Новая редакция EU GMP 2013 Частина 1

Good Manufacturing Practice
Аватара пользователя
Alf
Сообщения: 16
Зарегистрирован: 16 окт 2005 18:54

Новая редакция EU GMP 2013 Частина 1

Сообщение Alf » 02 сен 2013 20:17

Частина 1
ОСНОВНІ ВИМОГИ ДО НАЛЕЖНОЇ ВИРОБНИЧОЇ ПРАКТИКИ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
1 ФАРМАЦЕВТИЧНА СИСТЕМА ЯКОСТІ
Принцип
Власник ліцензії на виробництво зобов'язаний виробляти лікарські засоби так, щоб забезпечити їх відповідність своєму призначенню, вимогам реєстра-ційного досьє або досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних ви-пробувань (відповідно до ситуації) та виключити ризик для пацієнтів, пов'яза-ний із недостатньою безпекою, якістю чи ефективністю лікарських засобів. За-безпечення якості – головне завдання керівництва і потребує участі й відпові-дальності персоналу різних підрозділів підприємства-виробника або компанії на всіх її рівнях, а також постачальників і дистриб'юторів. Для цього має бути всебічно розроблена і правильно функціонуюча фармацевтична система якості, що включає належну виробничу практику та управління ризиками для якості. Ця система має бути повністю документована, а її ефективність – проконтро-льована. Всі частини фармацевтичної системи якості мають бути належним чи-ном забезпечені компетентним персоналом, достатньою кількістю відповідних приміщень, обладнання і технічних засобів. Власник ліцензії на виробництво й Уповноважена(і) особа(и) додатково несуть юридичну відповідальність.
Основні ідеї управління якістю, належної виробничої практики та управ-ління ризиками для якості взаємопов'язані. Вони описані в цій настанові, щоб підкреслити їхній зв'язок та суттєве значення для виготовлення і контролю лі-карських засобів.
Фармацевтична система якості1
1.1 Управління якістю – всеохоплююче поняття, що включає всі питання, які окремо або в цілому впливають на якість продукції. Це сукупність організа-ційних заходів, що вживаються з метою гарантії відповідності якості лікарських засобів їхньому призначенню. Управління якістю, таким чином, включає нале-жну виробничу практику.
1.2 GMP застосовується на стадіях життєвого циклу від виробництва дос-ліджуваних лікарських засобів, переносу технології, через промислове вироб-ництво до припинення виробництва. Однак фармацевтична система якості мо-же поширюватися і на таку стадію життєвого циклу, як фармацевтична розроб-ка, як описано в Настанові СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011, що гармоні-зована з Настановою ICH Q10 N; хоча цей документ є рекомендаційним,
1 В ЄС вимогу щодо встановлення та впровадження виробниками ефективної фарма-цевтичної системи забезпечення якості містить стаття 6 Директиви 2003/94/ЕС. Термін „фа-рмацевтична система якості” використано в розділі 1 для забезпечення відповідності термі-нології Настанови ICH Q10 та гармонізованої з нею Настанови СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011N. З урахуванням мети розділу 1 ці терміни слід вважати взаємозамінними.
його застосування сприятиме інноваціям і постійному поліпшенню, а також зміцненню зв'язку між фармацевтичною розробкою і виробничою діяльністю. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011N входить до частини 3 цієї настано-ви і може використовуватися, щоб доповнити зміст цього розділу.
1.3 При розробці нової фармацевтичної системи якості або при модифіка-ції існуючої системи необхідно враховувати об'єм і складність діяльності підп-риємства. В структуру системи мають бути включені відповідні принципи управління ризиками, включаючи використання відповідних інструментів. Хо-ча деякі аспекти системи можуть застосовуватися до діяльності всього підпри-ємства, а інші – тільки до певних дільниць, ефективність впровадження систе-ми, як правило, має бути продемонстрована на рівні дільниці.
