедуру переработки и ожидаемые результаты Допускается единичный выпуск серии переработанной продукции на основании отчета о ее производстве.

14.32 Следует разработать процедуры сравнения состава примесей в каждой серии переработанной продукции с составом примесей в сериях продукции, произведенных по базовой технологии. Если для описания характеристик серии переработанной продукции недостаточно обычного набора аналитических методов, следует применять дополнительные методы.

14.4 Регенерация материалов и растворителей

14.40 Допускается регенерация реактивов, промежуточных продуктов или АФС (например, из маточных растворов или фильтратов) при наличии утвержденных процедур регенерации и соответствия качества регенерированных материалов спецификациям, отвечающих их предполагаемому использованию.

14.41 Допускается регенерация и повторное использование растворителей в различных процессах при условии контроля процедур их регенерации и подтверждения соответствия растворителей установленным требованиям до их повторного использования или смешения с другими материалами.

14.42 Допускается смешение свежеприготовленных и регенерированных растворителей и реактивов, если при испытаниях была показана их пригодность во всех технологических процессах, в которых они могут использоваться.

14.43 Использование регенерированных растворителей, маточных растворов и других регенерированных материалов должно соответствующим образом оформляться документально.

14.5 Возврат

14.50 Возвращенные промежуточные продукты или АФС должны иметь соответствующую маркировку и помещаться на карантинное хранение.

14.51 Если условия, в которых хранились или транспортировались возвращенные промежуточные продукты или АФС до или в ходе их возврата, или состояние их упаковок вызывают сомнения относительно качества этих материалов, возвращенные промежуточные продукты или АФС должны быть переработаны, повторно обработаны или уничтожены в установленном порядке.

14.52 Следует хранить протоколы о всех возвращенных промежуточных продуктах или АФС. Документация по каждому возврату должна содержать:

> наименование и адрес грузополучателя;



> наименование промежуточного продукта или АФС, номер серии и возвращенное количество;

> причину возврата;

> указание на использование или уничтожение возвращенного промежуточного продукта или АФС.



15. РЕКЛАМАЦИИ И ОТЗЫВЫ

15.10 Все рекламации по качеству, полученные в устной или письменной форме, должны регистрироваться и расследоваться согласно письменной процедуры.

15.11 Протоколы рассмотрения рекламаций должны включать в себя:

> имя и адрес лица, предъявившего рекламацию;

> имя (и, в соответствующих случаях, должность) и телефон лица, принявшего эту рекламацию;

> суть рекламации (с указанием наименования и номера серии АФС);

> дату поступления рекламации;

> первоначально принятые меры (с указанием ответственных лиц и даты);

> все дальнейшие действия;

> ответ на рекламацию (с датой отправки ответа);

> окончательное решение по серии или партии промежуточного материала или АФС.

15.12 Для оценки тенденций, частоты и серьезности рекламаций по данному продукту с точки зрения принятия дополнительных и немедленных мер по их исправлению протоколы рекламаций должны сохраняться.

15.13 Следует разработать и оформить в письменном виде процедуру, определяющую условия, при которых следует принимать решение об отзыве промежуточного продукта или АФС.

15.14 В процедуре отзыва продукции должны быть определены лица, участвующие в анализе поступившей информации; порядок начала отзыва продукции; круг лиц, которых следует проинформировать об отзыве, и порядок использования (утилизации) отозванного материала.

15.15 В случае серьезной или потенциальной опасности для жизни населения следует проинформировать местные, национальные и/или международные компетентные органы и обратиться к ним с просьбой о содействии.




16. ПРОИЗВОДИТЕЛИ, РАБОТАЮЩИЕ ПО КОНТРАКТУ (В ТОМ ЧИСЛЕ ЛАБОРАТОРИИ)

16.10 Все производители, работающие по контракту (в т.ч. лаборатории), должны выполнять требования GMP, определенные в настоящем Руководстве. Особое внимание должно быть уделено вопросам предотвращения перекрестного загрязнения и обеспечению прослеживаемости.

16.11 Заказчик должен оценить способность производителей, работающих по контракту (в т.ч. лабораторий), осуществлять на месте делегированные ему операции в соответствии с требованиями GMP.

16.12 Следует заключить в письменном виде и утвердить контракт или официальное соглашение между заказчиком и подрядчиком, в котором подробно определены обязанности каждой стороны в отношении GMP, включая меры по обеспечению качества.

16.13 Этот контракт должен позволять заказчику проводить аудит производства подрядчика на его соответствие требованиям GMP.

