Новая редакция EU GMP 2013 Частина 2

Good Manufacturing Practice
Аватара пользователя
Alf
Сообщения: 16
Зарегистрирован: 16 окт 2005 18:54

Новая редакция EU GMP 2013 Частина 2

Сообщение Alf » 02 сен 2013 20:19

Частина 2
ОСНОВНІ ВИМОГИ ЩОДО ДІЮЧИХ РЕЧОВИН,
ВИКОРИСТОВУВАНИХ ЯК ВИХІДНА СИРОВИНА
1 ВСТУП
Ця настанова була опублікована у листопаді 2000 року як додаток 18 до Настанови з GMP як свідчення прийняття у ЄС документа ICH Q7A; вона за-стосовувалася виробниками та інспекторатами з GMP на добровільних засадах. Стаття 46(f) Директиви 2001/83/ЕС та стаття 50(f) Директиви 2001/82/ЕС із по-правками, внесеними директивами 2004/27/ЕС та 2004/28/ЕС відповідно, міс-тить нові обов’язки власників торгових ліцензій використовувати як вихідну сировину тільки ті діючі речовини, що були вироблені з дотриманням належної виробничої практики. Надалі директиви встановлюють, що принципи належної виробничої практики для діючих речовин мають бути прийняті як детальні пра-вила. Країни-учасниці погодилися, що текст колишнього додатка 18 має бути основою детальних правил для створення частини II Настанови з GMP.
Примітка. Цей текст з розділу «Вступ» є ідентичним щодо тексту з розділу «Introduc-tion» частини II настанови з GMP ЄС; його наведено як повідомлення.
1.1 Мета
Призначення правил, викладених у частині 2, пов’язано з наданням кері-вних вказівок щодо належної виробничої практики (GMP) при виробництві ді-ючих речовин з відповідною системою управління якістю. Частина 2 цієї на-станови також призначена для допомоги в забезпеченні якості та чистоти дію-чих речовин відповідно до вимог, що висуваються до них.
У частині 2 цієї настанови під терміном «виробництво» розуміють усі операції щодо отримання матеріалів, виготовлення, пакування, перепакування, маркування, перемаркування, контролю якості, видачі дозволу на випуск, збе-рігання і розподілу діючих речовин, а також щодо відповідних контролів. По-ложення частини 2 цієї настанови є рекомендаціями, які необхідно виконувати, якщо не доведено, що вони непридатні, модифіковані у будь-яких відповідних додатках до цієї настанови з GMP або замінені альтернативними рішеннями, які забезпечують щонайменше еквівалентний рівень забезпечення якості.
Ця настанова з GMP в цілому не поширюється на питання охорони праці персоналу, зайнятого у виробництві, а також не порушує питань захисту навко-лишнього природного середовища. Контроль, що здійснюється в цьому випад-ку, є безпосереднім обов'язком виробника та регламентується у інших областях законодавства.
Частина 2 цієї настанови не призначена визначати вимоги щодо реєстра-ції або змінювати фармакопейні вимоги. Вона не зачіпає права компетентних уповноважених органів встановлювати особливі вимоги до реєстрації/подання заявок на реєстрацію стосовно діючих речовин в контексті одержання реєстра-ційних посвідчень/ліцензій на виробництво. Усі зобов'язання, що містяться в реєстраційних документах, мають бути виконані.

1.2 Пояснення щодо сфери застосування
Частина 2 цієї настанови застосовується до виробництва діючих речовин, що використовуються в складі лікарських препаратів для людини. Вона засто-совується до виробництва стерильних діючих речовин тільки до моменту, що безпосередньо передує їх стерилізації. Процес стерилізації та обробка стериль-них діючих речовин в асептичних умовах не входять у сферу дії частини 2 цієї настанови, але ці операції слід проводити відповідно до принципів та правил GMP1, викладених у частині 1 цієї настанови, а також у додатку 1 до неї.
Частина 2 цієї настанови не поширюється на цільну донорську кров та плазму2. Однак частина 2 цієї настанови поширюється на діючі речовини, що одержують з використанням донорської крові або плазми як вихідної сировини. Правила частини 2 не поширюються на лікарські засоби в пакованні «ангро» (bulk-packaged medicinal products). Вони застосовуються до всіх інших вихідних діючих речовин, що є об’єктом будь-яких обмежень, описаних у додатках до цієї настанови з GMP, зокрема у додатках 2, 3, 6 та 7, де містяться додаткові правила щодо певних видів діючих речовин. Додатки у подальшому будуть пе-реглянуті, але поки що, тільки до того часу, як буде завершений перегляд, ви-робники можуть обирати чи користуватися частиною 1 щодо основних вимог та відповідними додатками для препаратів, що входять до сфери дії цих додатків, чи вже застосовувати частину 2.
Розділ 19 частини 2 містить правила, які стосуються лише виробництва діючих речовин, що використовуються при виробництві досліджуваних лікар-ських препаратів. Однак слід зазначити, що у даному випадку хоча є такі реко-мендації, законодавство України не вимагає їх обов’язкового дотримання3.
«Вихідна сировина для виробництва діючої речовини» – це вихідна сиро-вина, проміжна продукція чи діюча речовина, яку використовують для виготов-лення діючої речовини та яку як важливий фрагмент вводять у структуру дію-чої речовини. Вихідна сировина для виробництва діючої речовини може бути товаром – речовиною, закупленою за контрактом або торговою угодою в одно-го чи декількох постачальників, або може вироблятися самостійно. Вихідна си-ровина, як правило, має конкретні хімічні властивості та структуру.
Виробнику слід розробити та в документальній формі обгрунтувати ви-значення моменту, з якого починається виготовлення діючої речовини. Для процесів синтезу таким моментом є введення в технологічний процес «вихідної сировини для виробництва діючої речовини». Для інших процесів (наприклад, ферментації, екстракції, очищення тощо) таке обгрунтування слід розробляти для кожного конкретного випадку. У таблиці 1 наведені керівні вказівки щодо моменту, коли звичайно вводять в процес вихідну сировину для виробництва
1 В ЄС принципи та правила GMP лікарських засобів для людини встановлені Дирек-тивою 2003/94/ЕС.
2 В ЄС вимоги щодо взяття та випробування крові викладені детально у Директиві 2002/98/ЕС та технічних вимогах, що доповнюють цю директиву.
3 Те ж саме стосується законодавства ЄС.
діючої речовини. Згідно з цим, починаючи з цього моменту, до стадій виробни-цтва проміжної продукції і/або діючої речовини слід застосовувати відповідні правила GMP. Це стосується і валідації критичних стадій процесу, що вплива-ють на якість діючої речовини. Проте слід зазначити, що факт вибору виробни-ком певної стадії, що підлягає валідації, не обов'язково означає, що ця стадія є критичною. Керівні вказівки, наведені в частині 2 цієї настанови, як правило, слід застосовувати стосовно тих стадій, які в таблиці 1 виділено сірим кольо-ром. Це не означає, що слід виконувати всі стадії, що наведені в таблиці 1.
Таблиця 1 – Застосування частини 2 цієї настанови до виробництва АФІ
Тип
виробництва
Застосування частини 2 цієї настанови на стадіях
(виділено сірим кольором) виробництва даного типу
Хімічне вироб-ництво
Виробництво вихідної си-ровини для АФІ Введення в процес вихід-ної сировини для виробни-цтва АФІ Виробництво проміжної проду-кції Виділення та очищення Обробка фі-зичними ме-тодами та па-кування
АФІ, що одер-жують із сиро-вини тваринного походження
Збирання ор-ганів, біоло-гічної рідини або тканини
Різання, пере-мішування і/або первин-на обробка Введення в про-цес вихідної си-ровини для ви-робництва АФІ Виділення та очищення Обробка фі-зичними ме-тодами та па-кування
АФІ, екстраго-вані із рослин-ної сировини
Збирання ро-слин
Різання та первинна екс-тракція (екст-ракції) Введення в про-цес вихідної си-ровини для ви-робництва АФІ Виділення та очищення Обробка фі-зичними ме-тодами та па-кування
Рослинні екст-ракти, що вико-ристовують як АФІ
Збирання ро-слин
Різання та первинна екс-тракція
Подальша екстракція Обробка фі-зичними ме-тодами та па-кування
АФІ, що скла-даються з пото-вчених або здрі-бнених у поро-шок рослин
Збирання ро-слин і/або їх вирощування та збирання
врожаю
Різання або здрібнення
Обробка фі-зичними ме-тодами та па-кування
Біотехнологія: ферментація/
культивування клітин
Створення головного та
робочого ба-нку клітин Утримання робочого ба-нку клітин Культивування клітин і/або фе-рментація Виділення та очищення Обробка фі-зичними ме-тодами та па-кування
«Класична» фе-рментація для виготовлення АФІ
Створення банку клітин
Утримання банку клітин Введення клітин у ферментацію Виділення та очищення Обробка фі-зичними ме-тодами та па-кування
Жорсткість правил GMP при виробництві діючої речовини слід підвищу-вати по мірі просування процесу від початкових стадій виробництва до завер-шальних стадій, очищення та пакування. Обробку діючих речовин за допомо-гою таких фізичних методів, як гранулювання, нанесення покриття або фізич-них методів зміни розмірів часток (наприклад, здрібнення, мікронізація) слід проводити відповідно до вимог частини 2 цієї настанови. Частина 2 цієї наста-нови з GMP не застосовується до стадій, що передують введенню речовин, ви-значених як «вихідна сировина для виробництва діючої речовини».
Підвищення вимог GMP

У контексті частини 2 цієї настанови часто використовуваний термін «акти-вний фармацевтичний інгредієнт (АФІ)» («Active Pharmaceutical Ingredient (АPІ)»), який слід розглядати як взаємозамінний із терміном «діюча речовина» («Active Substance»). Терміни, вжиті в частині 2 цієї настанови, та визначення поз-начених ними понять, які наведені в п. 2 розділу «Терміни та визначення понять», слід застосовувати тільки у контексті частини 2 цієї настанови. Для деяких таких самих термінів, що були вжиті в частині 1 цієї настанови та додатках до неї, наве-дені визначення в п. 1 розділу «Терміни та визначення понять», отже, їх слід за-стосовувати тільки у контексті частини 1 цієї настанови та додатків.
2 УПРАВЛІННЯ ЯКІСТЮ
2.1 Принципи
2.10 Забезпечення якості має бути обов'язком усіх осіб, зайнятих у виро-бництві.
2.11 Кожний виробник повинен розробити, документально оформити та впровадити ефективну систему управління якістю при активній участі керівно-го та відповідного виробничого персоналу.
2.12 Система управління якістю має охоплювати організаційну структу-ру, процедури, процеси та ресурси, а також діяльність, необхідну для забезпе-чення впевненості в тому, що АФІ відповідатиме вимогам відповідних специ-фікацій щодо якості та чистоти. Слід визначити й оформити документально всі види діяльності, що стосуються якості.
2.13 Необхідно мати незалежний(і) від виробничого відділу відділ (відді-ли) якості, який(і) виконує(ють) функції як забезпечення якості, так і контролю якості. Це можуть бути або окремі служби забезпечення якості та контролю яко-сті, або одна особа чи група осіб залежно від розмірів і структури організації.
2.14 Необхідно точно визначити осіб, уповноважених видавати дозвіл на випуск проміжної продукції та АФІ.
2.15 На всі види діяльності, що стосуються якості, під час їх виконання слід вести протоколи.
2.16 Будь-яке відхилення від встановлених процедур слід документувати та обгрунтовувати. Необхідно проводити розслідування критичних відхилень, а також документувати це розслідування і зроблені висновки.
2.17 Матеріали не можуть бути дозволені до випуску чи використання до отримання задовільного висновку за результатами оцінки, проведеної відділом (відділами) якості, якщо на підприємстві не існує відповідних систем, що до-зволяють таке використання (наприклад, випуск у статусі карантину, як описа-но в п. 10.20 частини 2, або використання сировини чи проміжної продукції, що чекають завершення процедури оцінки).
2.18 Мають бути процедури своєчасного сповіщення відповідальних ке-рівних осіб про інспекції уповноважених органів, серйозні недоліки щодо до-тримання правил GMP, дефекти продукції та вживання відповідних заходів (наприклад, про рекламації стосовно якості, відкликання, дії уповноважених
органів і т. ін.).
2.19 Щоб зробити досягнення мети якості реальним, має бути всебічно розроблена та коректно впроваджена система якості, що включає належну ви-робничу практику, контроль якості та управління ризиками для якості.
2.2 Управління ризиками для якості
2.20 Управління ризиками для якості є систематичним процесом для зага-льної оцінки, контролю, передачі інформації, а також огляду ризиків для якості діючої речовини. Його можна застосовувати як перспективно так і ретроспек-тивно.
2.21 Система управління ризиками для якості має гарантувати, що
- оцінювання ризиків для якості базується на наукових знаннях, досвіді щодо процесу та, врешті решт, пов’язане із захистом пацієнта через зв’язок із користувачем діючої речовини;
- рівень зусиль, формалізму та документування процесу управління ризи-ками для якості є відповідним рівню ризиків.
Приклади процесів та застосування управління ризиками для якості мож-на також знайти в Настанові СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011 «Лікарські засоби. Управління ризиками для якості (ICH Q9)».
2.3 Обов'язки відділу (відділів) якості
2.30 Відділ (відділи) якості має (мають) бути залучений(і) до вирішення всіх питань, що стосуються якості.
2.31 Відділ (відділи) якості має (мають) перевіряти та схвалювати всі від-повідні документи, пов'язані з якістю.
2.32 Основні обов'язки незалежного(их) відділу (відділів) якості не підля-гають передачі іншим службам. Ці обов'язки мають бути наведені в письмовій формі та включати наступне (але не обов'язково обмежуватися цим):
1 Видача дозволу на випуск або відбракування всіх АФІ. Видача дозволу на випуск проміжної продукції, призначеної для використання поза сферою ко-нтролю компанії-виробника (підприємства-виробникаN).
2 Створення системи видачі дозволу на випуск (використанняN) або відбракування сировини, проміжної продукції, матеріалів для пакування та ма-ркування.
3 Перевірка заповнених протоколів виробництва серії та протоколів ла-бораторного контролю щодо критичних стадій процесу перед видачею дозволу на випуск АФІ для дистрибуції.
4 Забезпечення розслідування причин критичних відхилень і їх усунення.
5 Затвердження всіх специфікацій і основних виробничих інструкцій.
6 Затвердження всіх процедур, що можуть впливати на якість проміжної продукції чи АФІ.
7 Забезпечення проведення внутрішніх аудитів (самоінспекцій).
8 Затвердження виробників за контрактом проміжної продукції та АФІ.
9 Затвердження змін, що потенційно можуть вплинути на якість промі-жної продукції чи АФІ.
10 Перевірка та затвердження протоколів і звітів з валідації.
11 Забезпечення проведення розслідування та прийняття рішень щодо рекламацій, пов'язаних із якістю.
12 Забезпечення використання ефективних систем технічного обслугову-вання та калібрування критичного обладнання.
13 Забезпечення відповідних випробувань матеріалів, а також документу-вання результатів.
14 Забезпечення наявності даних про стабільність для підтвердження встановлюваних дат проведення повторних випробувань або закінчення термі-нів придатності, а також умов зберігання АФІ і/або проміжної продукції в тих випадках, коли це доцільно.
15 Проведення перевірок якості продукції (згідно з вказівками, наведе-ними в п. 2.5 частини 2 цієї настанови).