1.4 Фармацевтична система якості, призначена для виробництва лікарсь-ких засобів, має гарантувати, що:
і) реалізація продукції досягається за допомогою розробки, планування, впровадження, підтримування і безперервного удосконалення системи, яка дає можливість постійно поставляти продукцію з відповідними показниками якості;
іі) знаннями про продукцію і процес управляють впродовж всіх стадій життєвого циклу;
ііі) лікарські засоби розроблені й досліджені з урахуванням вимог належ-ної виробничої практики;
iv) операції з виготовлення і контролю якості ясно специфіковані й відпо-відають належній виробничій практиці;
v) чітко визначені відповідальність і обов'язки керівництва;
vi) здійснені заходи щодо виробництва, постачання і використання нале-жної вихідної сировини і пакувальних матеріалів, а також для вибору і контро-лю постачальників і для того, щоб перевірити, що кожна поставка одержана із затвердженого ланцюга поставок;
vii) є процедури, що забезпечують управління зовнішньою (аутсорсинго-вою) діяльністю;
viii) встановлено контрольований стан, що підтримується за допомогою розробки і використання систем ефективного контролю і моніторингу відносно параметрів процесу і якості продукції;
iх) результати контролю продукції і процесів враховують при випуску се-рії, при розслідуванні відхилень і для вживання запобіжних дій, щоб уникнути потенційних відхилень, які могли б відбутися в майбутньому;
х) проведений весь необхідний контроль проміжної продукції, будь-який інший виробничий контроль і валідація;
хi) готова продукція правильно виготовлена і перевірена відповідно до встановлених методик;
хii) чиниться сприяння постійному поліпшенню за допомогою впрова-дження удосконалень якості, відповідних поточному рівню знань про процес і продукцію;
хiii) здійснюють заходи для перспективної оцінки запланованих змін і їх затвердження перед впровадженням, якщо необхідно, враховуючи повідомлен-ня компетентного уповноваженого органу і дозвіл з його боку;
хiv) після впровадження будь-якої зміни проводиться її оцінка для підт-вердження того, що цілі в сфері якості були досягнуті і що зміна не призвела до ненавмисного негативного впливу на якість продукції;
хv) під час розслідування відхилень, передбачуваного браку продукції і інших проблем застосовується відповідний рівень аналізу основних причин. Вони можуть бути визначені з використанням принципів управління ризиками для якості. У випадках, коли істинна основна причина(и) проблеми не може бу-ти визначена, слід приділяти увагу ідентифікації найбільш вірогіднної(их) при-чини (причин) та її(їх) дослідженню. Якщо очікують або встановлено, що при-чиною є помилка людини, це має бути обґрунтовано з особливою ретельністю, щоб гарантувати, що не було пропущено помилки процесу, процедур або сис-темних помилок (за їх наявності). У відповідь на дослідження мають бути ви-значені і здійснені відповідні коригувальні та/або запобіжні дії (CAPAs). Ефек-тивність таких дій слід контролювати і оцінювати відповідно до принципів управління ризиками для якості;
хvi) лікарські засоби не будуть продані й поставлені до того, як Уповно-важена особа не засвідчить, що кожна серія продукції була виготовлена і про-контрольована відповідно до вимог реєстраційного досьє та будь-яких інших розпоряджень щодо виготовлення, контролю і випуску лікарських засобів;
хvii) здійснені достатні заходи, які гарантують, наскільки це можливо, що якість лікарських засобів підтримується протягом усього терміну придатності при їхньому зберіганні, розподілу й наступному обігу;
хviii) є процедура проведення самоінспекції та/або аудиту якості, за якою регулярно оцінюють ефективність і придатність фармацевтичної системи якості.
1.5 Вище керівництво несе основну відповідальність за наявність ефекти-вної фармацевтичної системи якості і необхідних ресурсів для неї, а також за те, що обов'язки, відповідальність і повноваження визначені, доведені до відома і впроваджені на рівні всієї організації. Дуже важливим є лідерство вищого ке-рівництва та його активна участь у фармацевтичній системі якості. Таке лідерс-тво має гарантувати підтримку фармацевтичної системи якості й зацікавленість персоналу на всіх рівнях і на всіх дільницях організації.
1.6. Щоб визначити можливості для постійного поліпшення продукції, процесів і самої системи, слід проводити періодичний огляд функціонування фармацевтичної системи якості із залученням вищого керівництва.
1.7. Фармацевтичну систему якості має бути визначено і задокументова-но. Має бути настанова з якості або еквівалентний документ, що містить опис системи управління якістю, включаючи відповідальність керівництва.