16.14 Если разрешен субподряд, то подрядчик не должен передавать третьей стороне никакой части работы, порученной ему заказчиком, без предварительного согласования с ним и утверждения соглашений.

16.15 Производственные и лабораторные протоколы должны храниться в местах осуществления этого вида деятельности и быть легко доступными.

16.16 Не допускается внесение изменений в технологический процесс, оборудование, методы испытаний, спецификации и другие требования, относящиеся к предмету контракта, без согласования с заказчиком и утверждения ним.




17. АГЕНТЫ, БРОКЕРЫ И ОРГАНИЗАЦИИ, СВЯЗАННЫЕ С ПРОДАЖЕЙ, РЕАЛИЗАЦИЕЙ, ПЕРЕУПАКОВКОЙ И ПЕРЕМАРКИРОВКОЙ ПРОДУКЦИИ

17.1 Область применения

17.10 Этот раздел относится к любой стороне (за исключением исходного производителя), связанной с продажей, хранением, переупаковкой и перемаркировкой промежуточных продуктов или АФС.

17.11 Все агенты, брокеры и организации, связанные с продажей, реализацией, переупаковкой и перемаркировкой промежуточных продуктов или АФС, должны соблюдать требования GMP, определенные в настоящем Руководстве.

17.2 Прослеживаемость реализуемых АФС и промежуточных продуктов

17.20 Агенты, брокеры и организации, связанные с продажей, реализацией, переупаковкой и перемаркировкой промежуточных продуктов или АФС должны обеспечивать полную прослеживаемость реализуемых промежуточных продуктов или АФС. Для этого следует иметь и хранить следующие документы:

> реквизиты исходного производителя;

> адрес исходного производителя;

> заказы на поставку

> накладные (транспортные документы)

> документы о получении грузов

> наименование или обозначение АФС или промежуточных продуктов;

> номер серии производителя;

> документацию на транспортирование и реализацию;

> все подлинные сертификаты анализа, в т.ч. сертификаты анализа исходного производителя;

> дату повторного контроля или срок годности.


17.3 Управление качеством

17.30 Агенты, брокеры и организации, связанные с продажей, реализацией, переупаковкой и перемаркировкой промежуточных продуктов или АФС должны разработать, документально оформить и внедрить эффективную систему управления качеством, как определено в подразделе 3.2 настоящего Руководства.

17.4 Переупаковка, перемаркировка и обращение с АФС и промежуточными продуктами

17.40 Во избежание перепутывания и потери качества и чистоты промежуточных продуктов или АФС переупаковка, перемаркировка и обращение с АФС или промежуточными продуктами и их контроль должны выполняться согласно требованиям GMP, определенным в настоящем Руководстве.

17.41 Во избежание прямого и перекрестного загрязнения переупаковка должна проводиться в соответствующих условиях окружающей среды.

17.5 Стабильность

17.50 Для подтверждения установленных сроков годности или даты повторного контроля исследования по стабильности должны проводиться в случаях, если АФС или промежуточный продукт переупаковываются в упаковку другого типа, отличающуюся от используемой производителем.

17.6 Передача информации

17.60 Агенты, брокеры и организации, связанные с продажей, реализацией, переупаковкой и перемаркировкой промежуточных продуктов или АФС должны передавать всю информацию (получаемую от производителя АФС или промежуточных продуктов), касающуюся качества продукции и решений уполномоченных органов, а также передавать производителям информацию от заказчиков.

17.61 Агенты, брокеры и организации, связанные с продажей, реализацией, переупаковкой и перемаркировкой промежуточных продуктов или АФС должны предоставлять потребителю наименование исходного производителя АФС или промежуточных продуктов и номера поставляемых серий продукции.

17.62 По требованию уполномоченного органа должна предоставляться информация об исходном производителе АФС или промежуточных продуктов. Исходный производитель может иметь контакт с уполномоченным органом непосредственно или через своих представителей, в зависимости от правовых отношений между уполномоченными агентами и исходным производителем АФС или промежуточных продуктов. (В этом контексте «уполномоченный» означает «уполномоченный производителем».)

17.63 Следует соблюдать специальные требования к сертификатам анализа, приведенные в подразделе 11.4.

17.7 Работа с рекламациями и отзывами

17.70 Агенты, брокеры и организации, связанные с продажей, реализацией, переупаковкой и перемаркировкой промежуточных продуктов или АФС должны хранить протоколы всех поступивших рекламаций и отзывов в соответствии с разделом 15 настоящего Руководства.