2.4 Обов'язки щодо виробничої діяльності
Обов'язки щодо виробничої діяльності мають бути представлені в пись-мовій формі та включати наступне (але не обов'язково обмежуватися цим):
1 Підготовка, перевірка, затвердження та розподіл інструкцій з вироб-ництва проміжної продукції чи АФІ відповідно до письмових методик.
2 Виготовлення АФІ та, за необхідності, проміжної продукції відповідно до заздалегідь затверджених інструкцій.
3 Перевірка всіх протоколів виробництва серій і забезпечення їх запов-нення та підписання.
4 Забезпечення обов’язкового складання повідомлень про всі відхилен-ня від технологічного процесу та проведення їх оцінки, а також розслідування всіх критичних відхилень і протоколювання отриманих висновків.
5 Забезпечення чистоти виробничих технічних засобів і, за необхідності, їх дезинфекції.
6 Забезпечення виконання необхідних калібрувань, а також ведення і зберігання протоколів.
7 Забезпечення обслуговування приміщень і обладнання, а також веден-ня і зберігання протоколів.
8 Забезпечення перевірки і затвердження протоколів валідації та звітів.
9 Оцінка запропонованих змін щодо продукції, процесу чи обладнання.
10 Забезпечення кваліфікації нових і, за необхідності, модернізованих те-хнічних засобів та обладнання.
2.5 Внутрішні аудити (самоінспекція)
2.50 Для підтвердження відповідності принципам GMP щодо АФІ необ-хідно регулярно проводити внутрішні аудити згідно із затвердженим графіком.
2.51 Результати аудитів, а також коригувальні і/або запобіжніN дії слід документувати та доводити до відома відповідальних керівників підприєм-ства. Узгоджені коригувальні і/або запобіжніN дії слід виконувати своєча-сно і ефективно.
2.6 Перевірка якості продукції
2.60 Необхідно проводити регулярні перевірки якості АФІ з метою підт-вердження постійності процесу. Подібні перевірки, як правило, слід проводити і документувати щорічно; вони мають включати щонайменше наступне:
– огляд критичних етапів контролю в процесі виробництва та критичних результатів випробувань АФІ;
– огляд усіх серій, що не відповідають затвердженим специфікаціям;
– огляд усіх критичних відхилень або невідповідностей і пов'язаних із ними розслідувань;
– огляд будь-яких змін, внесених у процеси або аналітичні методи;
– огляд результатів виконання програми контролю стабільності;
– огляд усіх повернень, рекламацій і відкликань, пов'язаних з якістю;
– огляд адекватності коригувальних і/або запобіжнихN дій.
2.61 Необхідно проаналізувати результати такої перевірки й оцінити, чи слід вжити коригувальну і/або запобіжнуN дію або провести ревалідацію. Причини проведення такої коригувальної і/або запобіжноїN дії мають бу-ти задокументовані. Узгоджені коригувальні і/або запобіжніN дії слід здійснювати своєчасно й ефективно.
3 ПЕРСОНАЛ
3.1 Кваліфікація персоналу
3.10 Необхідно, щоб була достатня кількість персоналу, який має відпо-відну освіту, підготовку і/або практичний досвід для здійснення виробництва проміжної продукції та АФІ, а також нагляду за їх виробництвом.
3.11 Обов'язки всього персоналу, зайнятого у виробництві проміжної продукції та АФІ, мають бути точно визначені та викладені в письмовій формі.
3.12 Необхідно регулярно проводити навчання персоналу силами квалі-фікованих фахівців, зокрема, з питань, пов'язаних із конкретними операціями, що виконуються співробітником, а також із вимогами GMP, що стосуються фу-нкціональних обов'язків співробітника. Слід вести протоколи навчання та пері-одично його оцінювати.
3.2 Гігієнічні вимоги до персоналу
3.20 Персонал повинен дотримуватися санітарних норм і не мати шкід-ливих звичок.
3.21 Персонал повинен носити чистий і придатний для роботи одяг, який при необхідності слід міняти. Щоб захистити проміжну продукцію і АФІ від контамінації, слід використовувати за необхідності додатковий захисний одяг, що закриває голову, обличчя, руки та кисті рук.
3.22 Персонал повинен уникати безпосереднього контакту з проміжною продукцією чи АФІ.
3.23 Курити, пити, жувати, вживати їжу та зберігати харчові продукти допускається лише в спеціально призначених зонах, відокремлених від вироб-
ничих зон.
3.24 При наявності у співробітників інфекційних захворювань або відкри-тих ушкоджень на незахищених ділянках поверхні тіла, їх слід звільнити від участі в роботі, оскільки при цьому якість АФІ зазнає ризику. Будь-яку особу з явними ознаками захворювання або відкритими ушкодженнями шкіри (за ре-зультатами медичного обстеження або спостереження) слід звільнити від робіт, при виконанні яких стан її здоров'я може несприятливо вплинути на якість АФІ, доти, доки її стан не поліпшиться, або кваліфікований медичний персонал не встановить, що участь співробітника у виробництві не буде піддавати ризику безпеку чи якість АФІ.
3.3 Консультанти
3.30 Консультанти, які надають рекомендації з виробництва та контролю проміжної продукції чи АФІ, повинні мати достатній рівень освіти, підготовки, практичний досвід чи будь-яке їх поєднання для того, щоб консультувати з пи-тань, для вирішення яких їх запросили.
3.31 Необхідно вести протоколи із зазначенням імені, адреси та кваліфі-кації консультантів, а також типу послуг, що надаються ними.
4 БУДІВЛІ ТА ПРИМІЩЕННЯ
4.1 Проектування і будівництво
4.10 Будівлі та приміщення, що використовуються при виробництві про-міжної продукції та АФІ, слід розташовувати, проектувати і споруджувати та-ким чином, щоб забезпечити можливість їх очищення, обслуговування та фун-кціонування відповідно до типу і стадії виробництва. Приміщення слід проек-тувати таким чином, щоб звести до мінімуму можливу контамінацію. Якщо встановлені специфікації щодо мікробіологічних показників проміжної проду-кції чи АФІ, приміщення слід проектувати таким чином, щоб обмежити ризик небажаної мікробіологічної контамінації.
4.11 Будівлі та приміщення мають бути достатньо просторими для прави-льного розташування обладнання та матеріалів, щоб запобігти переплутуванню і контамінації.
4.12 Якщо обладнання (наприклад, закриті чи ізольовані системи) забез-печує надійний захист матеріалу, то воно може бути розташоване поза примі-щенням.
4.13 Переміщення матеріалів і пересування персоналу в будівлі та примі-щеннях має бути передбачене таким чином, щоб запобігти переплутуванню чи контамінації.
4.14 Слід визначити конкретні зони або інші системи контролю для на-ступних видів діяльності:
– отримання, ідентифікація, відбір проб і карантин матеріалів, що надхо-дять, до видачі дозволу на випуск (використанняN) або до відбракування;
– зберігання проміжної продукції та АФІ в статусі карантину до видачі
дозволу на випуск (використанняN) або до відбракування;
– відбір проб проміжної продукції та АФІ;
– зберігання відбракованих матеріалів до звільнення від них (наприклад, повернення, повторної обробки або знищення);
– зберігання матеріалів, які дозволені до випуску (використанняN);
– технологічні операції;
– операції з пакування і маркування;
– лабораторні роботи.
4.15 Необхідно передбачити наявність адекватних і чистих приміщень для обладнання гігієнічних і туалетних кімнат. У таких приміщеннях має бути гаряча та холодна вода, мило чи миючий засіб, повітряні сушарки чи одноразові рушники. Приміщення для миття і туалетні кімнати мають бути відокремлені від виробничих зон, але легкодоступні. За необхідності слід забезпечити наяв-ність приміщень для душових і/або роздягалень.
4.16 Лабораторні зони/роботи слід, як правило, відокремлювати від виро-бничих зон. Деякі лабораторні зони, зокрема зони, що використовуються для контролю в процесі виробництва, можна розміщувати у виробничих зонах за умови, що операції технологічного процесу не впливають несприятливо на точ-ність лабораторних вимірювань, а лабораторні роботи не впливають несприят-ливо на технологічний процес, проміжну продукцію чи АФІ.
4.2 Системи постачання
4.20 Усі системи постачання, що можуть вплинути на якість продукції (наприклад, пара, гази, стиснуте повітря, а також системи нагрівання, вентиля-ції та кондиціонування повітря), мають пройти кваліфікацію; їх слід відповід-ним чином контролювати та вживати заходів, якщо перевищені допустимі межі. Мають бути наявні креслення цих систем постачання.
4.21 За необхідності мають бути наявні відповідні системи вентиляції та фільтрації повітря, а також витяжні пристрої. Ці системи мають бути спроекто-вані та сконструйовані таким чином, щоб звести до мінімуму ризик контаміна-ції та перехресної контамінації; вони також мають бути забезпечені обладнан-ням для контролю тиску повітря, наявності мікроорганізмів (якщо це необхід-но), запиленості, вологості й температури, якщо це потрібно для цієї стадії ви-робництва. Особливу увагу слід приділити зонам, в яких АФІ зазнають впливу навколишнього середовища.
4.22 Якщо повітря рециркулює у виробничих зонах, необхідно вжити за-ходів для контролю ризику контамінації та перехресної контамінації.
4.23 Стаціонарний трубопровід слід належним чином ідентифікувати. Це можна зробити за допомогою позначення окремих трубопроводів, відповідної документації, систем комп'ютерного контролю або іншими способами. Труби слід розташовувати таким чином, щоб уникнути ризику контамінації проміжної продукції чи АФІ.
4.24 Необхідно, щоб стоки мали адекватні розміри і були забезпечені сис-темою повітряного затвора або, якщо це потрібно, пристроєм для запобігання зворотному потоку.
4.3 Вода
4.30 Вода, що використовується у виробництві АФІ, має бути придатною для застосування відповідно до передбачуваного призначення. Слід врахо-вувати рекомендації Настанови СТ-Н МОЗУ 42-3.7:2013 «Лі-карські засоби. Якість води для застосування у фарма-ції»N.
4.31 Якщо немає інших зазначень, вода, що використовується в техноло-гічному процесі, має, як мінімум, відповідати вимогам настанови ВООЗ з якості питної води1.
4.32 Якщо норми для питної води недостатні для забезпечення якості АФІ і необхідні суворіші специфікації хімічної та мікробіологічної якості води, слід встановити відповідні специфікації щодо фізичних/хімічних властивостей, загальної кількості мікроорганізмів, недопустимих мікроорганізмів і/або ендо-токсинів.
4.33 Якщо виробник піддає воду, що використовується у виробництві, спеціальній обробці для досягнення певної якості, то процес обробки має прой-ти валідацію; його слід контролювати з урахуванням відповідних меж.
4.34 Якщо виробник нестерильного АФІ має намір використати свою продукцію для подальшого виробництва стерильного лікарського препарату або стверджує, що його продукція придатна для отримання стерильного лікар-ського препарату, то воду, що використовується на останніх стадіях виділення та очищення, слід піддавати моніторингу і контролювати щодо загальної кіль-кості мікроорганізмів, недопустимих мікроорганізмів і ендотоксинів.
4.4 Локалізація
4.40 Виготовлення сенсибілізуючих речовин, таких, як пеніциліни або цефалоспорини, слід здійснювати в спеціально призначених для цього вироб-ничих зонах, які можуть включати приміщення, обладнання для обробки повіт-ря і технологічне обладнання.
4.41 Спеціально призначені виробничі зони мають бути передбачені та-кож для речовин з інфікуючими властивостями, з високою фармакологічною активністю або токсичністю (наприклад, певні стероїди або цитотоксичні про-типухлинні засоби) за винятком тих випадків, коли встановлені та здійснюють-ся валідовані процедури інактивації і/або очищення.
4.42 Слід розробити і запровадити відповідні заходи для запобігання пе-рехресній контамінації з боку персоналу, матеріалів і т. ін., що переміщуються з однієї спеціалізованої зони в іншу.
4.43 Будь-які технологічні операції (включаючи зважування, здрібнення або пакування) із високотоксичними нефармацевтичними речовинами, такими, як гербіциди і пестициди, не слід проводити в тих же будівлях і/або на тому ж обладнанні, які використовують для виготовлення АФІ. Роботу з такими висо-
1 Див. розділ «Нормативні посилання».
котоксичними нефармацевтичними речовинами та їх зберігання слід здійсню-вати окремо від АФІ.
4.5 Освітлення
4.50 У всіх зонах має бути забезпечене відповідне освітлення для того, щоб проводити очищення, технічне обслуговування та належне виконання операцій.
4.6 Стічні води і відходи
4.60 Стічні води, відходи та інше сміття (наприклад, тверді, рідкі й газо-подібні побічні продукти виробництва) всередині та поза будівлями, а також на безпосередньо прилеглій території слід видаляти своєчасно, забезпечуючи без-пеку і дотримуючись санітарно-гігієнічних норм. Контейнери для сміття і/або стічні труби мають бути чітко ідентифіковані.
4.7 Санітарна обробка та технічне обслуговування
4.70 Будівлі, що використовуються при виробництві проміжної продукції та АФІ, слід належним чином обслуговувати, ремонтувати й утримувати в чис-тоті.
4.71 Слід розробити письмові методики, в яких зазначити осіб, відповіда-льних за санітарію, навести графіки проведення очищення, перелік методів, об-ладнання і матеріалів, що використовуються при очищенні будівель і примі-щень.
4.72 За необхідності слід також розробити письмові методики з викорис-тання відповідних родентицидів, інсектицидів, фунгіцидів, фумігантів і засобів для очищення та санітарної обробки, щоб уникнути контамінації обладнання, си-ровини, пакувальних і маркувальних матеріалів, проміжної продукції та АФІ.
5 ТЕХНОЛОГІЧНЕ ОБЛАДНАННЯ
5.1 Проектування та конструкція
5.10 Обладнання, що використовується при виробництві проміжної про-дукції та АФІ, має бути належним чином спроектоване, мати відповідні розміри і розташовуватися відповідно до свого призначення і таким чином, щоб персо-нал міг здійснювати очищення, санітарну обробку (за необхідності) і технічне обслуговування.
5.11 Обладнання має бути сконструйоване таким чином, щоб поверхні, які контактують із сировиною, проміжною продукцією чи АФІ, не змінювали якість проміжної продукції та АФІ понад межі, встановлені в офіційних або інших специфікаціях.
5.12 Технологічне обладнання слід використовувати лише в межах вста-новленого при його кваліфікації робочого діапазону.
5.13 Основне обладнання (наприклад, реактори, ємності для зберігання) і стаціонарні технологічні лінії, що використовуються під час виготовлення про-міжної продукції чи АФІ, слід відповідним чином ідентифікувати.
5.14 Будь-які речовини, необхідні для функціонування обладнання, такі,
як мастила, рідини для нагрівання або холодагенти, мають не контактувати з проміжною продукцією чи АФІ, щоб не змінювати їх якість понад межі, вста-новлені в офіційних або інших специфікаціях. Слід провести оцінку будь-яких відхилень від цього правила, щоб пересвідчитися у відсутності небажаного впливу, який міг би спричинити непридатність матеріалу для використання. При можливості слід використовувати мастила і масла харчової якості.
5.15 При можливості слід використовувати закрите обладнання або обла-днання, що герметично закривається. Якщо використовується відкрите облад-нання або його відкривають, необхідно вжити застережних заходів, щоб звести до мінімуму ризик контамінації.
5.16 Необхідно зберігати комплект креслень обладнання, що використо-вується, а також критичних установок (наприклад, оснащення обладнання при-ладами і системами постачання).