Належна виробнича практика лікарських засобів
1.8 Належна виробнича практика є частиною управління якістю, яка гара-нтує, що продукцію постійно виробляють і контролюють за стандартами якості, які відповідають її призначенню, а також відповідно до вимог реєстраційного досьє, досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань або специфікації на цю продукцію. Належна виробнича практика пов'язана як із ви-
готовленням (технологічним процесом), так і з контролем якості. Основні ви-моги GMP:
i) усі виробничі процеси мають бути чітко визначені; їх слід систематич-но переглядати з урахуванням набутого досвіду; необхідно, щоб була продемо-нстрована можливість постійно виробляти лікарські засоби необхідної якості згідно зі специфікаціями;
ii) критичні стадії виробничого процесу й істотні зміни процесу повинні пройти валідацію;
iii) мають бути в наявності всі засоби для GMP, включаючи:
• навчений персонал, що має необхідну кваліфікацію;
• відповідні приміщення та площі;
• необхідне обладнання і правильне його обслуговування;
• належні матеріали, контейнери (первинні паковання) й етикетки;
• затверджені методики та інструкції згідно з фармацевтичною сис-темою якості;
• відповідне зберігання і транспортування;
iv) інструкції та методики мають бути викладені у формі розпоряджень чітко й однозначно та конкретно застосовні до наявних засобів;
v) процедури необхідно виконувати правильно, а оператори повинні бути навчені правильному виконанню;
vі) під час виробництва слід складати протоколи рукописним способом і/або з використанням приладу, що записує, які документально підтверджують, що справді проведені всі стадії, які вимагають встановлені методики й інструк-ції, а також те, що кількість і якість продукції відповідають запланованим нор-мам;
vіі) будь-які значні відхилення мають бути повністю запротокольовані та досліджені з метою визначення основної причини та здійснення відповідних коригувальних та запобіжних дій;
vііі) протоколи виробництва, включаючи дистрибуцію, що дозволяють простежити вичерпну історію серії, зберігаються у зрозумілій і доступній формі;
іх) при дистрибуції продукції зведений до мінімуму ризик зниження її якості та враховані вимоги належної практики дистрибуції;
х) має бути в наявності система відкликання будь-якої серії продукції з продажу або постачання;
хі) слід розглядати рекламації на продукцію, виявляти випадки дефектів якості та приймати відповідні заходи як щодо дефектної продукції, так і для за-побігання подібним випадкам.
Контроль якості
1.9 Контроль якості – це та частина належної виробничої практики, яка пов'язана із відбором проб, специфікаціями і проведенням випробувань, а та-кож із процедурами організації, документування і видачі дозволу на випуск, які гарантують, що дійсно проведені всі необхідні й відповідні випробування і що матеріали не будуть дозволені для використання, а продукція не буде допущена до реалізації або постачання доти, доки їхня якість не буде визнана задовіль-
ною. До контролю якості висувають такі основні вимоги:
і) наявність належних засобів, навчений персонал і затверджені методики для відбору проб, контролю й випробування вихідної сировини, пакувальних матеріалів, проміжної, нерозфасованої та готової продукції, а також, при необ-хідності, для моніторингу навколишнього середовища з метою виконання на-лежної виробничої практики;
іі) відбір проб вихідної сировини, пакувальних матеріалів, проміжної, не-розфасованої та готової продукції здійснюється затвердженим персоналом і за-твердженими методами;
ііі) методи випробування мають пройти валідацію;
іv) мають бути складені протоколи (рукописним способом і/або з викорис-танням приладу, що записує), які документально підтверджують, що всі необхідні заходи щодо відбору проб, контролю та методик випробування дійсно проведені. Будь-які відхилення мають бути повністю запротокольовані й досліджені;
v) до складу готової продукції мають входити активні інгредієнти та допоміжні речовиниN, які відповідають реєстраційному досьє або досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань щодо якісного і кількісного складу; вона повинна мати необхідну чистоту, бути вкладена в на-лежні контейнері (паковання) і правильно маркована;
vі) протоколи, складені за результатами контролю й випробувань матері-алів, проміжної, нерозфасованої та готової продукції, мають бути офіційно зіс-тавлені з вимогами специфікацій. Оцінка продукції має включати огляд і оцінку відповідної виробничої документації та оцінку відхилень від установлених ме-тодик;
vіі) жодна серія готової продукції не може бути дозволена для продажу або постачання до того, як Уповноважена особа засвідчить її відповідність ви-могам реєстраційного досьє або досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань та ліцензії на виробництво згідно з чинним зако-нодавством УкраїниN 1;
vііі) необхідно зберігати достатню кількість контрольних зразків вихідної сировини і препаратів, що дозволяє проводити випробування продукції в про-цесі зберігання (при необхідності) згідно з додатком 19 до цієї настанови; зраз-ки слід зберігати в остаточному пакованні.