17.71 Если того требует ситуация, агенты, брокеры и организации, связанные с продажей, реализацией, переупаковкой и перемаркировкой вместе с исходным производителем АФС или промежуточного продукта должны рассмотреть рекламацию для принятия решения о дальнейших действиях, в которых могут участвовать другие потребители, получавшие этот АФС или промежуточный продукт, уполномоченный орган или все заинтересованные стороны. Соответствующей стороной должно быть проведено расследование случая рекламации или отзыва, результаты которого оформляются документально.

17.72 Если рекламация касается исходного производителя АФС или промежуточного продукта, протокол расследования агентов, брокеров и организаций, связанных с продажей, реализацией, переупаковкой и перемаркировкой, должен содержать любые данные, полученные от этого производителя АФС или промежуточного продукта (в т.ч. дату и необходимую информацию).





17.8 Работа с возвратами

17.80 Работа с возвратом продукции должна проводиться в соответствии с пунктом 14.52 настоящего Руководства. Агенты, брокеры и организации, связанные с продажей, реализацией, переупаковкой и перемаркировкой промежуточных продуктов или АФС, должны вести документацию по возвращенным АФС и промежуточным продуктам.


18. СПЕЦИАЛЬНОЕ РУКОВОДСТВО ДЛЯ АФС, ПРОИЗВОДИМЫХ ПУТЕМ КУЛЬТИВИРОВАНИЯ/ФЕРМЕНТАЦИИ КЛЕТОК

18.1 Общие положения

18.10 В разделе 18 приведены специальные правила контроля качества АФС или промежуточных продуктов, производимых путем культивирования или ферментации клеток с использованием природных или рекомбинантных организмов, которые не были в должной мере отражены в предыдущих разделах. Этот раздел не предполагается отделять от общего содержания данного документа. Все требования, упомянутые в настоящем стандарте, остаются в силе. Следует обратить внимание на то, что принципы ферментации для «классических» процессов получения небольших молекул и процессов, использующих рекомбинантные и нерекомбинантные организмы для получения белков и/или полипептидов, одинаковы, хотя при этом уровень контроля этих процессов будет различным. Там, где это имеет значение, в данном разделе указывается на эти различия. В целом уровень контроля биотехнологических процессов, используемых для производства белков и полипептидов, должен быть более строгим, чем контроль над классическими процессами ферментации.

18.11 Термин «биотехнологический процесс» относится к использованию клеток или организмов, которые для производства АФС были получены или модифицированы с использованием рекомбинантной ДНК, гибридомной или какой-либо другой технологии. АФС, произведенные биотехнологическими методами, обычно представляют собой высокомолекулярные соединения, такие как белки и полипептиды, для которых в этом разделе приведены специфические требования. С использованием технологии рекомбинантной ДНК могут быть также произведены некоторые АФС с низкими молекулярными массами, например антибиотики, аминокислоты, витамины и углеводы. Уровень контроля за такими АФС соответствует правилам, применяемым для классической ферментации.

18.12 Термин «классическая ферментация» относится к процессам, использующим для производства АФС микроорганизмы, существующие в природе или модифицированные традиционными методами (облучением, химическим мутагенезом). АФС, получаемые методом «классической ферментации», обычно являются низкомолекулярными соединениями, такими как антибиотики, аминокислоты, витамины и углеводы.

18.13 Получение АФС или промежуточных продуктов из культуры клеток или методом ферментации включает в себя такие биологические процессы, как культивирование клеток или экстракция и очистка веществ из живых организмов. Следует обратить внимание на то, что могут существовать и дополнительные стадии (например, физико-химическая модификация), которые являются частью технологического процесса.





Используемые исходные материалы (питательные среды, компоненты буфера) могут обеспечивать возможность роста микробных загрязнений. В зависимости от природы, метода приготовления и целей использования АФС или промежуточного продукта на определенных стадиях производства может потребоваться контроль микробного, вирусного загрязнения и/или уровня эндотоксинов в такой продукции.

18.14 Для обеспечения качества АФС и промежуточных продуктов на всех стадиях производства должен быть установлен надлежащий контроль. Так как это Руководство начинается со стадии культивирования/ферментации клеток, предыдущие стадии (например, поддержание банка клеток) должны проводиться при наличии надлежащего технологического контроля. Настоящее Руководство охватывает процесс культивирования/ферментации клеток с момента, когда из банка клеток поступает емкость с культурой клеток для использования в производстве.