5.2 Технічне обслуговування і очищення обладнання
5.20 Слід встановити графіки й процедури (із призначенням відповідаль-них осіб) проведення профілактичного технічного обслуговування обладнання.
5.21 Необхідно розробити письмові методики очищення обладнання і по-дальшого отримання дозволу на його використання при виробництві проміжної продукції та АФІ. Процедури очищення мають бути описані досить детально, щоб оператори могли проводити очищення обладнання будь-якого типу відт-ворюваним та ефективним способом. Ці методики мають включати:
– призначення особи, відповідальної за очищення обладнання;
– графіки очищення, включаючи (за необхідності) графіки санітарної об-робки;
– повний опис методів і матеріалів, включаючи розведення миючих засо-бів, що використовуються для очищення обладнання;
– інструкції з розбирання і збирання кожної (за необхідності) одиниці об-ладнання для забезпечення належного очищення;
– інструкції з видалення або затушовування маркування попередньої серії;
– інструкції із захисту чистого обладнання від контамінації перед його використанням;
– інспектування обладнання щодо чистоти безпосередньо перед викорис-танням, якщо це практично можливо;
– встановлення (за необхідності) максимального проміжку часу між заве-ршенням процесу й очищенням обладнання.
5.22 Обладнання і приладдя слід очищати, зберігати і при необхідності піддавати санітарній обробці або стерилізувати для запобігання контамінації або перенесенню матеріалу, які можуть змінити якість проміжної продукції та АФІ понад межі, встановлені в офіційних або інших специфікаціях.
5.23 Якщо обладнання призначене для безперервного технологічного процесу або для виробництва на основі принципу проведення кампаній послі-довних серій однієї і тієї ж проміжної продукції або одного й того ж АФІ, очи-щення обладнання слід проводити через певні проміжки часу, щоб уникнути
накопичення і перенесення забруднювальних речовин (наприклад, продуктів розкладу або недопустимої кількості мікроорганізмів).
5.24 Неспеціалізоване обладнання в проміжках між виготовленням різних речовин слід очищати, щоб уникнути перехресної контамінації.
5.25 Слід встановити й обгрунтувати критерії прийнятності щодо залиш-ків, а також вибору процедур очищення та миючих засобів.
5.26 Обладнання має бути чітко ідентифіковане щодо його вмісту і стату-су чистоти за допомогою відповідних засобів.
5.3 Калібрування
5.30 Прилади для зважування, апаратура для регулювання і контролю, а також вимірювальне та випробувальне обладнання, яке є критичним для забез-печення якості проміжної продукції чи АФІ, слід калібрувати відповідно до пи-сьмових методик і встановленого графіка.
5.31 Калібрування обладнання слід проводити з використанням стандар-тів, порівнянних із сертифікованими стандартами, якщо такі є.
5.32 Необхідно вести протоколи таких калібрувань.
5.33 Слід знати і мати можливість перевірити поточний стан критичного обладнання щодо калібрування.
5.34 Не слід використовувати прилади, що не відповідають калібруваль-ним критеріям.
5.35 Причини відхилення від затверджених стандартів калібрування для критичних приладів необхідно розслідувати, щоб визначити можливість їх впливу на якість проміжної продукції та АФІ, вироблених із використанням цього обладнання після його останнього успішного калібрування.
5.4 Комп’ютеризовані системи
5.40 Комп’ютеризовані системи, що відносяться до GMP, підлягають ва-лідації. Глибина і масштаб валідації залежать від різноманітності, складності та критичності застосування комп'ютерів.
5.41 Належні кваліфікація монтажу та кваліфікація функціонування ма-ють продемонструвати придатність комп'ютерного обладнання та програмного забезпечення для виконання поставлених завдань.
5.42 Наявне в продажу програмне забезпечення, яке було кваліфіковане, не вимагає проведення випробувань того ж рівня. Якщо існуюча система не пройшла валідацію під час установки, за наявності відповідної документації можна провести ретроспективну валідацію.
5.43 Необхідно, щоб комп’ютеризовані системи мали достатній рівень контролю для запобігання несанкціонованому доступу або зміні даних. Слід передбачити можливість контролю для запобігання помилкам у даних (напри-клад, система вимикається і дані не зберігаються). Слід вести протокол, що міс-тить інформацію про будь-які зміни даних, про попереднє введення даних, про особу, яка внесла зміну, а також про дату і час внесення зміни.
5.44 Необхідно мати письмові методики щодо експлуатації та технічного обслуговування комп'ютеризованих систем.
5.45 Якщо критичні дані вводять вручну, слід передбачити додаткову пере-вірку точності їх введення. Це може зробити другий оператор або сама система.
5.46 Інциденти, пов'язані з комп'ютеризованими системами, які можуть вплинути на якість проміжної продукції чи АФІ, на достовірність записів або результатів випробувань, слід протоколювати і розслідувати.
5.47 Зміни в комп'ютеризованих системах слід здійснювати відповідно до методик внесення змін, офіційно їх санкціонувати, документувати і випробову-вати. Слід зберігати протоколи всіх змін, включаючи модифікацію та удоско-налення комп'ютерного обладнання, програмного забезпечення та інших кри-тичних компонентів системи. Ці протоколи мають бути доказом того, що сис-тема підтримується у валідованому стані.
5.48 Якщо збій або поломка системи призводить до постійної втрати за-писів, слід передбачити систему дублювання інформації. У всіх комп'ютеризо-ваних системах мають бути передбачені засоби, що забезпечують захист даних.
5.49 У доповнення до комп'ютерної системи допускається запис даних іншим способом.
6 ДОКУМЕНТАЦІЯ І ПРОТОКОЛИ
6.1. Система документації та специфікації
6.10 Усі документи, що стосуються виробництва проміжної продукції чи АФІ, слід складати, перевіряти, затверджувати та розповсюджувати відповідно до письмових методик. Такі документи можуть бути викладені на папері або представлені в електронному вигляді.
6.11 Видачу, перегляд, заміну або вилучення всієї документації слід конт-ролювати, забезпечуючи простежуваність історії переглядів.
6.12 Слід розробити методику збереження всіх відповідних документів (наприклад, звітів з розробки, звітів з масштабування, звітів з передачі техноло-гій, звітів з валідації процесу, протоколів навчання, протоколів виробництва, протоколів контролю та протоколів розподілу). Необхідно зазначити терміни зберігання цих документів.
6.13 Усі протоколи виробництва, контролю та дистрибуції слід зберігати не менше одного року після закінчення терміну придатності серії. Протоколи, що містять дані повторних випробувань АФІ, слід зберігати не менше трьох років після повної реалізації серії.
6.14 Якщо в протоколи вносять записи, то їх слід виконувати незмиваним чорнилом у спеціально передбачених для цього місцях відразу ж після вико-нання операцій; особа, що зробила запис, повинна бути ідентифікована. Випра-влення в записах мають бути датовані і підписані; вони мають не перешкоджа-ти читанню запису в його первинному вигляді.
6.15 Протягом періоду зберігання оригінали або копії протоколів мають бути легкодоступні на підприємстві, де здійснювалися роботи, описані в цих протоколах. Допускається також швидке отримання протоколів з інших місць зберігання за допомогою електронних або інших засобів.
6.16 Специфікації, інструкції, методики та протоколи можна зберігати
або в оригіналі, або у вигляді копій, таких, як фотокопії, мікрофільми, мікро-фіші або інші форми точного відтворення оригінальних записів. Якщо викорис-товувалися методи зменшення оригіналу, наприклад, мікрофільмування або електронні протоколи, то необхідно мати відповідне обладнання для пошуку, а також засоби для виготовлення друкарських копій.
6.17 Необхідно розробити та документувати специфікації на сировину, проміжну продукцію (за необхідності), АФІ та матеріали для маркування та па-кування. Додатково можуть знадобитися специфікації на деякі інші матеріали, такі, як допоміжні речовини і матеріали, прокладки або інші матеріали, що ви-користовуються під час виготовлення проміжної продукції чи АФІ, які можуть бути критичними для якості. Слід встановити та задокументувати критерії при-йнятності для контролю в процесі виробництва.
6.18 Якщо використовуються електронні підписи на документах, то вони мають бути достовірними та забезпеченими захистом.
6.2 Протокол очищення та використання обладнання
6.20 У протоколах використання, очищення, санітарної обробки і/або сте-рилізації, а також технічного обслуговування основного обладнання мають бу-ти зазначені: дата, час (за необхідності), назва продукції, номер кожної серії, яку обробляли на обладнанні, а також особа, яка проводила очищення та техні-чне обслуговування.
6.21 Якщо обладнання призначене для виробництва одного найменуван-ня проміжної продукції чи АФІ, серії якого виробляють у певній послідовності, то немає необхідності вести окремі протоколи для обладнання. У разі викорис-тання спеціально призначеного обладнання протоколи очищення, технічного обслуговування та експлуатації можуть бути або частиною протоколу серії, або окремим документом.
6.3 Протоколи щодо сировини, проміжної продукції, матеріалів для маркування і пакування АФІ
6.30 Необхідно вести протоколи, в яких зазначені:
– назва виробника, ідентифікація і кількість кожного постачання кожної серії сировини, проміжної продукції або матеріалів для маркування чи пакуван-ня АФІ; назва постачальника; контрольний номер (номери) постачальника (як-що відомий) або інший ідентифікаційний номер; номер, наданий при отриман-ні, і дата отримання;
– результати всіх проведених випробувань або перевірок і зроблені на їх підставі висновки;
– документи, в яких простежується використання матеріалів;
– документація з оцінки та перевірки матеріалів для маркування і паку-вання АФІ на відповідність встановленим специфікаціям;
– остаточне рішення щодо забракованої сировини, проміжної продукції або матеріалів для маркування і пакування АФІ.
6.31 Слід зберігати зразки етикеток (затверджені) для порівняння з вида-ними етикетками.
6.4 Основні виробничі інструкції (основні протоколи виробництва і контролю)
6.40 Для забезпечення однорідності від серії до серії необхідно, щоб ос-новні виробничі інструкції для кожного виду проміжної продукції та АФІ були підготовлені, датовані й підписані однією особою, а також перевірені, датовані й підписані незалежною особою з відділу якості.
6.41 Основні виробничі інструкції мають включати:
– найменування проміжної продукції або АФІ, що випускається, а також за необхідності ідентифікаційний код документа;
– повний перелік сировини та проміжної продукції із зазначенням на-йменувань або кодів, досить специфічних для того, щоб можна було визначити будь-які спеціальні характеристики якості;
– точне зазначення кількості або відносної кількості кожного наймену-вання сировини або проміжної продукції, що використовуються, із зазначенням одиниць вимірювання. Якщо така кількість не є фіксованою, то необхідно на-вести розрахунок для кожного розміру серії або режиму технологічного проце-су. Слід наводити відхилення від зазначених кількостей, якщо вони обгрунто-вані;
– місце проведення технологічного процесу й основне технологічне обла-днання, що при цьому використовується;
– докладні виробничі інструкції, в тому числі:
- послідовність, якої необхідно дотримуватися;
- діапазони параметрів процесу, що використовуються;
- інструкції з відбору проб і контролю в процесі виробництва із за-значенням критеріїв прийнятності, коли це необхідно;
- граничні терміни завершення окремих стадій технологічного процесу і/або всього процесу в цілому, коли це необхідно;
- очікувані діапазони виходу продукції на відповідних стадіях процесу або в певний час;
– особливі вказівки та застережні заходи, яких слід дотримуватися, або відповідні перехресні посилання на них, коли це необхідно;
– інструкції зі зберігання проміжної продукції чи АФІ для забезпечення їх придатності до використання, включаючи матеріали для маркування та паку-вання, а також особливі умови зберігання із зазначенням термінів, коли це до-цільно.
6.5 Протоколи виробництва серій (протоколи виробництва і контро-лю серій)
6.50 Протоколи виробництва серій мають бути підготовлені для кожної проміжної продукції та АФІ і включати повну інформацію про виготовлення і контроль кожної серії. Перед видачею протокол виробництва серії слід переві-ряти, щоб пересвідчитися, що він являє собою правильну версію і читабельне точне відтворення відповідної основної виробничої інструкції. Якщо протокол
виробництва серії складений на підставі окремої частини основного документа, то такий документ має містити посилання на діючу основну виробничу інстру-кцію, що використовується.
6.51 Такі протоколи мають бути пронумеровані із зазначенням конкрет-ного номера серії або ідентифікаційного номера, датовані та підписані при ви-дачі. При безперервному виробництві код продукції, а також дата і час випуску можуть служити унікальним ідентифікатором до присвоєння остаточного но-мера.
6.52 Інформація про завершення кожної важливої стадії в протоколах ви-робництва серій (протоколи виробництва та контролю) має включати:
– дату і, якщо необхідно, час;
– зазначення основного обладнання, що використовують (наприклад, реа-кторів, сушарок, млинів і т. ін.);
– специфічну ідентифікацію кожної серії, включаючи масу, одиниці ви-мірювання, номери серій сировини, проміжної продукції або будь-яких матері-алів, що пройшли повторну обробку в ході виробництва;
– зареєстровані фактичні результати щодо критичних параметрів процесу;
– дані про будь-які проведені відбори проб;
– підписи осіб, що виконували кожну критичну стадію при роботі, а та-кож здійснювали безпосередній нагляд або перевірку;
– результати випробувань у процесі виробництва та лабораторних випро-бувань;
– фактичний вихід на відповідних стадіях або в певний час;
– опис пакування та маркування для проміжної продукції чи АФІ;
– зразок етикетки для АФІ чи проміжної продукції, якщо остання вигото-влена для продажу;
– будь-яке помічене відхилення, його оцінку, інформацію про проведене дослідження (за необхідності) або посилання на таке дослідження, якщо відпо-відні документи зберігають окремо;
– результати контролю при видачі дозволу на випуск.
6.53 Мають бути розроблені письмові методики, яких необхідно дотримува-тися при розслідуванні критичних відхилень або при невідповідності серій промі-жної продукції чи АФІ їх специфікаціям. Таке розслідування має поширюватися і на інші серії, яких могли б стосуватися ці невідповідності або відхилення.
6.6 Протоколи лабораторного контролю
6.60 Протоколи лабораторного контролю мають включати повну інфор-мацію про дані, отримані в ході всіх випробувань, проведених для підтвер-дження відповідності встановленим специфікаціям і стандартам, включаючи дослідження та кількісні визначення, а саме:
– опис зразків, отриманих для проведення випробування, включаючи на-зву матеріалу або джерела, номер серії або інший характерний код, дату відбо-ру проби і, за необхідності, кількість зразка, наданого для проведення випробу-вань, і дату його отримання;
– опис кожного методу випробувань, що використовується, або посилання;
– зазначення маси або міри зразка, що використовується для кожного ви-пробування, відповідно до описаного методу; дані щодо приготування і випро-бування стандартних зразків, реактивів і стандартних розчинів або відповідні перехресні посилання;
– повні записи всіх необроблених даних, що отримуються в ході кожного випробування, у доповнення до графіків, таблиць і спектрів, отриманих за до-помогою лабораторних приладів, належним чином ідентифіковані для конкрет-ного матеріалу та серії, що випробовуються;
– протокол усіх розрахунків, виконаних у зв'язку з проведенням випробу-вання, включаючи, наприклад, одиниці вимірювання, коефіцієнти перерахунку та коефіцієнти еквівалентності;
– виклад результатів випробувань та їх відповідність встановленим кри-теріям прийнятності;
– підпис особи, яка проводила кожне випробування, і дати їх проведення;
– дату і підпис другої особи, які свідчать, що оригінали протоколів були перевірені щодо точності, повноти та відповідності встановленим стандартам.