Огляд якості продукції
1.10 Необхідно проводити регулярні періодичні огляди якості всіх зареєс-трованих лікарських засобів, у тому числі препаратів, що виробляються тільки на експорт, з метою підтвердження постійності наявного процесу, відповідності діючим специфікаціям як на вихідну сировину, так і на готову продукцію, щоб виявити будь-які тенденції та щоб встановити можливість вдосконалення про-дукції та процесу. Такі огляди, як правило, слід здійснювати та документувати щорічно, беручи до уваги попередні огляди; вони мають включати, як мінімум:
1 В п. 1.9 (vііі) Настанови з GMP ЄС зазначено: „... згідно з додатком 16”, що в цій на-станові є довідковим.
і) огляд вихідної сировини, а також пакувальних матеріалів, що викорис-товуються у виробництві; особливу увагу необхідно приділяти вихідній сиро-вині та пакувальним матеріалам від нових постачальників та, зокрема, огляду простежуваності у ланцюзі поставок діючих речовин;
іі) огляд критичних точок контролю у процесі виробництва та контролю готової продукції;
ііі) огляд всіх серій, що не відповідали встановленим специфікаціям, та результатів відповідних розслідувань;
іv) огляд всіх значних відхилень або невідповідностей, пов’язаних з цим розслідувань, ефективності та результативності вжитих коригувальних та запо-біжних заходів;
v) огляд всіх змін, внесених до процесів або аналітичних методик;
vі) огляд поданих, затверджених або відхилених змін до реєстраційних досьє, у тому числі до досьє на препарати тільки для експорту, що подані в інші країни;
vіі) огляд результатів програми контролю стабільності та будь-яких нега-тивних тенденцій;
vііі) огляд всіх пов’язаних з якістю повернень, рекламацій та відкликань, а також проведених на той час розслідувань;
іх) огляд правильності попередніх коригувальних заходів щодо процесу виробництва або обладнання;
х) огляд післяреєстраційних зобов’язань у разі отримання нових реєстра-ційних посвідчень або внесення змін до реєстраційних досьє;
хі) кваліфікаційний статус відповідного обладнання або технічних засо-бів, наприклад, системи HVAC (нагрівання, вентиляції та кондиціонування по-вітря), систем постачання води, стиснутих газів тощо;
хіі) огляд будь-яких контрактних угод (див. розділ 7 частини 1 цієї наста-нови), щоб упевнитися, що вони є поновленими.
1.11 Виробник і власник реєстраційного посвідчення (якщо це не одна особа) мають оцінювати результати такого огляду та робити висновок щодо не-обхідності коригувальних та запобіжних дій або проведення ревалідації в рам-ках фармацевтичної системи якості. Мають бути наявні керівні методики щодо управління та огляду таких дій; ефективність цих методик має бути підтвер-джена під час самоінспекції. При науковому обґрунтуванні огляди якості можна групувати за видом продукції, наприклад, тверді лікарські форми, рідкі лікарсь-кі форми, стерильні препарати тощо.
Якщо власник реєстраційного посвідчення не є виробником, має бути те-хнічна угода між сторонами, в якій встановлено їх відповідні обов’язки щодо здійснення огляду якості.
Управління ризиками для якості
1.12 Управління ризиками для якості є систематичним процесом для зага-льної оцінки, контролю, передачі інформації, а також огляду ризиків для якості лікарських засобів. Його можна застосовувати як перспективно так і ретроспек-тивно.
1.13 Принципи управління ризиками для якості:
і) оцінювання ризиків для якості базується на наукових знаннях, досвіді щодо процесу та врешті решт пов’язане із захистом пацієнта;
іі) рівень зусиль, формалізму та документування процесу управління ри-зиками для якості є відповідним рівню ризиків.
Приклади процесів та застосування управління ризиками для якості мож-на також знайти в Настанові СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011 «Лікарські засоби. Управління ризиками для якості (ICH Q9)», що введена до частини 3 цієї наста-нови.