18.15 Для сведения риска загрязнения к минимуму следует использовать необходимое оборудование и проводить контроль окружающей среды. Критерии приемлемости качества и периодичность проведения контроля окружающей среды зависят от технологической стадии и условий производства (открытая, закрытая или замкнутая система).

18.16 В целом, технологический контроль должен учитывать:

> поддержание в рабочем состоянии рабочего банка клеток;

> правильную инокуляцию и развитие культуры клеток;

> контроль критических рабочих параметров во время ферментации/ культивирования клеток;

> непрерывный контроль процесса роста клеток, их жизнеспособности (для большинства процессов культивирования клеток) и продуктивности (в соответствующих случаях);

> процедуры сбора и очистки, при которых происходит удаление клеток, продуктов распада клеток и компонентов питательной среды с одновременной защитой промежуточного продукта или АФС от загрязнения (в частности, микробиологического характера) и потери качества;

> непрерывный контроль микробного загрязнения и, при необходимости, уровня эндотоксинов на определенных стадиях производства и

> вопросы защиты от вирусного загрязнения, описанные в Руководстве ICH Q5A «Качество биотехнологических продуктов. Оценка безопасности вирусного заражения биотехнологических продуктов, произведенных из клеток человеческого и животного происхождения».

18.17 Должно быть показано удаление остатков среды, белков клетки-хозяина, других примесей и загрязнений, связанных с технологическим процессом.

18.2 Поддержание банков клеток и ведение протоколов

18.20 Доступ к банкам клеток должен быть ограничен лицами, имеющими на это полномочия.



18.21 Банки клеток должны храниться в специально разработанных условиях, обеспечивающих поддержание жизнеспособности и предотвращающих загрязнение клеток.

18.22 Следует вести и сохранять протоколы использования образцов из банков клеток и условия их хранения.

18.23 Банки клеток должны периодически проходить контроль пригодности их использования.

18.24 Более подробная информация по содержанию банков клеток изложена в Руководстве ICH Q5A «Качество биотехнологических продуктов. Выделение и характеристика клеточных субстратов, используемых для производства биотехнологических/ биологических продуктов».

18.3 Культивирование/ферментация клеток

18.30 Закрытые системы следует применять, по возможности, в тех случаях, когда необходимо добавлять клеточные субстраты, среды, буфер и газы в асептических условиях. Если первичная инокуляция, последующий перенос или добавки (среды, буфер) производятся в открытых сосудах, для снижения риска заражения должны быть разработаны и применяться соответствующие методики и контроль.

18.31 Если микробное загрязнение может оказать влияние на качество АФС, манипуляции с использованием открытых сосудов следует проводить в стерильных боксах или других устройствах, обеспечивающих контроль условий окружающей среды.

18.32 При работе с культурами клеток персонал должен быть одет в специальную одежду и соблюдать специальные меры предосторожности.

18.33 Следует проводить непрерывный контроль критических рабочих параметров (например, температуры, рН, скорости перемешивания, добавления газов, давления), который позволяет гарантировать соответствие условий установленным параметрам процесса. Следует также постоянно контролировать рост клеток, жизнеспособность (для большинства культивируемых клеток) и, при необходимости, их продуктивность. В зависимости от типа процесса критические параметры могут изменяться, а в случае классической ферментации некоторые параметры (например, жизнеспособность клеток) можно не контролировать.

18.34 Оборудование, используемое для культивирования клеток, после окончания процесса должно быть очищено и стерилизовано. Оборудование для проведения ферментации также должно быть очищено, дезинфицировано или стерилизовано.

18.35 Для предотвращения неблагоприятного влияния на качество АФС следует стерилизовать среды культивирования перед использованием.

18.36 Должны быть разработаны соответствующие процедуры для обнаружения загрязнения и принятия соответствующих мер. К ним относятся процедуры определения влияния загрязнения на продукцию, процедуры очистки оборудования и приведения оборудования в состояние готовности для дальнейшего использования. Посторонние микроорганизмы, обнаруженные в ходе процесса ферментации, должны быть идентифицированы, а влияние их на качество продукции должно быть оценено. При решении вопроса о судьбе произведенной продукции результаты таких оценок должны приниматься во внимание.


18.37 Следует хранить протоколы о случаях загрязнения.

18.38 После очистки универсального оборудования между циклами производства различной продукции может потребоваться проведение дополнительных испытаний с целью снижения риска перекрестных загрязнений.


18.4 Сбор, выделение и очистка

18.40 Операции по сбору материала (удаление клеток или клеточных компонентов или сбор клеточных компонентов после разрушения клеток) должны проводиться на оборудовании и в зонах, конструкция которых должна предусматривать снижение риска загрязнения до минимума.