6.61 Слід також вести повні протоколи для:
– будь-яких змін встановлених аналітичних методів;
– періодичного калібрування лабораторного обладнання, апаратів, вимі-рювальних приладів і реєструючих пристроїв;
– усіх випробувань АФІ на стабільність;
– розслідування випадків невідповідності специфікаціям.
6.7 Огляд протоколів виробництва серій
6.70 Мають бути розроблені письмові методики, яких необхідно дотри-муватися при огляді та затвердженні протоколів виробництва і лабораторного контролю серій, включаючи пакування та маркування, для визначення відпові-дності проміжної продукції чи АФІ встановленим специфікаціям перед вида-чею дозволу на випуск серії або перед її дистрибуцією.
6.71 Протоколи виробництва серій і протоколи лабораторного контролю на критичних стадіях процесу підлягають перевірці та затвердженню відділом (відділами) якості перед видачею дозволу на випуск або перед дистрибуцією кожної серії АФІ. Протоколи виробництва та лабораторного контролю для не-критичних стадій процесу можуть бути перевірені кваліфікованим персоналом виробничого відділу або інших підрозділів відповідно до методик, затвердже-них відділом (відділами) якості.
6.72 Усі звіти про відхилення, дослідження та невідповідність специфіка-ціям слід оцінювати в процесі огляду протоколу серії перед видачею дозволу на випуск цієї серії.
6.73 Відділ (відділи) якості може (можуть) передавати виробничому від-ділу обов'язки та повноваження щодо видачі дозволу на використання проміж-ної продукції за винятком тих випадків, коли продукція призначена для поста-чання за межі сфери контролю компанії-виробника (підприємства-виробникаN).

7 УПРАВЛІННЯ МАТЕРІАЛАМИ
7.1 Загальний контроль
7.10 Мають бути в наявності письмові методики, що описують отриман-ня, ідентифікацію, поміщення в карантин, зберігання, обіг, проведення випро-бувань, а також схвалення або відбраковування матеріалів.
7.11 Виробникам проміжної продукції і/або АФІ слід мати систему оцін-ки постачальників критичних матеріалів.
7.12 Матеріали слід придбавати відповідно до узгоджених специфікацій; їх постачальник або постачальники мають бути затверджені відділом (відділа-ми) якості.
7.13 Якщо постачальник критичного матеріалу не є його виробником, то виробнику проміжної продукції і/або АФІ слід знати назву й адресу виробника цього матеріалу.
7.14 Зміну джерела постачання критичної сировини слід проводити від-повідно до вказівок, наведених у розділі 13 частини 2 («Контроль змін»).
7.2 Отримання і карантин
7.20 При отриманні та перед прийманням кожний контейнер з матеріала-ми або групу контейнерів обстежують візуально щодо правильності маркуван-ня (включаючи порівняння назви, використаної постачальником, і назви, що присвоюється на місці, якщо вони різні) і наявності пошкоджень контейнера, пошкоджених пломб, слідів злому або забруднення. Матеріали слід тримати в карантині до відбору проб, дослідження або проведення випробувань і до отри-мання дозволу на їх використання.
7.21 Перш, ніж змішувати матеріали, що надійшли, із наявними запасами (наприклад, розчинниками або запасами в накопичувальних бункерах), їх слід ідентифікувати як такі, що відповідають вимогам до цих матеріалів, пройшли необхідне випробування та дозволені для використання. Необхідно передбачи-ти процедури із запобігання помилковому розвантаженню матеріалів, що на-дійшли, у наявний запас.
7.22 Якщо поставки ангро (bulk deliveries) здійснюються в неспеціалізо-ваних ємностях, то необхідно гарантувати, що ці ємності не є джерелом перех-ресної контамінації. Така гарантія забезпечується одним або кількома захода-ми, а саме:
– наявністю сертифіката очищення;
– випробуванням на наявність слідів домішок;
– аудитом постачальника.
7.23 Великі контейнери для зберігання та трубопроводи, що їх обслуго-вують, лінії заповнення і розвантаження слід належним чином ідентифікувати.
7.24 Кожний контейнер або групу контейнерів з матеріалами (серією ма-теріалу) слід ідентифікувати за допомогою характерного коду, номера серії або номера накладної при отриманні. Цей номер слід використовувати при реєстра-ції місцезнаходження кожної серії. Має бути система ідентифікації статусу ко-
жної серії.
7.3 Відбір проб і випробування матеріалів, що надійшли для вироб-ництва
7.30 Слід провести хоча б одне випробування, щоб підтвердити ідентич-ність кожної серії матеріалу, за винятком матеріалів, описаних в п. 7.32 частини 2. Якщо виробник має систему оцінки постачальників, то замість проведення інших випробувань можна використати сертифікат аналізу постачальника.
7.31 Процедура затвердження постачальника має включати оцінку, що забезпечує адекватне свідчення (наприклад, попередній досвід отримання якіс-них матеріалів) спроможності виробника постійно постачати матеріали, які ві-дповідають специфікаціям. Перш ніж скоротити обсяг випробувань на місці виробництва, слід провести повний аналіз принаймні трьох серій. Проте слід проводити повний аналіз через певні відрізки часу і порівнювати його резуль-тати з даними сертифіката аналізу постачальника. Достовірність даних серти-фікатів аналізу слід регулярно перевіряти.
7.32 Технологічні добавки, небезпечна або високотоксична сировина та інші особливі матеріали або матеріали, що передаються іншому відділу, який знаходиться в межах сфери контролю компанії-виробника (підприємства-виробникаN) АФІ, немає необхідності випробовувати при наявності сертифі-ката аналізу виробника цієї сировини, який засвідчує відповідність даної сиро-вини встановленим специфікаціям. Визначенню ідентичності цих матеріалів сприяє візуальне обстеження контейнерів, етикеток і реєстрація номерів серій. Відмову від випробування таких матеріалів на місці слід обгрунтовувати та до-кументувати.
7.33 Проби мають бути репрезентативними для серії матеріалу, з якої во-ни відібрані. У методиках відбору проб слід встановити кількість контейнерів і частину контейнера, звідки береться проба, а також кількість матеріалу, яка має бути відібрана з кожного контейнера. Кількість контейнерів для відбору проб і розмір проби мають бути зазначені в плані відбору проб, в якому враховується критичність матеріалу, варіабельність властивостей матеріалу, попередній дос-від роботи з постачальником щодо якості та кількість, необхідна для аналізу.
7.34 Відбір проб необхідно проводити в певних місцях і відповідно до процедур, призначених для запобігання контамінації відібраної проби та інших матеріалів.
7.35 Контейнери, з яких відбирають проби, слід відкривати обережно і негайно знову закривати. Їх необхідно маркувати для зазначення факту відбору проби.
7.4 Зберігання
7.40 Поводження з матеріалами та їх зберігання слід здійснювати таким чином, щоб запобігти погіршенню їх якості, контамінації та перехресній кон-тамінації.
7.41 Матеріали, що зберігаються в картонних циліндричних ємностях,
мішках або ящиках, слід розміщувати над підлогою і розташовувати таким чи-ном, щоб дати можливість за необхідності провести очищення й огляд.
7.42 Матеріали слід зберігати за умов і протягом періоду, які не вплива-ють несприятливо на їх якість; як правило, необхідно стежити, щоб матеріали, які надійшли раніше, була використані в першу чергу.
7.43 Деякі матеріали у відповідних контейнерах можуть зберігатися зовні за умови, що ідентифікуючі етикетки залишаються розбірливими, а контейнери належним чином очищають перед розкриттям.
7.44 Відбракований матеріал має бути ідентифікований і знаходитися під контролем у карантині, щоб запобігти його несанкціонованому використанню у виробництві.
7.5 Повторна оцінка
7.50 Матеріали слід піддавати повторній оцінці для того, щоб визначити їх придатність для використання (наприклад, після тривалого зберігання або впливу тепла чи вологості).
8 ТЕХНОЛОГІЧНИЙ ПРОЦЕС І КОНТРОЛЬ ПРОЦЕСУ
8.1 Технологічні операції
8.10 Сировину для виробництва проміжної продукції та АФІ слід зважу-вати або відмірювати у відповідних умовах, що не впливають на її придатність до використання. Необхідно, щоб ваги та пристрої (обладнання) для вимірю-вання об'єму мали точність, прийнятну для передбачуваного використання.
8.11 Якщо матеріал роз’єднують на декілька порцій для подальшого ви-користання в технологічних операціях, контейнер, до якого надходить матеріал, має бути придатний для цього і маркований таким чином, щоб була наявна на-ступна інформація:
– назва матеріалу і/або його код;
– приймальний або контрольний номер;
– маса або кількість матеріалу в новому контейнері;
– за необхідності дата проведення повторної оцінки або повторних ви-пробувань.
8.12 Слід спостерігати за критичними операціями зважування, відмірю-вання або поділу та засвідчувати їх виконання або піддавати їх еквівалентному контролю. Перед використанням матеріалів виробничий персонал повинен пе-ресвідчитися в тому, що вони дійсно є тими матеріалами, які зазначені в прото-колі серії для даної проміжної продукції чи АФІ.
8.13 Слід встановити спостереження за іншими критичними операціями та засвідчувати їх виконання або піддавати їх еквівалентному контролю.
8.14 Фактичні виходи слід зіставляти з очікуваними виходами на певних стадіях технологічного процесу. Очікувані виходи у відповідних межах слід ви-значити на підставі даних проведених раніше лабораторних, дослідних або промислових робіт. Причини відхилення від очікуваного виходу, пов'язані з критичними стадіями процесу, мають бути розслідувані, щоб визначити їх
вплив (або можливий вплив) на показники якості відповідних серій.
8.15 Будь-яке відхилення має бути задокументоване та пояснене. Будь-яке критичне відхилення має бути розслідуване.
8.16 Технологічний статус основних одиниць обладнання слід зазначати або на конкретних одиницях обладнання, або у відповідній документації, або з використанням систем комп'ютерного контролю, або за допомогою альтернати-вних методів.
8.17 Матеріали, призначені для повторної обробки або переробки, слід належним чином контролювати для запобігання несанкціонованому викорис-танню.
8.2 Межі для часу
8.20 Якщо в основній виробничій інструкції (див. п. 6.41 частини 2 цієї настанови) наведені межі для часу, їх слід дотримуватися для забезпечення якості проміжної продукції та АФІ. Відхилення від меж для часу слід докумен-тувати й оцінювати. Установлення меж для часу може бути недоречне, якщо процес ведеться з метою досягнення заданого значення (наприклад, досягнення необхідного значення рН, гідрогенізація, сушіння до заздалегідь встановленої величини параметра), оскільки завершення реакцій або стадій процесу визнача-ється за допомогою відбору проб і випробувань у процесі виробництва.
8.21 Проміжну продукцію, призначену для подальшої обробки, слід збе-рігати за певних умов, щоб забезпечити її придатність для використання.
8.3 Відбір проб і контроль у процесі виробництва
8.30 Слід розробити письмові методики нагляду за ходом процесу і конт-ролю виконання тих стадій процесу, які є причиною непостійності показників якості проміжної продукції та АФІ. Контрольні точки в процесі виробництва та відповідні критерії прийнятності слід визначати на підставі інформації, отри-маної на стадії розробки, або на підставі попереднього досвіду виробництва.
8.31 Критерії прийнятності, тип і обсяг випробувань можуть залежати від природи проміжної продукції і АФІ, що випускаються, реакції або стадії проце-су та міри впливу технологічного процесу на варіабельність якості продукції. На початкових стадіях процесу допустиме проведення менш жорсткого контро-лю в процесі виробництва, тоді як на подальших стадіях процесу (наприклад, стадії виділення й очищення) слід проводити більш жорсткий контроль.
8.32 Критичні етапи контролю в процесі виробництва (і критичний моні-торинг процесу), включаючи точки та методи контролю, мають бути викладені в письмовому вигляді та затверджені відділом якості.
8.33 Контроль у процесі виробництва може здійснювати кваліфікований персонал виробничого відділу, і коригувати процес можна без попередньої сан-кції відділу якості, якщо таке коригування проводиться в заздалегідь встанов-лених межах, затверджених відділом якості. Усі випробування та їх результати слід повністю оформлювати документально як частину протоколу серії.
8.34 Мають бути письмові методики, в яких описані методи відбору проб
матеріалів, що знаходяться в процесі виробництва, проміжної продукції та АФІ. Плани відбору проб і методики мають базуватися на науково обгрунтованому порядку відбора проб.
8.35 Відбір проб у процесі виробництва слід здійснювати з використан-ням процедур, призначених для запобігання контамінації відібраного матеріалу та іншої проміжної продукції чи АФІ. Необхідно розробити процедури для за-безпечення збереження цілості проб після відбору.
8.36 При проведенні у процесі виробництва випробувань, які здійсню-ються з метою моніторингу і/або коригування процесу, як правило, не потрібно розслідувати випадки невідповідності специфікаціям.
8.4 Змішування серій проміжної продукції або АФІ
8.40 У частині 2 цієї настанови змішування визначається як процес об'єд-нання матеріалів у рамках однієї і тієї ж специфікації для отримання однорідної проміжної продукції або АФІ. Змішування в процесі виробництва частин однієї і тієї ж серії (наприклад, об'єднання декількох завантажень центрифуги з однієї серії, отриманої при кристалізації) або об'єднання частин різних серій для по-дальшої обробки вважається частиною технологічного процесу і не розгляда-ється як змішування.
8.41 Змішування серій, що не відповідають вимогам специфікацій, з ін-шими серіями з метою забезпечення відповідності специфікаціям є неприпус-тимим. Кожна серія, що входить до складу суміші, має бути вироблена за вста-новленою технологією, індивідуально випробувана і має відповідати встанов-леним специфікаціям перед змішуванням.
8.42 Операції змішування прийнятні, зокрема, для:
– змішування невеликих серій для збільшення розміру серії;
– змішування залишків (тобто відносно невеликих кількостей виділеного матеріалу) серій однієї і тієї ж проміжної продукції або одного й того ж АФІ для отримання єдиної серії.
8.43 Процеси змішування слід належним чином контролювати та докуме-нтувати. Отриману внаслідок змішування серію за необхідності слід випробо-вувати на відповідність встановленим специфікаціям.
8.44 Необхідно, щоб протокол серії, отриманої в результаті процесу змі-шування, забезпечував можливість зворотної простежуваності окремих серій, із яких зроблена суміш.
8.45 У тих випадках, коли фізичні характеристики АФІ є критичними (наприклад, АФІ призначено для отримання твердих лікарських форм або су-спензій для орального застосування), слід проводити валідацію операцій змі-шування, щоб продемонструвати однорідність об'єднаної серії. Валідація має включати випробування критичних характеристик (наприклад, розподілу час-ток за розмірами, насипної густини та густини після усадки), на які може впли-нути процес змішування.
8.46 Якщо змішування може негативно вплинути на стабільність, слід провести випробування стабільності остаточних серій, отриманих внаслідок змішування.
8.47 Дату закінчення терміну придатності або дату проведення повторних випробувань серії, отриманої внаслідок змішування, слід визначати на підставі дати виробництва «найстаріших» залишків або «найстарішої» серії в суміші.
8.5 Контроль контамінації
8.50 Залишки матеріалів можна вносити в подальші серії тієї ж проміжної продукції чи АФІ за умови адекватного контролю. Це можуть бути залишки, що прилипнули до стінок мікронізатора, шар вологих кристалів, що залишили-ся на стінках бака центрифуги після розвантаження, і залишки, що утворилися внаслідок неповного розвантаження рідин або кристалів з робочої ємності при перенесенні матеріалу на наступну стадію процесу. Не можна, щоб таке вне-сення стало причиною перенесення продуктів розкладу або мікробної контамі-нації, які можуть негативно вплинути на встановлений профіль домішок АФІ.