2 ПЕРСОНАЛ
Принцип
Організація та функціонування відповідної системи забезпечення якості й належне виробництво лікарських засобів залежать від людей. Тому необхідна достатня кількість кваліфікованого персоналу для вирішення всіх завдань, які знаходяться у сфері відповідальності виробника. Кожен співробітник повинен чітко розуміти індивідуальну відповідальність, яка має бути документована. Весь персонал повинен знати принципи належної виробничої практики, що сто-суються його діяльності, а також пройти первинне і подальше навчання відпо-відно до його обов'язків, включаючи інструктаж з виконання гігієнічних вимог.
Загальні вимоги
2.1 Виробник повинен мати необхідну кількість співробітників з потріб-ною кваліфікацією та практичним досвідом роботи. Коло обов'язків будь-якого співробітника не має бути надто великим, щоб виключити ризик зниження яко-сті.
2.2 У виробника має бути організаційна схема. Службовці на відповіда-льних посадах повинні виконувати визначені обов'язки, описані в посадових ін-струкціях, і мати відповідні повноваження для їхнього виконання. Їхні службові обов'язки можуть бути передані призначеним заступникам, що мають достатній рівень кваліфікації. Коло обов'язків персоналу має охоплювати всі сторони на-лежної виробничої практики, однак не має бути безпідставного дублювання сфер відповідальності.
Керівний (ключовий) персонал
2.3 До керівного (ключового) персоналу належать керівник виробництва і керівник відділу контролю якості; крім того, до ключового персоналу нале-жить(ать) Уповноважена(і) особа(и), якщо керівник виробництва і/або керівник
відділу контролю якості не відповідає за обов'язки, передбачені для Уповнова-женої особи (див. п. 2.4 частини 1 цієї настанови). Керівний (ключовий) персо-нал, як правило, має працювати повний робочий день. Керівники виробництва і відділу контролю якості повинні бути незалежні один від одного. У великих ор-ганізаціях може виникнути необхідність передати іншим співробітникам окремі функції, перераховані в пунктах 2.5, 2.6 і 2.7.
2.4 Уповноважена особа має такі службові обов'язки1:
а) Уповноважена особа повинна підтвердити, що кожна вироблена в Україні серія лікарських засобів виготовлена і випробувана/перевірена відпові-дно до чинного законодавства та вимог реєстраційного досьє;
b) Уповноважена особа повинна підтвердити, що кожна імпортована серія лікарських засобів, вироблених поза Україною, обов'язково пройшла в Україні повний якісний і кількісний аналіз принаймні всіх активних інгредієнтів, а та-кож всі інші випробування і перевірки, необхідні для гарантування якості лі-карських препаратів відповідно до вимог реєстраційного досьє;
c) Уповноважена особа повинна зафіксувати в реєстрі або еквівалентному документі, передбаченому для цієї мети, як були проведені операції, а також за-свідчити перед видачею всякого дозволу на випуск, що кожна серія продукції вироблена і/або випробувана/перевірена відповідно до умов, зазначених в пп. 2.4(а) і 2.4(b). Цей документ необхідно вести до закінчення виконання всіх опе-рацій та зберігати протягом не менше 5 років і, при необхідності, надавати в ро-зпорядження працівникам компетентного уповноваженого органу.
Власник ліцензії на виробництво повинен постійно користуватися послу-гами Уповноваженої(их) особи (осіб). Її (їх) обов'язки можуть бути передані тільки іншій Уповноваженій(им) особі(ам). Уповноважені особи мають відпові-дати необхідним кваліфікаційним вимогам згідно з чинним законодавством України2.
2.5 Обов'язки керівника виробничого відділу звичайно полягають у ниж-ченаведеному:
і) забезпечувати виробництво і зберігання продукції згідно з затвердже-ною документацією для досягнення необхідної якості;
іі) затверджувати інструкції, що стосуються виробничих операцій, і за-безпечувати їхнє суворе виконання;
ііі) забезпечувати оцінювання і підписання виробничих документів упов-новаженим на це персоналом перед їх передачею у відділ контролю якості;
іv) контролювати стан і обслуговування свого відділу, приміщень і обла-днання;
v) забезпечувати проведення відповідної валідації;
vi) забезпечувати проведення необхідного первинного і подальшого на-вчання персоналу свого відділу з урахуванням конкретних умов.
2.6 До обов'язків керівника відділу контролю якості звичайно входить:
1 В ЄС обов’язки Уповноваженої особи наведено у статті 51 Директиви 2001/83/ЕС.