18.41 Следует разработать процедуры сбора и очистки, приводящие к удалению или инактивации организмов-продуцентов, продуктов распада клеток и компонентов среды (оказывающих при этом минимальное влияние на деградацию, загрязнение и потерю качества) и гарантирующие выход промежуточного продукта или АФС надлежащего качества.

18.42 После использования все оборудование должно быть очищено и дезинфицировано в установленном порядке. Производство нескольких последовательных серий промежуточного продукта и АФС без промежуточной очистки оборудования допускается только в том случае, если это не оказывает влияния на их качество.

18.43 При использовании открытых систем очистка должна проводиться в условиях, обеспечивающих сохранение качества продукции.

18.44 Если оборудование используется для производства нескольких видов продукции, могут применяться дополнительные виды контроля, такие как использование специальных хроматографических смол или проведение дополнительных испытаний.

18.5 Удаление вирусов (стадии инактивации)

18.50 Более полная информация дана в Руководстве ICH Q5A «Качество биотехнологических продуктов. Оценка безопасности вирусного заражения биотехнологических продуктов, произведенных из клеток человеческого и животного происхождения».

18.51 Стадии удаления и инактивации вирусов являются критическими для некоторых технологических процессов и должны проводиться в рамках параметров, установленных при их валидации.

18.52 Следует предусматривать меры предосторожности для предотвращения потенциального заражения вирусами, начиная со стадий до и после удаления/инактивации вирусов. Следовательно, открытая обработка должна выполняться в зонах, отделенных от других технологических операций и имеющих отдельную систему вентиляции.

18.53 Как правило, для различных стадий очистки не используется одно и то же оборудование. Однако если оборудование используется для разных стадий очистки, перед повторным использованием оно должно быть очищено и дезинфицировано соответствующим образом. Следует предпринимать меры, предотвращающие перенос вирусов с предыдущих стадий (например, через оборудование или окружающую среду).





19. АФС, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

19.1 Общие положения

19.10 Не все виды контроля, рассмотренные в предыдущих разделах данного Руководства, могут применяться при производстве новых АФС, используемых для проведения клинических исследований при их разработке. В разделе 19 приведены специальные требования к этим АФС.

19.11 Контроль при производстве АФС, предназначенных для клинических исследований, должен соответствовать той стадии разработки лекарственного средства, на которой вводится АФС.

Процедуры производства и контроля качества таких АФС должны быть достаточно гибкими для того, чтобы предусмотреть изменения, вносимые в них по мере получения новых знаний о технологическом процессе и продвижении лекарственного средства с доклинических стадий к клиническим стадиям исследований. Если разработка лекарственного препарата достигает стадии, на которой эта АФС производится для применения в лекарственном препарате, предназначенном для проведения клинических исследований, производители должны гарантировать, что производственные мощности, соответствующие методы производства и контроля позволяют гарантировать качество этой АФС.

19.2 Качество

19.20 К производству АФС, предназначенных для использования при проведении клинических исследований, должны применяться соответствующие концепции GMP с надлежащей процедурой выдачи разрешения на реализацию каждой серии.

19.21 Для выдачи разрешения на реализацию или отклонение каждой серии АФС, предназначенной для использования в клинических исследованиях, должен быть образован отдел (отделы) контроля качества, независимый от производства.

19.22 Отдельные работы по проведению контроля, обычно выполняемые отделом (отделами) контроля качества, могут проводиться в других подразделениях.

19.23 Мероприятия по контролю качества должны включать в себя проведение контроля исходных и упаковочных материалов, а также промежуточных продуктов и АФС.

19.24 Следует проводить оценку любых проблем, связанных с производством и качеством продукции.

19.25 Маркировка АФС, используемых в клинических исследованиях, должна контролироваться установленным образом и содержать информацию о том, что это вещество предназначено для исследовательских целей.

19.3 Оборудование

19.30 При проведении всех стадий клинических разработок (в т.ч. при использовании опытных участков или лабораторий) для производства АФС, предназначенных для использования в клинических исследованиях, должен быть установлен порядок проведения калибровки и очистки оборудования и методики оценки его соответствия своему назначению.



19.31 Процедуры по использованию оборудования должны гарантировать, что при работе с материалами риск загрязнения и перекрестного загрязнения минимален.

19.4 Контроль исходных материалов

19.40 Исходные материалы, применяемые для производства АФС, предназначенных для использования в клинических исследованиях, должны оцениваться путем проведения испытаний или поступать с сертификатом анализа поставщика и проверяться на подлинность. Сертификат анализа поставщика достаточен для подтверждения качества материала, представляющего опасность.