8.51 Технологічні операції слід проводити таким чином, щоб запобігти контамінації проміжної продукції чи АФІ іншими матеріалами.
8.52 З метою запобігання контамінації слід дотримуватися особливих за-стережних заходів при роботі з АФІ після їх очищення.
9 ПАКУВАННЯ ТА ІДЕНТИФІКУЮЧЕ МАРКУВАННЯ АФІ ТА ПРОМІЖНОЇ ПРОДУКЦІЇ
9.1 Загальні відомості
9.10 Мають бути письмові методики, в яких описані отримання, іденти-фікація, поміщення в карантин, відбір проб, дослідження і/або випробування та видача дозволу на використання матеріалів для пакування та маркування, а та-кож поводження з ними.
9.11 Матеріали для пакування та маркування мають відповідати встанов-леним специфікаціям. Ті з них, що не відповідають специфікаціям, мають бути відбраковані для запобігання їх використанню при виконанні операцій, для яких вони непридатні.
9.12 Слід вести протоколи для кожного постачання етикеток і пакуваль-них матеріалів із зазначенням даних про їх приймання, дослідження або випро-бування, а також про їх прийняття або відбракування.
9.2 Пакувальні матеріали
9.20 Контейнери (паковання) мають забезпечувати належний захист від псування або контамінації проміжної продукції чи АФІ під час транспортуван-ня та зберігання в рекомендованих умовах.
9.21 Контейнери (паковання) мають бути чистими і, якщо цього вимагає характер проміжної продукції або АФІ, зазнавати санітарної обробки для забез-печення його придатності для використання за призначенням. Необхідно, щоб такі контейнери (паковання) не мали хімічної активності, абсорбуючих власти-востей або здатності привносити сторонні домішки і не викликати змін якості проміжної продукції чи АФІ понад межі, встановлені в специфікації.
9.22 Якщо контейнери (паковання) призначені для повторного викорис-
тання, їх слід очищати відповідно до письмових методик, а всі попередні етике-тки мають бути видалені або знищені.
9.3 Видача етикеток і контроль
9.30 Доступ у зони зберігання етикеток має бути дозволений лише осо-бам, які мають відповідні повноваження.
9.31 Слід застосовувати процедури порівняння кількості виданих, вико-ристаних і повернених етикеток, щоб можна було оцінити розходження між кі-лькістю маркованих контейнерів (паковань) та кількістю виданих етикеток. Та-кі розходження необхідно розслідувати, а отримані результати мають бути за-тверджені відділом (відділами) якості.
9.32 Усі зайві етикетки з номерами серій або іншим друком, що стосуєть-ся цих серій, мають бути знищені. Повернені етикетки слід утримувати та збе-рігати таким чином, щоб запобігти переплутуванню та забезпечити правильну ідентифікацію.
9.33 Застарілі етикетки й етикетки з простроченими датами слід знищувати.
9.34 Обладнання, що використовується для нанесення штампу на етикет-ки при операціях пакування, слід контролювати з метою забезпечення відпові-дності всіх відтиснень штампу, зазначеному в протоколі виробництва серії.
9.35 Віддруковані етикетки, що видають для певної серії, слід ретельно пе-ревіряти щодо їх справжності та відповідності специфікаціям, наведеним в основ-ному протоколі виробництва. Результати такої перевірки слід документувати.
9.36 Зразок друкованої етикетки, репрезентативний для використаних етикеток, слід включати до протоколу виробництва серії.
9.4 Операції з пакування та маркування
9.40 Мають бути в наявності документовані методики, призначені для за-безпечення правильного використання пакувальних матеріалів і етикеток.
9.41 В операціях з маркування має бути передбачено запобігання переп-лутуванню. Необхідний фізичний або просторовий розподіл робіт, пов'язаних з іншою проміжною продукцією чи АФІ.
9.42 На етикетках, що використовуються для маркування зовнішньої по-верхні контейнерів з проміжною продукцією чи АФІ, слід зазначати назву або ідентифікаційний код, номер серії продукції та умови зберігання, якщо така ін-формація є критичною для забезпечення якості проміжної продукції чи АФІ.
9.43 Якщо проміжна продукція чи АФІ призначені для транспортування за межі сфери контролю системи управління матеріалами виробника, то на ети-кетці слід зазначити також назву й адресу виробника, кількість вмісту, особливі умови транспортування та будь-які особливі узаконені вимоги. Для проміжної продукції та АФІ, що мають термін придатності, на етикетці та в сертифікаті аналізу слід зазначати дату закінчення терміну придатності. Для проміжної продукції та АФІ, для яких встановлена дата повторних випробувань, цю дату слід зазначити на етикетці і/або в сертифікаті аналізу.
9.44 Технічні засоби для пакування та маркування безпосередньо перед їх використанням слід перевірити, щоб пересвідчитися, що видалені всі матеріа-ли, які не потрібні для наступної операції пакування. Така перевірка має бути
задокументована в протоколах виробництва серії, у журналі експлуатації техні-чних засобів або відображена в іншій системі документування.
9.45 Упаковану та марковану проміжну продукцію чи АФІ слід перевіри-ти, щоб пересвідчитися, що контейнери і пачки (первинне та вторинне пакованняN) серії мають правильне маркування. Ця перевірка має бути час-тиною операції з пакування. Результати такої перевірки мають бути відображе-ні в протоколі виробництва серії або в протоколах контролю.
9.46 Контейнери (паковання) з проміжною продукцією чи АФІ, що підля-гають транспортуванню за межі сфери контролю виробника, слід опломбувати таким чином, щоб у разі порушення або відсутності пломби одержувач міг зве-рнути увагу на можливість зміни вмісту.
10 ЗБЕРІГАННЯ І ДИСТРИБУЦІЯ
10.1 Процедури складування
10.10 Слід передбачити приміщення та технічні засоби для зберігання всіх матеріалів у відповідних умовах (наприклад, при контрольованих темпера-турі та вологості, коли це необхідно). Слід протоколювати параметри цих умов, якщо вони є критичними для збереження характеристик матеріалів.
10.11 Якщо немає іншої системи для запобігання ненавмисному або неса-нкціонованому використанню матеріалів, що знаходяться в карантині, відбра-кованих, повернених або відкликаних матеріалів, то слід виділити окремі зони для тимчасового зберігання зазначених матеріалів до прийняття рішення про їх використання.
10.2 Процедури дистрибуції
10.20 АФІ та проміжну продукцію слід дозволяти для дистрибуції третім сторонам лише після видачі дозволу на їх випуск відділом (відділами) якості. АФІ та проміжна продукція у статусі карантину можуть передаватися в інший відділ, що знаходиться в сфері контролю компанії (підприємства-виробникаN), якщо це дозволене відділом (відділами) якості, за наявності ві-дповідного контролю та документації.
10.21 Необхідно, щоб умови транспортування АФІ та проміжної продук-ції не впливати негативно на їх якість.
10.22 На етикетці мають бути зазначені особливі умови транспортування або зберігання АФІ чи проміжної продукції.
10.23 Виробник повинен пересвідчитися в тому, що транспортне агентст-во, яке є субпідрядником і відповідальне за перевезення АФІ чи проміжної про-дукції, обізнане з відповідними умовами транспортування та зберігання і до-тримується їх.
10.24 Має бути система, яка дозволяє швидко визначити розподіл кожної серії проміжної продукції і/або АФІ, що дає можливість їх відкликати.
11 ЛАБОРАТОРНИЙ КОНТРОЛЬ

11.1 Загальний контроль
11.10 Необхідно, щоб незалежний відділ (відділи) якості мав(ли) в своєму розпорядженні відповідне лабораторне обладнання.
11.11 Мають бути в наявності письмові методики, в яких відображені від-бір проб, випробування, схвалення або відбракування матеріалів, а також про-токолювання та зберігання лабораторних даних. Лабораторні протоколи слід вести відповідно до вказівок, наведених у п. 6.6 частини 2.
11.12 Усі специфікації, плани відбору проб і методики випробувань ма-ють бути науково обгрунтовані та придатні для гарантії того, що сировина, проміжна продукція, АФІ, етикетки та пакувальні матеріали відповідають вста-новленим стандартам якості і/або чистоти. Специфікації та методики випробу-вань мають відповідати тим, що наведені в реєстраційному досьє. Крім того, можуть бути специфікації, що доповнюють реєстраційні специфікації. Специ-фікації, плани відбору проб і методики випробувань, включаючи зміни, що вносяться в ці документи, мають складатися відповідним організаційним під-розділом і затверджуватися відділом (відділами) якості.
11.13 Слід розробити належні специфікації для АФІ, що відповідають прийнятим стандартам і узгоджуються з процесом виробництва. Специфікації мають включати контроль домішок (наприклад, органічних і неорганічних до-мішок або залишкових розчинників). Якщо є специфікація для АФІ щодо мік-робіологічної чистоти, то для загальної кількості мікроорганізмів слід встано-вити межі, що вимагають вживання заходів (action limits), а також визначити небажані мікроорганізми та дотримуватися цих вимог. Якщо є специфікація для АФІ відносно вмісту ендотоксинів, то слід встановити відповідні межі, що вимагають вживання заходів, та дотримуватися їх.
11.14 Процедури лабораторного контролю слід виконувати й документу-вати під час виконання. Будь-яке відхилення від вищезазначених процедур слід документувати та пояснювати.
11.15 Будь-які отримані дані про невідповідність специфікації слід про-аналізувати і документально оформити згідно із встановленою методикою. Ві-дповідно до цієї методики слід проаналізувати дані, дати оцінку існуючим про-блемам, визначити необхідні коригувальні дії та зробити висновки. Будь-який повторний відбір проб і/або проведення повторних випробувань після отри-мання результатів невідповідності специфікації слід виконувати згідно з пись-мовою методикою.
11.16 Реактиви й стандартні розчини слід готувати та маркувати відпові-дно до письмових методик. Якщо це доцільно, для аналітичних реактивів або стандартних розчинів слід встановити дати «використати до» і наклеїти відпо-відні етикетки.
11.17 Для виробництва АФІ (за необхідності) слід отримати первинні стандартні зразки. Джерело кожного первинного стандартного зразка слід до-кументувати. Необхідно вести протоколи зберігання кожного первинного стан-дартного зразка та його використання відповідно до рекомендацій постачаль-ника. Первинні стандартні зразки, отримані з офіційно визнаного джерела, як
правило, використовують без проведення випробувань, якщо вони зберігаються в умовах, рекомендованих постачальником.
11.18 Якщо первинний стандартний зразок не можна отримати з офіційно визнаного джерела, слід створити «внутрішній первинний стандартний зразок». Слід провести належні випробування для встановлення повної ідентичності та чистоти такого первинного стандартного зразка. Необхідно зберігати відповід-ну документацію цих випробувань.
11.19 Вторинні стандартні зразки слід готувати, ідентифікувати, випро-бовувати, затверджувати та зберігати належним чином. Перед першим викори-станням слід визначати придатність кожної серії вторинного стандартного зраз-ка шляхом порівняння з первинним стандартним зразком. Кожну серію вторин-ного стандартного зразка слід періодично повторно кваліфікувати відповідно до письмового протоколу.
11.2 Випробування проміжної продукції та АФІ
11.20 Для кожної серії проміжної продукції та АФІ слід провести лабора-торні випробування з метою визначення відповідності специфікаціям.
11.21 Як правило, для кожного АФІ слід встановити профіль домішок, що описує ідентифіковані та неідентифіковані домішки, присутні в типовій серії, отриманій внаслідок певного контрольованого технологічного процесу. Про-філь домішок має включати ідентифікацію або будь-яку якісну аналітичну ха-рактеристику (наприклад, час утримання), межі вмісту кожної домішки та кла-сифікацію кожної ідентифікованої домішки (наприклад, органічна і неорганічна домішки, розчинник). Профіль домішок, як правило, залежить від особливостей технологічного процесу та походження АФІ. Як правило, немає необхідності визначати профіль домішок для АФІ рослинного або тваринного походження. Питання, пов'язані з біотехнологією, розглядаються в Настанові ICH Q6B1.
11.22 Профіль домішок через певні відрізки часу слід порівнювати з про-філем домішок, наведеним у документах, які подані до регуляторних органів, або з раніше отриманими даними, щоб виявити зміни в АФІ, що є результатом змін сировини, параметрів роботи обладнання або технологічного процесу.
11.23 Слід проводити відповідні мікробіологічні випробування для кожної серії проміжної продукції та АФІ, якщо їх мікробіологічна якість специфікована.
11.3 Валідація аналітичних методик – див. розділ 12 частини 2 цієї на-станови.
11.4 Сертифікати аналізів
11.40 За запитом для кожної серії проміжної продукції чи АФІ мають бу-ти видані оригінали сертифікатів аналізів.
11.41 Сертифікат аналізу має містити інформацію про назву проміжної
1 Рекомендується додатково користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа.
продукції чи АФІ, включаючи за необхідності гатунок, номер серії та дату ви-пуску. Якщо для проміжної продукції чи АФІ встановлена дата закінчення те-рміну придатності, цю дату слід зазначати на етикетці та в сертифікаті аналізу. Якщо для проміжної продукції чи АФІ встановлена дата повторного випробу-вання, то цю дату слід зазначати на етикетці і/або в сертифікаті аналізу.
11.42 У сертифікаті має бути наведений перелік усіх випробувань, прове-дених відповідно до фармакопейних вимог або вимог споживача, включаючи допустимі межі, а також отримані числові результати (якщо результати випро-бувань є такими).
11.43 Сертифікати мають бути датовані та підписані уповноваженим пер-соналом відділу (відділів) якості та містити назву, адресу й номер телефону пе-рвинного виробника. Якщо аналіз був проведений підприємством з перепаку-вання або повторної обробки, у сертифікаті аналізу слід зазначити його назву, адресу, номер телефону і навести посилання на назву первинного виробника.
11.44 Якщо підприємством з перепакування/повторної обробки, агентами або брокерами, чи від їхнього імені видаються нові сертифікати, то в них слід зазначати назву, адресу та номер телефону лабораторії, що проводила аналіз. Такі сертифікати мають також містити посилання на назву й адресу первинного виробника та на первинний сертифікат серії, копію якого слід додавати.
11.5 Контроль стабільності АФІ
11.50 Слід розробити документовану та постійно діючу програму для ко-нтролю стабільності характеристик АФІ; отримані результати необхідно вико-ристовувати для підтвердження належних умов зберігання і дат проведення по-вторних випробувань або закінчення терміну придатності.
11.51 Методики випробувань, що використовуються при дослідженні стабільності, мають пройти валідацію і давати можливість отримувати необ-хідні дані щодо стабільності.
11.52 Зразки для випробування на стабільність слід зберігати в контейнерах (пакованнях), що моделюють торговий контейнер. Наприклад, якщо АФІ реалізу-ють у мішках, упакованих у картонні циліндричні ємності, то зразки для випробу-вань на стабільність можуть бути упаковані в мішки з того ж матеріалу, вміщені в ємності меншого розміру, виготовлені з матеріалу, аналогічного або ідентичного матеріалу циліндричних ємностей, в яких АФІ надходить у продаж.
11.53 Як правило, у програму моніторингу стабільності для підтверджен-ня дат проведення повторних випробувань або закінчення терміну придатності мають бути включені перші три комерційні виробничі серії. Однак якщо дані попереднього вивчення свідчать, що АФІ можуть зберігати стабільність при-наймні протягом двох років, то можна використовувати менше трьох серій.