2 В ЄС кваліфікаційні вимоги до Уповноваженої особи викладено у статті 49 Дирек-тиви 2001/81/ЕС.
і) схвалювати або відхиляти (відбраковувати), якщо він вважає це за не-обхідне, вихідну сировину, пакувальні матеріали, а також проміжну, нерозфа-совану і готову продукцію;
іі) оцінювати протоколи серій;
ііі) забезпечувати проведення всіх необхідних випробувань;
іv) затверджувати специфікації, інструкції з відбору проб, методи випро-бування та інші методики з контролю якості;
v) затверджувати кандидатури аналітиків, які залучаються до роботи за контрактом, і здійснювати за ними нагляд;
vі) контролювати стан і обслуговування свого відділу, приміщень і обла-днання;
vіі) забезпечувати проведення відповідної валідації;
vііі) забезпечувати проведення необхідного первинного і подальшого на-вчання персоналу свого відділу з урахуванням конкретних умов.
Інші обов'язки персоналу відділу контролю якості узагальнені в розділі 6.
2.7 Керівники виробничого відділу і відділу контролю якості звичайно мають деякі загальні або спільно виконувані обов'язки щодо якості. Ці обов'яз-ки можуть полягати в нижченаведеному:
– узгодження письмових методик та інших документів, у тому числі ви-правлень;
– моніторинг і контроль за навколишнім середовищем на виробництві;
– нагляд за дотриманням гігієни праці на підприємстві;
– валідація процесів;
– навчання;
– затвердження постачальників матеріалів і нагляд за ними;
– затвердження виробників, що виконують роботи за контрактом, і нагляд за ними;
– визначення умов зберігання матеріалів і продукції, а також моніторинг за дотриманням цих умов;
– зберігання протоколів;
– нагляд/моніторинг за дотриманням вимог належної виробничої практики;
– інспектування, дослідження й взяття проб з метою перевірки чинників, які можуть вплинути на якість продукції.
Навчання
2.8 Виробник повинен забезпечити навчання персоналу, службові обов'я-зки якого передбачають перебування у виробничих зонах або контрольних ла-бораторіях (включаючи технічний і обслуговуючий персонал, а також співробі-тників, які здійснюють прибирання), та персоналу, діяльність якого може впли-нути на якість продукції.
2.9 Крім основного навчання, що включає теорію і практику GMP, кожен прийнятий на роботу співробітник повинен пройти навчання відповідно до за-кріплених за ним обов'язків. Потрібно також проводити подальше навчання, періодично оцінюючи його практичну ефективність. Мають бути навчальні
програми, затверджені відповідно або керівником виробництва, або керівником відділу контролю якості. Протоколи навчання необхідно зберігати.
2.10 Персонал, який працює в зонах, де контамінація становить небезпеку, наприклад, у чистих зонах або в зонах, де обробляють сильнодіючі, токсичні, ін-фікуючі або сенсибілізуючі речовини, повинен пройти спеціальне навчання.
2.11 Оптимально, щоб відвідувачі або співробітники, які не пройшли на-вчання, не допускалися в зони виробництва і контролю якості. Якщо це неми-нуче, то вони повинні попередньо пройти інструктаж, зокрема щодо гігієнічних вимог до персоналу і використання захисного одягу. За ними потрібен ретель-ний нагляд.
2.12 При навчанні мають бути докладно обговорені як концепція забезпе-чення якості, так і всі заходи, що покращують її розуміння і здійснення.
Гігієнічні вимоги до персоналу
2.13 Мають бути складені детальні програми з гігієни праці, адаптовані до різних потреб усередині підприємства. Вони мають містити методики, що стосуються здоров'я, дотримання гігієнічних правил і одягу персоналу. Кожен співробітник, обов'язки якого передбачають перебування в зонах виробництва і контролю, повинен розуміти і точно додержуватися цих методик. Керівний пе-рсонал повинен сприяти розвитку програм з гігієни праці, які необхідно широко обговорювати при навчанні.
2.14 При зарахуванні на роботу кожен повинен пройти медичний огляд. Виробник відповідає за наявність інструкцій, відповідно до яких забезпечується його інформування про такий стан здоров'я співробітників, який може вплину-ти на якість продукції. Після першого медичного огляду подальші проводяться періодичноN, а також в тих випадках, коли це необхідно для роботи або здо-ров'я персоналу.