19.41 В некоторых случаях пригодность исходного материала перед его использованием может быть обоснована не только результатами аналитического контроля, но и путем проведения мелкомасштабных реакций (например, проверкой пригодности).

19.5 Производство

19.50 Ход производства АФС, предназначенных для использования в клинических исследованиях, должен быть зарегистрирован в лабораторных журналах, протоколах серии или другими соответствующими средствами. Эти документы должны включать в себя информацию об использовании технологических материалов, оборудовании, технологическом процессе и научных наблюдениях.

19.51 Ожидаемые выходы продукции могут различаться более значительно и быть менее определенными, чем ожидаемые выходы продукции процессов, выполняемых в промышленном масштабе. Нет необходимости проводить изучение различия выходов продукции.

19.6 Валидация

19.60 Как правило, не требуется проводить валидацию процесса производства АФС, предназначенных для использования в клинических исследованиях, если производится одна серия АФС, или из-за изменений, вносимых в технологический процесс при разработке АФС, повторение серий является затруднительным или неточным. В этот период разработки качество АФС обеспечивается сочетанием контроля, калибровки и (при необходимости) аттестации оборудования.

19.61 Валидацию процесса, в соответствии с разделом 12 настоящего Руководства, следует проводить для серий, предназначенных для реализации, даже если такие серии производятся на опытном или мелкомасштабном производстве.

19.7 Изменения

19.70 Изменения вносятся по мере приобретения новых знаний и роста масштаба производства. Каждое изменение в технологии производства, спецификациях или процедурах испытаний должно быть зарегистрировано установленным образом.

19.8 Лабораторный контроль

19.80 Несмотря на то, что аналитические методы, используемые для оценки качества серии АФС, предназначенной для клинических исследований, не могут быть валидированы, они должны быть научно обоснованы.



19.81 Следует иметь систему хранения архивных образцов всех серий. Эта система должна обеспечивать хранение каждого из архивных образцов в достаточном количестве и надлежащих условиях в течение установленного периода времени после получения разрешения на реализацию, завершения клинического исследования или отзыва заявки на новое лекарственное средство.

19.82 Срок годности и дата повторного контроля, определенные в подразделе 11.6 настоящего Руководства, применимы к существующим АФС, предназначенным для использования в клинических исследованиях. Для новых АФС, находящихся на ранних стадиях клинических исследований, положения подраздела 11.6, как правило, неприменимы.

19.9 Документация

19.90 Необходимо иметь систему, гарантирующую, что информация, полученная в ходе разработки и производства АФС, предназначенных для использования в клинических исследованиях, оформляется документально должным образом и доступна для использования.

19.91 Разработка и применение аналитических методов, которые используются для подтверждения выпуска серии АФС, предназначенной для клинических исследований, должны быть соответствующим образом оформлены документально.

19.92 Следует разработать и применять систему хранения протоколов производства и контроля качества и документации. Эта система должна обеспечивать хранение протоколов и документов в течение установленного периода времени после получения разрешения на реализацию, завершения клинического исследования или отзыва заявки на новое лекарственное средство.




20. ГЛОССАРИЙ

Критерии приемлемости

Численные предельные значения, диапазоны или другие критерии, применимые для приема результатов испытаний.

Активная фармацевтическая субстанция (АФС) (или лекарственная субстанция)

Любое вещество или смесь веществ, предназначенные для производства лекарственных средств, которые в производстве лекарственного средства становятся активным ингредиентом этого лекарственного средства. Такие вещества предназначены для проявления фармакологической активности или другого прямого эффекта при диагностике, лечении, облегчении симптомов или профилактике болезни или для воздействия на структуру или функцию организма.

Исходный материал для производства АФС

Сырье, промежуточные продукты или другие АФС, используемые в производстве АФС и включаемые в АФС в качестве существенного структурного элемента. Исходный материал для производства АФС может быть продуктом (материалом), получаемым от одного или более поставщиков по контракту (коммерческому соглашению), или материалом, производимым на самом предприятии. Как правило, для производства АФС используются исходные материалы с конкретными химическими свойствами и структурой.

Серия (или партия)

Определенное количество материалов, произведенных в одном или нескольких технологических процессах так, что их можно считать однородными в рамках установленных пределов. При непрерывном производстве понятие серии может относиться к определенной части продукции. Размер серии может быть установлен по фиксированному количеству продукции либо по количеству продукции, производимой за установленный период времени.