11.54 Після цього в програму випробувань на стабільність необхідно включати, як мінімум, одну вироблену серію АФІ на рік (за винятком тих ви-падків, коли виробничі серії в даному році не випускалися) і щорічно проводи-ти випробування для підтвердження стабільності.
11.55 Для АФІ, що мають короткі терміни зберігання, випробування необ-хідно проводити частіше. Наприклад, для тих біотехнологічних, біологічних та
інших АФІ, терміни зберігання яких становлять один рік або менше, слід відбира-ти зразки для випробувань на стабільність і проводити випробування щомісяця протягом перших трьох місяців, а потім кожні три місяці. Якщо є дані, які підтве-рджують, що стабільність АФІ не зазнає ризику, то можна розглянути питання про подовження періодів між випробуваннями (наприклад, дев’ять місяців).
11.56 За необхідності умови зберігання при випробуванні на стабільність мають відповідати настановам ICH та МОЗ УкраїниN щодо стабільності1.
11.6 Дати закінчення терміну придатності та проведення повторних випробувань
11.60 Якщо проміжна продукція призначена для передачі за межі сфери контролю системи управління матеріалами виробника та для неї визначено да-ту закінчення терміну придатності або проведення повторних випробувань, то має бути наявна інформація, що підтверджує стабільність (наприклад, опублі-ковані дані, результати випробувань).
11.61 Дати закінчення терміну придатності або проведення повторних випробувань АФІ мають грунтуватись на результатах оцінки даних, отриманих при вивченні стабільності. Загальноприйнятою практикою є використання дати проведення повторних випробувань, а не дати закінчення терміну придатності.
11.62 Попередні дати закінчення терміну придатності або проведення по-вторних випробувань АФІ можуть грунтуватись на результатах, отриманих для дослідних серій, якщо: 1) для дослідних серій використовується спосіб вироб-ництва та процедури, що моделюють остаточний процес промислового вироб-ництва; і 2) якість АФІ відповідає якості речовини, яка буде випускатися в про-мисловому масштабі.
11.63 Для проведення повторних випробувань слід відбирати репрезента-тивні зразки.
11.7 Резервні/архівні зразки
11.70 Резервні зразки пакують і зберігають з метою можливої оцінки яко-сті серій АФІ в майбутньому, але не для проведення випробувань на стабіль-ність.
11.71 Резервні зразки кожної серії АФІ, належним чином ідентифіковані, слід зберігати протягом одного року після дати закінчення терміну придатності серії, яка визначається виробником, або протягом трьох років після реалізації серії залежно від того, який термін є тривалішим. Аналогічні резервні зразки АФІ, для яких установлена дата повторних випробувань, слід зберігати протя-гом трьох років після того, як серія була цілком реалізована виробником.
11.72 При зберіганні резервного зразка слід використовувати таку ж сис-тему паковання, в якій зберігається АФІ, або таку, що еквівалентна торговій системі паковання або забезпечує кращий захист. Слід зберігати кількість, дос-
1 Рекомендується додатково користуватися відповідними настановами (див. розділ „Нормативні посилання”).
татню для проведення щонайменше двох повних аналізів відповідно до фарма-копеї, або за відсутності фармакопейної монографії – двох повних аналізів від-повідно до специфікації.
12 ВАЛІДАЦІЯ
12.1 Політика валідації
12.10 Має бути документально оформлена загальна політика виробника щодо намірів і підходу до валідації, включаючи валідацію технологічних про-цесів, процедур очищення, аналітичних методів, методик контрольних випро-бувань в процесі виробництва, комп’ютеризованих систем, і щодо осіб, відпо-відальних за розробку, перевірку, затвердження та документування кожного етапу валідації.
12.11 Критичні параметри/характеристики, як правило, слід визначати на стадії розробки або на підставі даних попереднього досвіду роботи; слід також визначити діапазони цих критичних параметрів/характеристик, необхідні для відтворюваних операцій. При цьому необхідно:
– визначити критичні характеристики АФІ як продукції;
– зазначити параметри процесу, які можуть впливати на критичні харак-теристики якості АФІ;
– встановити діапазон для кожного критичного параметра процесу, який передбачається використовувати при серійному виробництві та контролі про-цесу.
12.12 Валідація має охоплювати ті операції, які визначені як критичні для якості та чистоти АФІ.
12.2 Документація з валідації
12.20 Слід розробити письмовий протокол валідації, в якому зазначаєть-ся, як буде проводитись валідація певного процесу. Цей протокол має бути пе-ревірений і затверджений відділом (відділами) якості та іншими відповідними службами.
12.21 У протоколі валідації слід зазначити критичні стадії процесу та критерії прийнятності, а також вид валідації, що проводиться (наприклад, рет-роспективна, перспективна, супутня), і кількість виробничих циклів.
12.22 Має бути підготовлений звіт з валідації, що містить перехресні по-силання на протокол валідації та узагальнює отримані результати, пояснює будь-які виявлені відхилення з відповідними висновками, включаючи рекомен-довані зміни для виправлення недоліків.
12.23 Будь-які відхилення від протоколу валідації мають бути задокумен-товані з відповідним обгрунтуванням.
12.3 Кваліфікація
12.30 До початку робіт з валідації процесу слід завершити належну ква-ліфікацію обладнання та допоміжних систем. Кваліфікацію звичайно проводять за наступними етапами (окремо або в сукупності):
– кваліфікація проекту (DQ): документоване підтвердження того, що за-пропонований проект технічних засобів, обладнання або систем є придатним для застосування за призначенням;
– кваліфікація монтажу (IQ): документоване підтвердження того, що об-ладнання або системи, змонтовані чи модифіковані, відповідають затверджено-му проекту, рекомендаціям виробника і/або вимогам користувача;
– кваліфікація функціонування (ОQ): документоване підтвердження того, що обладнання або системи, змонтовані чи модифіковані, працюють за призна-ченням у межах очікуваних робочих діапазонів;
– кваліфікація експлуатаційних якостей (PQ): документоване підтвер-дження того, що обладнання та допоміжні системи можуть ефективно функціо-нувати як єдине ціле з відтворюваними результатами на підставі затвердженої технології та специфікацій.
12.4 Підходи до валідації процесу
12.40 Валідація процесу – це документований доказ того, що процес, який функціонує в межах встановлених параметрів, може бути застосований ефективно та з відтворюваними результатами для виробництва проміжної про-дукції чи АФІ, що відповідають заздалегідь заданим специфікаціям і характе-ристикам якості.
12.41 Існує три підходи до валідації. Перспективна валідація – це підхід, якому надається перевага, але є винятки, що дозволяють використовувати інші підходи. Ці підходи та їх застосовність описані нижче.
12.42 Перспективну валідацію звичайно слід виконувати для всіх проце-сів, пов'язаних з АФІ, як зазначено в п. 12.12 частини 2 цієї настанови. Перспе-ктивна валідація, що проводиться для процесу, пов'язаного з АФІ, має бути за-вершена до початку комерційної дистрибуції готового лікарського засобу, ви-готовленого з використанням цього АФІ.
12.43 Супутня валідація може бути проведена за відсутності даних для технологічних циклів, що повторюються, якщо випущена обмежена кількість серій АФІ, якщо серії випускалися рідко, або були вироблені за допомогою ва-лідованого процесу, який був модифікований. До завершення супутньої валіда-ції серії АФІ можуть бути випущені та використані для виробництва готового лікарського засобу, призначеного для комерційної дистрибуції, за умови погли-бленого контролю та випробувань серій АФІ.
12.44 Як виняток може бути проведена ретроспективна валідація для до-бре організованих процесів, до яких не було внесено значних змін для отри-мання АФІ необхідної якості внаслідок змін сировини, обладнання, систем, те-хнічних засобів або технологічного процесу. Такий підхід до валідації може бу-ти використаний, якщо:
1) визначено критичні характеристики якості та критичні параметри про-цесу;
2) встановлено належні критерії прийнятності та контролю в процесі ви-робництва;
3) не було істотних недоліків процесу/продукції; виняток можуть склада-ти недоліки, зумовлені помилкою оператора або збоями в роботі обладнання, які не пов'язані з його непридатністю;
4) були встановлені профілі домішок для даного АФІ.
12.45 Серії, відібрані для ретроспективної валідації, мають бути репрезе-нтативними для всіх серій, виготовлених за період, що перевіряється, включа-ючи будь-які серії, що не відповідають специфікаціям; при цьому кількість та-ких серій має бути достатньою для доказу постійності процесу. З метою отри-мання даних для ретроспективної валідації процесу може бути проведене ви-пробування архівних зразків.
12.5 Програма валідації процесу
12.50 Кількість виробничих циклів, необхідних для валідації, має залежа-ти від складності процесу або від значущості змін процесу, що підлягають роз-гляду. Для перспективної та супутньої валідації мають бути використані дані, отримані для трьох послідовних і вдалих виробничих серій; проте можуть бути ситуації, коли для доказу постійності процесу необхідні додаткові виробничі цикли (наприклад, процеси виробництва складних АФІ або тривалі процеси ви-робництва АФІ). Щоб оцінити постійність процесу при ретроспективній валі-дації, як правило, необхідно дослідити дані для 10-30 послідовних серій, але при відповідному обгрунтуванні можна дослідити і меншу кількість серій.
12.51 Під час проведення досліджень з валідації процесу слід контролю-вати та перевіряти його критичні параметри. Параметри процесу, не пов'язані з якістю, наприклад, змінні параметри, контрольовані з метою скорочення спо-живання енергії або використання обладнання, можна не включати до валідації процесу.
12.52 Валідація процесу має підтверджувати, що профіль домішок для кожного АФІ знаходиться в заданих межах. Профіль домішок має бути схожий (або бути кращий) на раніше отриманий профіль, а також (у відповідних випад-ках) на профіль домішок, визначений при розробці процесу, або серій, викорис-таних для основних клінічних і токсикологічних досліджень.
12.6 Періодична перевірка валідованих систем
12.60 Системи та процеси слід періодично оцінювати для підтвердження того, що вони все ще функціонують затвердженим чином. Якщо до процесу або системи не було внесено істотних змін, і перевірка якості підтвердила, що сис-тема або процес постійно забезпечують виробництво матеріалу, що відповідає специфікаціям, як правило, немає необхідності в проведенні ревалідації.
12.7 Валідація очищення
12.70 Процедури очищення, як правило, мають пройти валідацію. Зви-чайно валідація очищення має бути спрямована на ситуації або стадії процесу, при яких контамінація або перенесення матеріалів становлять найбільшу небе-зпеку для якості АФІ. Наприклад, на початкових стадіях технологічного проце-су може бути не потрібним проведення валідації процедур очищення облад-
нання, якщо залишкові речовини видаляють на подальших стадіях очищення.
12.71 Валідація процедур очищення має відображати фактично існуючі моделі використання обладнання. Якщо різні АФІ або різну проміжну продук-цію виробляють на одному й тому ж обладнанні, а це обладнання очищають одним і тим же способом, то для валідації очищення можна вибрати репрезен-тативну проміжну продукцію чи АФІ. Такий вибір слід засновувати на даних розчинності та складності очищення, а також на розрахунку граничного вмісту залишкових речовин, беручи до уваги їх активність, токсичність і стабільність.
12.72 У протоколі валідації очищення має бути описане обладнання, що підлягає очищенню, процедури, матеріали, прийнятні рівні очищення, параме-три, що контролюють і регулюють, й аналітичні методи. У протоколі слід також зазначити види проб, які належить отримати, способи їх відбору та маркування.
12.73 Для виявлення як нерозчинних, так і розчинних залишків методи відбору проб мають включати, виходячи з ситуації, взяття мазків, змивів чи ін-ші методи (наприклад, пряму екстракцію). Використовувані методи відбору проб мають дозволяти кількісно визначати рівні залишків, що залишаються на поверхнях обладнання після очищення. Метод відбору проб шляхом взяття ма-зків може виявитися практично нездійсненним, якщо поверхні, які контактують з продуктом, є важкодоступними внаслідок конструктивних особливостей об-ладнання (наприклад, внутрішні поверхні шлангів, транспортних трубопрово-дів, ємності реакторів із вузькими люками, а також невелике за розміром склад-не обладнання, наприклад, мікронізатори та мікророзпилювачі), і/або якщо іс-нують обмеження процесу (наприклад, обробка токсичних речовин).
12.74 Слід використовувати валідовані аналітичні методи, достатньо чут-ливі для виявлення залишків або забруднень. Межа виявлення кожного аналі-тичного методу має бути достатньою для виявлення певного прийнятного рівня залишку або забруднення. Для методу слід встановити межу витягнення речо-вини, що досягається. Межі вмісту залишків мають бути практичними, досяж-ними, придатними до перевірки та засновуватися на вмісту найбільш шкідливо-го залишка. Межі можна встановлювати, грунтуючись на мінімальній кількості АФІ або його найбільш шкідливого компонента, який має відому фармакологі-чну, токсикологічну або фізіологічну активність.
12.75 Для тих процесів, при яких існує необхідність зниження загальної кількості мікроорганізмів або ендотоксинів в АФІ, або для інших процесів, де може мати значення така контамінація (наприклад, виготовлення нестерильних АФІ, що використовуються для виробництва стерильних препаратів), дослі-дження очищення/санітарної обробки обладнання слід проводити щодо конта-мінації мікроорганізмами й ендотоксинами.
12.76 Процедури очищення слід контролювати через відповідні відрізки часу після валідації, щоб пересвідчитися, що ці процедури є ефективними при їх використанні під час рутинного технологічного процесу. Чистоту обладнан-ня, коли це здійсненне, можна контролювати за допомогою проведення аналі-тичних випробувань і візуального огляду. Візуальний огляд може дозволити виявити значні скупчення забруднень на невеликих ділянках, які можуть бути
не виявлені іншим способом під час відбору проб і/або аналізу.
12.8 Валідація аналітичних методів
12.80 Якщо аналітичні методи, що використовуються, не включені до Державної Фармакопеї України, Європейської Фармакопеї або іншої відповідної фармакопеїN, чи до інших визнаних стандартів, то вони мають пройти валідацію. Придатність усіх методів випробувань, що вико-ристовуються, слід, проте, верифікувати в реальних умовах застосування та до-кументувати.
12.81 Валідацію методів слід проводити з урахуванням характеристик, наведених у настановах ICH з валідації аналітичних методів1 або у Держав-ній Фармакопеї України (перше видання, доповнення 2)N. Об-сяг аналітичної валідації, що проводиться, має залежати від мети аналізу та стадії технологічного процесу виробництва АФІ.
12.82 До початку валідації аналітичних методів слід розглянути питання про відповідну кваліфікацію аналітичного обладнання.
12.83 Слід вести повні протоколи будь-яких змін валідованого аналітич-ного методу. Такі протоколи мають відображати причину зміни та відповідні дані для підтвердження того, що зміна призводить до результатів, які так само точні та надійні, як і результати, одержані за прийнятим методом.
13 КОНТРОЛЬ ЗМІН
13.10 Слід розробити офіційну систему контролю змін для оцінки всіх змін, які можуть вплинути на виготовлення і контроль проміжної продукції та АФІ.
13.11 Слід передбачити письмові методики для ідентифікації, документу-вання, відповідної перевірки та затвердження змін щодо сировини, специфіка-цій, аналітичних методів, технічних засобів, допоміжних систем, обладнання (включаючи комп'ютерне обладнання), стадій процесу, матеріалів для марку-вання та пакування, а також комп'ютерного програмного забезпечення.
13.12 Будь-які пропозиції щодо змін, які стосуються GMP, мають бути складені, перевірені та затверджені відповідними організаційними підрозділа-ми, а потім перевірені та затверджені відділом (відділами) якості.
13.13 Слід оцінити можливий вплив запропонованої зміни на якість про-міжної продукції чи АФІ. Процедура класифікації змін може допомогти у ви-значенні рівня випробувань, валідації та документації, необхідних для обгрун-тування змін, що вносяться у валідований процес. Зміни можуть бути класифі-ковані (наприклад, як суттєві чи несуттєві) залежно від характеру та ступеня, а також впливу, який вони можуть справити на процес. Які додаткові випробу-вання та дослідження з валідації необхідні для обгрунтування таких змін, слід
1 Рекомендується додатково користуватися Настановою CPMP/ICH/381/95, що поєд-нала настанови ICH Q2A та Q2B, а також гармонізованою з ними загальною статтею 2.2.N.2 «Валідація аналітичних методик і випробувань» Доповнення 2 до першого видання Держав-ної Фармакопеї України.
визначати на підставі наукового висновку.
13.14 При впровадженні затверджених змін слід вжити заходів, що забез-печують перегляд усіх документів, пов'язаних зі змінами.
13.15 Після впровадження зміни слід провести оцінку перших серій, ви-роблених або випробуваних після внесення цієї зміни.
13.16 Слід оцінити можливість впливу критичних змін на стабільність і, от-же, на встановлені дати повторних випробувань або дати закінчення терміну при-датності. За необхідності зразки проміжної продукції чи АФІ, які були вироблені за допомогою зміненого процесу, можуть бути введені до програми прискореного вивчення стабільності і/або включені до програми моніторингу стабільності.
13.17 Слід поінформувати відповідних виробників готових лікарських за-собів, що знаходяться в обігу, про зміни у встановлених технологічних проце-дурах і процедурах контролю процесу, які можуть вплинути на якість АФІ.
14 ВІДБРАКУВАННЯ І ПОВТОРНЕ ВИКОРИСТАННЯ МАТЕРІАЛІВ
14.1 Відбракування
14.10 Проміжну продукцію та АФІ, які не відповідають встановленим специфікаціям, слід чітко ідентифікувати як такі та тримати в умовах каранти-ну. Таку проміжну продукцію чи АФІ можна повторно обробити чи перероби-ти, як описано нижче. Остаточне видалення відбракованих матеріалів має бути запротокольоване.
14.2 Повторна обробка
14.20 Повторне введення в процес проміжної продукції чи АФІ, включа-ючи продукцію, що не відповідає стандартам або специфікаціям, та їх повторна обробка шляхом повторення стадії кристалізації або інших відповідних етапів обробки хімічними чи фізичними способами (наприклад, дистиляція, фільтра-ція, хроматографія, здрібнення), які є частиною встановленого виробничого процесу, звичайно вважаються прийнятними. Проте якщо повторна обробка використовується для більшості серій, то її слід включити до стандартного ви-робничого процесу як його частину.
14.21 Продовження стадії процесу після того, як випробування з метою контролю в процесі виробництва показали, що стадія не завершена, вважається частиною нормального процесу, а не повторною обробкою.
14.22 Введення знову в процес речовини, що не прореагувала, і повторне проведення хімічної реакції вважають повторною обробкою, якщо це не є час-тиною встановленого процесу. Такій повторній обробці має передувати прове-дення ретельної оцінки для гарантії того, що це негативно не вплине на якість проміжної продукції чи АФІ внаслідок можливого утворення побічних продук-тів і речовин, що прореагували понад встановлену норму.
14.3 Переробка
14.30 Перш ніж прийняти рішення про переробку серій, що не відповідають встановленим нормам або специфікаціям, слід провести розслідування причин такої невідповідності.
14.31 Серії, що зазнали переробки, мають бути об'єктом відповідної оцінки, випробувань, дослідження стабільності, якщо для цього є підстави, і документу-вання, щоб показати, що перероблена продукція за якістю еквівалентна продукції, виробленій за допомогою первинного процесу. Найдоцільнішим підходом до ва-лідації процедур переробки є супутня валідація. Це дозволяє скласти протокол, щоб визначити процедуру переробки, порядок її здійснення та очікувані результа-ти. Якщо переробці підлягає лише одна серія, то може бути складений письмовий звіт, а серія дозволена до випуску відразу ж після підтвердження її прийнятності.
14.32 Мають бути в наявності методики для порівняння профілю домішок кожної переробленої серії з профілями домішок серій, вироблених за допомо-гою встановленого процесу. Якщо аналітичні методи, що застосовуються, не дозволяють адекватно охарактеризувати перероблену серію, то слід скориста-тися додатковими методами.
14.4 Регенерація матеріалів і розчинників
14.40 Регенерація (наприклад, з маточної рідини чи фільтратів) реактивів, проміжної продукції чи АФІ вважається допустимою за умови наявності за-тверджених процедур регенерації та відповідності регенерованих матеріалів специфікаціям, що відповідають їх передбачуваному використанню.
14.41 Розчинники можуть бути регенеровані та повторно використані в тих самих або в інших процесах за умови, що процедури регенерації контро-люють і перевіряють для забезпечення відповідності розчинників необхідним стандартам перед їх повторним використанням або змішуванням з іншими схваленими матеріалами.
14.42 Свіжі та регенеровані розчинники й реактиви можна об'єднувати, якщо в ході відповідних випробувань показана їх придатність для всіх вироб-ничих процесів, в яких вони можуть бути використані.
14.43 Використання регенерованих розчинників, маточних рідин та ін-ших регенерованих матеріалів слід належним чином документувати.
14.5 Повернення
14.50 Повернену проміжну продукцію чи повернуті АФІ слід ідентифіку-вати як такі і тримати в умовах карантину.
14.51 Якщо умови зберігання або транспортування поверненої проміжної продукції чи АФІ до їх повернення або під час повернення, або стан їх контей-нерів (паковань) викликають сумніви щодо їх якості, то повернута проміжна продукція чи повернутий АФІ підлягають повторній обробці, переробці або знищенню залежно від конкретної ситуації.
14.52 Слід вести протоколи поверненої проміжної продукції чи поверну-тих АФІ. Для кожного повернення в документації слід зазначити:
– назву й адресу вантажоодержувача;
– найменування проміжної продукції чи АФІ, номер серії та повернену кількість;
– причину повернення;
– використання або знищення поверненої проміжної продукції чи повер-неного АФІ.
15 РЕКЛАМАЦІЇ ТА ВІДКЛИКАННЯ
15.10 Усі рекламації, що стосуються якості, отримані в усній або письмо-вій формі, мають бути запротокольовані та розслідувані відповідно до письмо-вої методики.
15.11 Протоколи з рекламацій мають містити:
– назву й адресу позивача;
– ім’я (за необхідності – посаду) особи, яка подала рекламацію, номер її телефону та факсу;
– суть рекламації (включаючи назву та номер серії АФІ);
– дату надходження рекламації;
– заходи, вжиті в першу чергу (включаючи дату та ім’я особи, яка вжила заходів);
– будь-які подальші заходи;
– відповідь, надіслана особі, яка написала рекламацію (включаючи дату відправлення відповіді);
– остаточне рішення щодо серії або партії проміжної продукції чи АФІ.
15.12 Протоколи з рекламацій слід зберігати для оцінки тенденцій, часто-ти надходження і претензій, викладених у рекламаціях на продукцію, для вжи-вання додаткової та, за необхідності, негайної коригувальної дії.
15.13 Необхідно мати письмову методику для визначення обставин, за яких слід розглядати питання про відкликання проміжної продукції чи АФІ.
15.14 Процедура відкликання має визначати, хто повинен брати участь в оцінці інформації, як слід починати процедуру відкликання, кого слід поінфор-мувати про відкликання і як слід поводитись з відкликаним матеріалом.
15.15 У разі серйозної або потенційно загрозливої для життя ситуації слід поінформувати про це місцеві, національні і/або міжнародні уповноважені ор-гани і звернутися до них за консультацією.
16 ВИРОБНИКИ ЗА КОНТРАКТОМ (ВКЛЮЧАЮЧИ ЛАБОРАТОРІЇ)
16.10 Усі виробники за контрактами (включаючи лабораторії) повинні до-тримуватися вимог GMP, викладених у цій настанові. Слід приділити особливу увагу запобіганню перехресній контамінації та забезпеченню простежуваності.
16.11 Замовник повинен оцінювати виробників за контрактом (включаю-чи лабораторії), щоб гарантувати відповідність вимогам GMP конкретних опе-рацій, що виконуються на ділянках виробника за контрактом.
16.12 Має бути затверджений письмовий контракт або офіційна угода між замовником і виконавцем, в якому детально визначено обов'язки щодо GMP, включаючи заходи з якості для кожної зі сторін.
16.13 Умови контракту мають дозволяти замовнику проводити аудит технічних засобів виконавця на відповідність GMP.
16.14 Якщо дозволено виконання робіт за субпідрядами, то виконавець не повинен передавати третій стороні будь-яку частину довірених йому за кон-трактом робіт без попередньої оцінки замовником і затвердження угод.
16.15 Виробничі та лабораторні протоколи слід зберігати на ділянці, на якій виконувалися роботи, вони мають бути легкодоступними.
16.16 Зміни процесу, обладнання, методів випробувань, специфікацій або інших вимог контракту не дозволяються без повідомлення замовника та за-твердження ним змін.
17 ПОСЕРЕДНИКИ, БРОКЕРИ, ОПТОВІ ТОРГОВЦІ, ДИС-ТРИБ’ЮТОРИ, ПІДПРИЄМСТВА З ПЕРЕПАКУВАННЯ І ПЕРЕМАР-КУВАННЯ
17.1 Пояснення щодо сфери застосування
17.10 Цей розділ стосується будь-якої сторони, що не є первинним вироб-ником, яка може торгувати і/або придбавати, перепаковувати, перемарковувати, розподіляти та зберігати АФІ чи проміжну продукцію або чинити з ними інші дії.
17.11 Усі посередники, брокери, оптові торговці, дистриб’ютори, підпри-ємства з перепакування та перемаркування повинні дотримуватися вимог GMP, як зазначено в частині 2 цієї настанови.
17.2 Простежуваність розподілених АФІ та проміжної продукції
17.20 Посередники, брокери, оптові торговці, дистриб’ютори, підприємс-тва з перепакування та перемаркування повинні забезпечувати повну просте-жуваність АФІ, що розподіляються ними. Необхідно мати в наявності докумен-ти, що включають:
– ідентифікацію первинного виробника;
– адресу первинного виробника;
– замовлення на постачання;
– накладні (документація, необхідна для транспортування);
– документацію з приймання;
– назву або позначення АФІ чи проміжної продукції;
– номер серії, наданий виробником;
– протоколи транспортування та дистрибуції;
– усі оригінали сертифікатів аналізу, включаючи також отримані від пер-винного виробника;
– дату проведення повторних випробувань або дату закінчення терміну придатності.
17.3 Управління якістю
17.30 Посередники, брокери, оптові торговці, дистриб’ютори, підприємс-тва з перепакування та перемаркування повинні створити і впровадити ефекти-вну систему управління якістю, як зазначено в розділі 2 частини 2, а також вес-ти необхідну документацію.
17.4 Перепакування, перемаркування й утримання АФІ та проміжної продукції
17.40 Перепакування, перемаркування й утримання АФІ та проміжної продукції слід здійснювати відповідно до вимог GMP, як зазначено в частині 2 цієї настанови, щоб уникнути переплутування чи втрати ідентичності або чис-тоти АФІ чи проміжної продукції.
17.41 Перепакування слід здійснювати у відповідних умовах навколиш-нього середовища для запобігання контамінації або перехресній контамінації.
17.5 Стабільність
17.50 Якщо АФІ чи проміжну продукцію перепаковують у контейнери (первинне паковання), тип яких відрізняється від того, що використовується виробником АФІ чи проміжної продукції, то необхідно досліджувати стабіль-ність для обгрунтування встановлених дат закінчення терміну придатності та проведення повторних випробувань.
17.6 Передача інформації
17.60 Посередники, брокери, дистриб’ютори, підприємства з перепаку-вання та перемаркування повинні передавати всю інформацію щодо якості або регуляторну інформацію, отриману від виробника АФІ чи проміжної продукції, споживачеві, а від споживача – виробнику АФІ чи проміжної продукції.
17.61 Посередники, брокери, оптові торговці, дистриб’ютори, підприємс-тва з перепакування та перемаркування, що постачають АФІ чи проміжну про-дукцію споживачеві, повинні зазначати назву первинного виробника АФІ чи проміжної продукції та номер (номери) серії, що поставляється.
17.62 Посередник зобов'язаний також за запитом уповноважених органів надати інформацію про первинного виробника АФІ чи проміжної продукції. Первинний виробник може дати відповідь уповноваженому органу безпосеред-ньо або через своїх уповноважених посередників залежно від юридичних сто-сунків між уповноваженими посередниками та первинним виробником АФІ чи проміжної продукції. (У даному контексті «уповноважений посередник» озна-чає «посередник, уповноважений виробником»).
17.63 Необхідно дотримуватися спеціальних вимог щодо сертифікатів аналізу, описаних у підрозділі 11.4 частини 2.
17.7 Робота з рекламаціями та відкликання
17.70 Посередники, брокери, оптові торговці, дистриб’ютори, підприємс-тва з перепакування та перемаркування повинні вести протоколи рекламацій та відкликань, як зазначено в розділі 15 частини 2, щодо всіх рекламацій та скарг, які потрапляють у сферу їхньої діяльності.
17.71 Якщо цього вимагають обставини, то посередники, брокери, оптові торговці, дистриб’ютори, підприємства з перепакування та перемаркування по-винні розглядати рекламацію разом із первинним виробником АФІ чи проміжної продукції, щоб визначити, чи слід вживати подальших дій спільно з іншими спо-
живачами, які могли отримати такі самі АФІ чи проміжну продукцію, або з упов-новаженим органом, або з тими й іншими. Розслідування причини рекламації або відкликання має проводитися та документуватися відповідною стороною.
17.72 Якщо рекламація стосується первинного виробника АФІ чи промі-жної продукції, то протоколи рекламацій, які ведуть посередники, брокери, оп-тові торговці, дистриб’ютори, підприємства з перепакування чи перемаркуван-ня, мають містити будь-які відповіді, отримані від первинного виробника АФІ чи проміжної продукції (включаючи дату та надану інформацію).
17.8 Робота щодо повернень
17.80 Повернення слід проводити, як зазначено в п. 14.52 частини 2 цієї настанови. Посередники, брокери, оптові торговці, дистриб’ютори, підприємст-ва з перепакування або перемаркування повинні вести документацію щодо по-вернених АФІ та проміжної продукції.
18 СПЕЦІАЛЬНА НАСТАНОВА ЩОДО АФІ, ЯКІ ВИРОБЛЯЮТЬ КУЛЬТИВУВАННЯМ КЛІТИН / ФЕРМЕНТАЦІЄЮ
18.1 Загальні положення
18.10 У розділі 18 частини 2 цієї настанови розглядаються спеціальні по-ложення стосовно контролю АФІ чи проміжної продукції, що виробляються за допомогою культивування клітин або ферментації з використанням природних або рекомбінантних мікроорганізмів, недостатньо відображені в попередніх підрозділах. Цей розділ не слід розглядати окремо від інших, оскільки, як пра-вило, принципи GMP, наведені в інших розділах частини 2 цієї настанови, та-кож застосовні до такої продукції. Слід зазначити, що для «класичних» проце-сів отримання низькомолекулярних речовин і для процесів, в яких використо-вують рекомбінантні та нерекомбінантні мікроорганізми для виробництва біл-ків і/або поліпептидів, застосовують одні й ті ж принципи ферментації, хоча ступінь контролю при цьому буде різним. У цьому розділі будуть зазначені такі відмінності, якщо вони існують на практиці. Як правило, ступінь контролю для біотехнологічних процесів, що використовуються для виробництва білків і по-ліпептидів, вищий, ніж для «класичних» процесів ферментації.