Номер серии (или партии)

Определенное сочетание цифр, букв и/или символов, обозначающее серию (или партию) продукции. По номеру серии может быть прослежен ход производства и реализации этой серии.

Биологическая нагрузка

Уровень и тип (например, патогенных или непатогенных) микроорганизмов, которые могут присутствовать в исходных материалах, исходных материалах АФС, промежуточных продуктах или АФС. Биологическая нагрузка не рассматривается как загрязнение, если ее уровни не превышают установленные предельные значения или не происходит обнаружения определенных патогенных микроорганизмов.


Калибровка

Демонстрация того, что определенный контрольно-измерительный прибор или устройство дает результаты в определенных пределах. Калибровка осуществляется путем сравнения этих результатов с соответствующими стандартными величинами (эталонами).

Компьютерная система

Группа компонентов аппаратного обеспечения и соответствующего программного обеспечения, разработанная и собранная с целью выполнения определенной функции или группы функций.

Компьютеризованная система

Процесс или операция, объединенная с компьютерной системой.

Загрязнение

Нежелательное внесение примесей химического или микробиологического происхождения или постороннего материала в исходный материал, промежуточный продукт или АФС в ходе производства, отбора проб, упаковки или переупаковки, хранения или транспортирования.

Подрядчик

Производитель, выполняющий некоторые производственные операции от имени исходного производителя.

Критический

Определение стадий технологического процесса, технологических условий, требований при проведении испытания, другого существенного параметра или пункта, который следует контролировать в рамках предварительно установленных критериев для гарантии соответствия АФС требованиям своей спецификации.

Перекрестное загрязнение

Загрязнение материала или продукта другим материалом или продуктом.

Отклонение

Отступление от утвержденной инструкции или установленного стандарта.

Лекарственный (медицинский) препарат

Дозированная форма лекарственного средства в первичной окончательной упаковке, предназначенной для продажи. (Ссылка Q1A)

Лекарственная субстанция

См. Активная фармацевтическая субстанция.


Срок годности

Дата, помещаемая на упаковку/этикетку АФС, обозначающая период времени, в течение которого гарантируется сохранение свойств АФС в рамках установленных спецификаций при хранении в определенных условиях и после которого данная АФС не должна использоваться.

Примесь

Любой компонент, присутствующий в промежуточном продукте или АФС, который является нежелательным для этого продукта.

Состав примесей

Описание идентифицированных и неидентифицированных примесей, присутствующих в АФС.

Внутрипроизводственный контроль (или технологический контроль)

Контроль, выполняемый в ходе технологического процесса с целью проверки соответствия промежуточного продукта или АФС заданным требованиям, по результатам которого могут корректироваться параметры технологического процесса.

Промежуточный продукт

Материал, получаемый на стадиях производства АФС, который претерпевает дальнейшие молекулярные изменения или очистку до того, как он может считаться АФС. Промежуточные продукты могут и не выделяться в качестве чистых продуктов. (Примечание: данное Руководство касается только промежуточных продуктов, производимых со стадии, являющейся (по мнению компании) началом производства АФС.

Партия

См. Серия.

Номер партии

См. Номер серии.

Производство

Все виды операций с АФС: приемка исходного сырья, производство, упаковка, переупаковка, маркировка, перемаркировка, контроль качества, выпуск продукции, хранение и реализация, а также соответствующие меры контроля.

Материал

Общий термин, используемый для определения сырья (исходных материалов, реактивов, растворителей), технологических добавок, промежуточных продуктов, АФС, упаковочных и маркировочных материалов.


Маточный раствор

Остаточная жидкость после процессов кристаллизации и выделения. Маточный раствор может содержать непрореагировавшие материалы, промежуточные продукты, АФС и/или примеси в существенном количестве. Она может также использоваться для дальнейшей обработки.

Упаковочный материал

Любой материал, предназначенный для защиты промежуточного продукта или АФС при хранении и транспортировании.

Процедура

Документально оформленное описание выполняемых операций, принимаемых мер предосторожности и мер, принимаемых непосредственно или в связи с производством промежуточного продукта или АФС.

Технологические добавки

Материалы (за исключением растворителей), используемые как добавки при производстве промежуточного продукта или АФС, которые сами по себе не участвуют в химической или биологической реакции (например, порошок для фильтрования, активированный уголь и т.д.).

Технологический контроль

См. Внутрипроизводственный контроль.

Технологический процесс

Все операции, включающие в себя приемку исходных материалов, их обработку, упаковку и получение готовой АФС.