18.11 Термін «біотехнологічний процес» (біопроцес) стосується викорис-тання клітин чи організмів, отриманих або модифікованих за допомогою тех-нології рекомбінантної ДНК, гібридомної чи іншої технології, з метою вироб-ництва АФІ. АФІ, виготовлені за допомогою біотехнологічних процесів, зви-чайно складаються з таких високомолекулярних субстанцій, як білки та полі-пептиди, спеціальна настанова щодо яких наведена в цьому розділі. За техноло-гією рекомбінантної ДНК також можуть бути отримані певні АФІ з низькою молекулярною масою, такі, як антибіотики, амінокислоти, вітаміни та вуглево-ди. Рівень контролю цих типів АФІ аналогічний тому, що застосовується для «класичної» ферментації.
18.12 Термін «класична ферментація» стосується процесів виготовлення АФІ, в яких використовуються природні мікроорганізми і/або мікроорганізми,
які модифіковано загальноприйнятими методами (наприклад, за допомогою опромінювання або хімічного мутагенезу). АФІ, виготовлені за допомогою «класичної ферментації», звичайно є продуктами з низькою молекулярною ма-сою, такими, як антибіотики, амінокислоти, вітаміни та вуглеводи.
18.13 Виготовлення АФІ чи проміжної продукції з клітинних культур або за допомогою ферментації пов'язане з такими біологічними процесами, як куль-тивування клітин або екстрагування й очищення матеріалу, одержаного від жи-вих організмів. Слід зазначити, що ці процеси можуть включати додаткові ста-дії, що є частиною виробничого процесу, такі, як фізико-хімічна модифікація. Сировина, що використовується (середовища, буферні компоненти), може за-безпечувати можливість росту контамінуючих мікроорганізмів. Залежно від джерела, способу приготування та передбачуваного застосування АФІ чи про-міжної продукції може бути необхідним контроль мікробного навантаження, контамінації вірусами і/або ендотоксинами у ході виробництва та моніторингу процесу на відповідних стадіях.
18.14 Для забезпечення якості проміжної продукції і/або АФІ на всіх ста-діях виробництва слід встановити відповідний контроль. Хоча ця настанова за-стосовується, починаючи зі стадії культивування клітин/ферментації, попередні стадії (наприклад, створення банку клітин) слід здійснювати при належному контролі процесу. Ця настанова охоплює культивування клітин/ферментацію, починаючи з того моменту, коли з банку клітин виймають флакон для викорис-тання у виробництві.
18.15 Для зведення до мінімуму ризику контамінації слід використовува-ти належне обладнання та проводити контроль навколишнього середовища. Критерії прийнятності для якості навколишнього середовища та частота конт-ролю залежать від стадії та умов технологічного процесу (відкриті, закриті чи ізольовані системи).
18.16 Як правило, при контролі процесів слід брати до уваги:
– утримання робочого банку клітин (якщо він є);
– правильний посів і ріст культури;
– контроль критичних робочих параметрів під час фермента-ції/культивування клітин;
– контроль процесу росту клітин, їх життєздатності (для більшості проце-сів культивування клітин) і продуктивності, коли це доцільно;
– процедури збору й очищення для видалення клітин, клітинних залишків і компонентів середовищ із одночасним захистом проміжної продукції чи АФІ від контамінації (особливо, контамінації мікробіологічної природи) і від погі-ршення якості;
– контроль мікробного навантаження і (за необхідності) рівнів ендоток-синів на відповідних стадіях технологічного процесу;
– питання вірусної безпеки відповідно до Настанови ICH Q5A «Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products De-rived from Cell Lines of Human or Animal Origin»1.
18.17 Якщо доцільно, то слід довести, що компоненти середовищ, білки клітин-господарів, інші пов'язані з процесом і супутні продукції домішки, а та-кож контамінанти видалені.
18.2 Утримання банку клітин і ведення протоколів
18.20 Доступ до банків клітин має бути дозволений лише уповноважено-му на це персоналу.
18.21 Банки клітин слід утримувати в умовах зберігання, призначених для підтримки життєздатності клітин та запобігання контамінації.
18.22 Слід вести протоколи використання флаконів із банків клітин та умов зберігання.
18.23 Банки клітин слід періодично перевіряти з метою визначення їх придатності для використання.
18.24 Більш докладне обговорення утримання банків клітин див. у Наста-нові ICH Q5D «Quality of Biotechnological Products: Derivation and Characteriza-tion of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products»2.
18.3 Культивування клітин/ферментація
18.30 Якщо клітинні субстрати, середовища, буфери та гази необхідно додавати в асептичних умовах, то по можливості слід використовувати закриті чи ізольовані системи. Якщо посів у первинній ємності або подальші перене-сення чи додавання (середовищ, буферів) виконують у відкритих ємностях, то слід здійснювати контроль і процедури для зведення до мінімуму ризику кон-тамінації.
18.31 Якщо мікробна контамінація може вплинути на якість АФІ, то ма-ніпуляції з використанням відкритих ємностей слід проводити в камері, що за-безпечує біологічну безпеку, або в навколишньому середовищі, що контролю-ється таким же чином.
18.32 Персонал повинен бути належним чином одягнутий, а також повинен дотримуватись особливих застережних заходів при поводженні з культурами.
18.33 Для забезпечення постійності встановленого процесу слід контро-лювати критичні робочі параметри (наприклад, температуру, рН, швидкість пе-ремішування, додавання газів, тиск). Також слід контролювати ріст, життєздат-ність (для більшості процесів культивування клітин) і, коли це доцільно, проду-ктивність клітин. Критичні параметри будуть різними від процесу до процесу, і для «класичної ферментації» може бути відсутня необхідність контролю певних параметрів (наприклад, життєздатності клітин).
18.34 Обладнання для культивування клітин після використання слід
1 Рекомендується додатково користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа.
2 Рекомендується додатково користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа.
очищати та стерилізувати. За необхідності обладнання для ферментації слід очищати та піддавати санітарній обробці чи стерилізувати.
18.35 Поживні середовища перед їх використанням слід стерилізувати, якщо це доцільно для захисту якості АФІ.
18.36 Мають бути в наявності відповідні методики для виявлення конта-мінації та визначення дій, яких необхідно вжити. До них відносяться методики визначення впливу контамінації на продукцію та методики деконтамінації об-ладнання і повернення його до стану, що дозволяє використання цього облад-нання для виробництва подальших серій. Сторонні мікроорганізми, виявлені в ході процесів ферментації, слід за необхідності ідентифікувати й оцінити вплив їхньої присутності на якість продукції. Результати таких оцінок слід взяти до уваги при знищенні отриманого матеріалу.
18.37 Слід вести протоколи випадків контамінації.
18.38 Після очищення загального (призначеного для виробництва бага-тьох видів продукції) обладнання між кампаніями з виробництва різної продук-ції може бути потрібним проведення додаткових випробувань, щоб звести до мінімуму ризик перехресної контамінації.
18.4 Збір, виділення й очищення
18.40 Стадії збору, як для видалення клітин або клітинних компонентів, так і для збору клітинних компонентів після руйнування, слід здійснювати за допомогою обладнання та в зонах, призначених для зведення до мінімуму ри-зику контамінації.
18.41 Процедури збору й очищення, що дозволяють видалити або інакти-вувати мікроорганізм-продуцент, клітинні залишки та компоненти середовищ (при зведенні до мінімуму руйнування, контамінації та зниження якості), мають бути такими, щоб забезпечувати отримання проміжної продукції чи АФІ пос-тійної якості.
18.42 Усе обладнання після використання слід належним чином очищати і за необхідності проводити його санітарну обробку. Виробництво декількох послідовних серій без очищення обладнання може бути допустиме, якщо це не піддає ризику якість проміжної продукції чи АФІ.
18.43 Якщо використовують відкриті системи, очищення слід проводити при контрольованих умовах навколишнього середовища, придатних для збере-ження якості продукції.
18.44 Якщо обладнання використовується для різної продукції, то доці-льно здійснювати додатковий контроль, такий, як використання спеціально призначених хроматографічних смол або проведення додаткових випробувань.
18.5 Стадії видалення/інактивації вірусів
18.50 Для отримання більш конкретної інформації див. Настанову ICH Q5A «Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnolo-gy Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin»1.
18.51 Стадії видалення та інактивації вірусів є критичними стадіями об-робки для деяких процесів, і їх слід здійснювати в межах параметрів, що прой-шли валідацію.
18.52 Слід вживати належні застережні заходи для запобігання потенцій-ній контамінації вірусами продукції, що пройшла стадії видалення/інактивації вірусів, від продукції, що ці стадії не пройшла. Тому обробку у відкритих сис-темах слід здійснювати в зонах, що відокремлені від іншої виробничої діяльно-сті та мають окремі системи обробки повітря.
18.53 Одне і те ж обладнання, як правило, не використовують на різних стадіях очищення АФІ або проміжної продукції. Проте якщо використовують одне і те ж обладнання, його перед повторним використанням слід належним чином очистити та провести його санітарну обробку. Слід вживати належних застережних заходів для запобігання можливому перенесенню вірусів із попе-редніх стадій (наприклад, через обладнання або навколишнє середовище).
19 АФІ ДЛЯ ВИКОРИСТАННЯ ПРИ КЛІНІЧНИХ ВИПРОБУВАН-НЯХ
19.1 Загальні положення
19.10 Не всі види контролю, описані у попередніх розділах частини 2 цієї настанови, прийнятні при виробництві нового АФІ, призначеного для дослі-дження під час його розробки. Розділ 19 частини 2 цієї настанови містить спе-ціальні правила для таких випадків.
19.11 Контроль, здійснюваний при виробництві АФІ, що використову-ються для клінічних випробувань, має відповідати стадії розробки лікарського препарату, до складу якого входить АФІ. Процес і методики випробувань ма-ють бути гнучкими для забезпечення можливості внесення змін у міру накопи-чення знань про процес і просування випробувань лікарського препарату від доклінічних стадій до клінічних. Коли розробка лікарського препарату досягає стадії, на якій АФІ отримують для використання в лікарському препараті, приз-наченому для клінічних випробувань, виробники повинні гарантувати, що АФІ виготовлені за допомогою придатних технічних засобів із використанням від-повідних процедур виготовлення та контролю, необхідних для забезпечення якості АФІ.
19.2 Якість
19.20 При виробництві АФІ, що використовуються для клінічних випро-бувань, необхідно застосовувати відповідні правила GMP і придатну процедуру затвердження кожної серії.
19.21 Необхідно організувати незалежний від виробництва відділ (відді-ли) якості для затвердження чи відбраковування кожної серії АФІ, призначеної
1 Рекомендується додатково користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа.для використання при клінічних випробуваннях.
19.22 Деякі з функцій щодо проведення випробувань, що виконуються звичайно відділом (відділами) якості, можна здійснювати в інших організацій-них підрозділах.
19.23 Заходи щодо якості мають включати систему випробувань сирови-ни, пакувальних матеріалів, проміжної продукції та АФІ.
19.24 Слід аналізувати проблеми, пов'язані з процесом і якістю.
19.25 Текст маркування АФІ, призначених для використання при клініч-них випробуваннях, слід належним чином контролювати; у ньому має бути за-значено, що речовина призначена для дослідних цілей.
19.3 Обладнання і технічні засоби
19.30 Під час усіх фаз клінічного випробування, включаючи використання невеликих технічних засобів або лабораторій для виробництва серій АФІ для клі-нічних випробувань, слід передбачити процедури, які гарантують, що обладнання прокаліброване, очищене та придатне для передбачуваного використання.
19.31 Процедури використання технічних засобів мають гарантувати про-ведення робіт із матеріалами таким чином, щоб звести до мінімуму ризик кон-тамінації та перехресної контамінації.
19.4 Контроль сировини
19.40 Сировину, що використовується при виготовленні АФІ для клініч-них випробувань, слід оцінювати за допомогою проведення випробувань або отримувати разом із результатами аналізу, проведеного постачальником, та проводити випробування на ідентичність. Якщо матеріал вважається небезпеч-ним, то достатньо аналізу, проведеного постачальником.
19.41 У деяких випадках придатність сировини можна визначати перед використанням на підставі її придатності при проведенні реакції невеликого масштабу (тобто, випробування функціональної придатності), що набагато краще, ніж лише самі аналітичні випробування.
19.5 Виготовлення
19.50 Виготовлення АФІ для клінічних випробувань слід фіксувати в ла-бораторних журналах, протоколах серій або за допомогою інших придатних за-собів. Ці документи мають включати інформацію про використання виробни-чих матеріалів, обладнання, обробку, а також наукові спостереження.
19.51 Очікувані виходи можуть бути більш варіабельні та менш визначе-ні, ніж очікувані виходи при промислових процесах. Розслідування причин від-хилень від величини очікуваного виходу не потрібно.
19.6 Валідація
19.60 Якщо вироблена одна серія АФІ, або зміни процесу під час розроб-ки АФІ роблять відтворювання серій важким чи неточним, то валідація процесу виготовлення АФІ для клінічних випробувань звичайно є недоцільною. На цій стадії розробки якість АФІ забезпечується поєднанням контролю з калібруван-ням і за необхідності кваліфікацією обладнання.
19.61 Якщо серії виробляють для комерційного використання, навіть за умови, що такі серії виробляють в дослідному або невеликому масштабі, валіда-цію процесу слід проводити відповідно до розділу 12 частини 2 цієї настанови.
19.7 Зміни
19.70 Під час розробки по мірі накопичення знань і масштабування тех-нологічного процесу може виникнути потреба у внесенні змін. Кожну зміну в технологічному процесі, специфікаціях або методиках випробувань слід належ-ним чином протоколювати.
19.8 Лабораторний контроль
19.80 Хоч аналітичні методи, що застосовуються для оцінки серії АФІ для клінічних випробувань, можуть ще не пройти валідацію, вони мають бути нау-ково обгрунтованими.
19.81 Має бути система збереження резервних зразків усіх серій. Ця сис-тема має забезпечувати збереження достатньої кількості кожного резервного зразка протягом певного періоду після затвердження, закінчення або припи-нення застосування.
19.82 Визначення дат закінчення терміну придатності та проведення по-вторних випробувань, як зазначено в підрозділі 11.6 частини 2, застосовне по відношенню до існуючих АФІ, що використовуються для клінічних випробу-вань. Для нових АФІ на початкових стадіях клінічних випробувань вимоги, за-значені в п. 11.6 частини 2, як правило, не застосовуються.
19.9 Документація
19.90 Має бути система, яка гарантує, що інформація, отримана у ході ро-зробки та виробництва АФІ для застосування у клінічних випробуваннях, задо-кументована та наявна.
19.91 Розробку та виконання аналітичних методів, що використовуються при видачі дозволу на використання серії АФІ для застосування у клінічних ви-пробуваннях, слід належним чином документувати.
19.92 Необхідно використовувати систему збереження протоколів вироб-ництва та контролю. Така система має забезпечувати збереження протоколів і документів протягом певного періоду після затвердження, закінчення або при-пинення застосування.

Вернуться в «Надлежащая производственная практика»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 1 гость