Аттестация

Документальное подтверждение того, что оборудование или вспомогательные системы надлежащим образом установлены, работают и действительно дают ожидаемые результаты. Аттестация является частью валидации, но отдельные стадии аттестации сами по себе не являются валидацией процесса.

Обеспечение качества (QA)

Общая совокупность организационных мероприятий, проводимых с целью обеспечения требуемого качества всех АФС и поддержания систем качества на должном уровне.

Контроль качества (QC)

Проведение проверок или испытаний на соответствие требованиям спецификаций.


Отдел (отделы) качества

Организационное подразделение, независимое от производства, которое несет ответственность за обеспечение и контроль качества. Эти функции могут выполняться отдельными подразделениями по обеспечению и контролю качества либо быть возложены на одно лицо или группу лиц в зависимости от размера и структуры предприятия.

Карантин

Статус материалов, изолированных физически или иным образом на время до вынесения решения об их выпуске или отклонении.

Сырье

Общий термин, используемый для обозначения исходных материалов, реактивов и растворителей, предназначенных для производства промежуточного продукта или АФС.

Эталонный образец, первичный

Вещество, признанное подлинным материалом высокой степени чистоты по результатам обширных аналитических испытаний. Этот стандарт может быть: 1) получен из официально признанного источника; 2) приготовлен путем независимого синтеза; 3) получен из имеющегося промышленного материала высокой степени чистоты или 4) приготовлен путем дальнейшей очистки существующего промышленного материала.

Эталонный образец, вторичный

Вещество установленного качества и чистоты по результатам сравнения с первичным эталонным стандартом, используемое в качестве стандарта сравнения для текущих лабораторных анализов.

Повторная обработка

Повторное введение промежуточного продукта или АФС (в т.ч. не удовлетворяющих требованиям стандартов или спецификаций) в процесс и повторение стадии кристаллизации или другой соответствующей стадии химической или физической обработки (например, дистилляции, фильтрации, хроматографии, измельчения), которая является частью установленного технологического процесса. Продолжение технологической стадии после того, как внутрипроизводственный контроль показал, что она еще не завершена, считается частью текущего процесса производства и не рассматривается как повторная обработка.

Дата повторного контроля

Дата прохождения материалом повторной проверки для подтверждения его пригодности для дальнейшего использования.


Переработка

Обработка промежуточного продукта или АФС, не удовлетворяющих требованиям стандартов или спецификаций, с помощью одной или нескольких технологических стадий, отличающихся от установленного технологического процесса, с целью получения промежуточного продукта или АФС приемлемого качества (например, перекристаллизация с другим растворителем).

Подпись (согласование)

См. Согласование.

Согласование(подпись)

Подпись лица, выполняющего конкретное действие или обзор. Подпись может быть в виде сокращенной или полной фамилии и инициалов, сделанной от руки, личной печати или авторизованной и защищенной электронной подписи.

Растворитель

Неорганическая или органическая жидкость, используемая в качестве носителя для приготовления растворов или суспензий при производстве промежуточного продукта или АФС.

Спецификация

Перечень испытаний, ссылок на аналитические методики и соответствующие критерии приемлемости, устанавливающие численные границы, диапазоны или другие критерии для указанных испытаний. Спецификация устанавливает ряд критериев, которым должен соответствовать материал для того, чтобы его можно было применять по назначению. «Соответствие спецификации» означает, что материал при испытаниях по принятым аналитическим процедурам удовлетворяет заданным критериям приемлемости.

Валидация

Документально оформленная программа, обеспечивающая высокую степень гарантии того, что определенный процесс, метод или система будут постоянно давать результат, удовлетворяющий заданным критериям приемлемости.

Протокол валидации

Письменный план, в котором указан способ проведения валидации и определены критерии приемлемости. Например, протокол для технологического процесса определяет технологическое оборудование, критические технологические параметры/ рабочие диапазоны, характеристики продукции, отбор проб, собираемые данные испытаний, число циклов валидации и приемлемые результаты испытаний.


Выход, ожидаемый

Количество или процент теоретического выхода материала, ожидаемые на любой соответствующей стадии производства, определяемые на основании данных, предварительно полученных при производстве этого материала в лабораторных, опытных или промышленных условиях.

Выход, теоретический

Количество, которое было бы получено на любой соответствующей стадии производства, рассчитанное на основе количества используемого материала в предполагаемых условиях отсутствия любых потерь или ошибок при фактическом производстве.

Вернуться в «Надлежащая производственная практика»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 1 гость