2.15 Мають бути вжиті заходи, які б гарантували, наскільки це можливо, щоб жоден співробітник з інфекційним захворюванням або відкритими ранами на відкритих ділянках тіла не був зайнятий у виробництві лікарських засобів.
2.16 Кожна особа, яка входить у виробничі зони, повинна носити захис-ний одяг, що відповідає виконуваним нею операціям.
2.17 Має бути заборонено їсти, пити, жувати або палити, а також зберіга-ти їжу, напої, тютюнові вироби або особисті лікарські засоби у виробничих зо-нах і зонах зберігання. Мають бути заборонені всі дії, які порушують гігієнічні вимоги усередині виробничих зон або в будь-якій іншій зоні, якщо вони можуть негативно вплинути на продукцію.
2.18 Слід уникати прямого контакту між руками оператора і відкритою продукцією, а також усякою частиною обладнання, що контактує з продукцією.
2.19 Персонал повинен бути навчений правилам застосування засобів для миття рук.
2.20 Будь-які специфічні вимоги до виробництва особливих груп продук-ції, наприклад, стерильних препаратів, відображені в додатках.
3 ПРИМІЩЕННЯ ТА ОБЛАДНАННЯ
Принцип
Приміщення й обладнання слід розташовувати, проектувати, конструюва-ти, пристосовувати й експлуатувати таким чином, щоб вони відповідали опера-ціям, що проводяться. Їхнє розташування і конструкція повинні звести до міні-муму ризик помилок і забезпечувати можливість ефективного очищення й об-слуговування з метою недопущення перехресної контамінації, накопичення пи-лу або бруду і взагалі будь-яких несприятливих чинників для якості продукції.
Приміщення
Загальні вимоги
3.1 Навколишнє середовище приміщень, з огляду на всі заходи для захис-ту виробництва, повинно становити мінімальний ризик у плані контамінації ма-теріалів або продукції.
3.2 Приміщення слід бережно експлуатувати й обслуговувати, гарантую-чи, що ремонт і експлуатація не будуть становити ніякої небезпеки для якості продукції. Приміщення слід прибирати і дезінфікувати відповідно до докладних письмових методик.
3.3 Освітлення, температура, вологість і вентиляція повинні бути відпові-дними і не чинити несприятливого впливу (прямого або непрямого) ні на лікар-ські засоби під час їхнього виробництва і зберігання, ні на точність функціону-вання обладнання.
3.4 Приміщення повинні бути спроектовані й оснащені таким чином, щоб забезпечувати максимальний захист від проникнення в них комах або тварин.
3.5 Повинні бути вжиті заходи, що запобігають входу у приміщення сто-ронніх осіб. Зони виробництва, зберігання і контролю якості не повинні вико-ристовуватися як прохідні для персоналу, який у них не працює.
Виробнича зона
3.6 Для виготовлення певних лікарських засобів, таких як речовини, що сильно сенсибілізують (наприклад, пеніциліни), або біологічні препарати (на-приклад, із живих мікроорганізмів), повинні бути окремі, призначені тільки для цього технічні засоби для зведення до мінімуму ризику серйозної небезпеки для здоров'я споживачів унаслідок перехресної контамінації. Виготовлення певної іншої продукції, такої як певні антибіотики, певні гормони, певні цитотоксини, певні сильнодіючі ліки, а також продукції немедичного призначення, не слід здійснювати за допомогою тих самих технічних засобів. Для такої продукції у виняткових випадках може бути застосований принцип виробництва, заснований на проведенні кампаній, за допомогою тих самих технічних засобів, якщо вжиті особливі застережні заходи і проведена необхідна валідація. Забороняється ви-робництво отрут технічного призначення, таких як пестициди і гербіциди, у приміщеннях, що використовуються для виробництва лікарських засобів.
3.7 Оптимально, щоб планування приміщень було проведене відповідно до логічної послідовності операцій виробничого процесу і необхідних рівнів
чистоти.
3.8 Щоб звести до мінімуму ризик переплутування різних лікарських за-собів або їхніх компонентів, уникнути перехресної контамінації та мінімізувати ризик пропускання або неправильного здійснення будь-якого етапу при вироб-ництві або контролі, має бути відповідний робочий простір і простір для збері-гання в процесі виробництва, що дозволяє упорядковано і логічно розмістити обладнання і матеріали.
3.9 Там, де вихідна сировина і первинні пакувальні матеріали, проміжна або нерозфасована продукція можуть підлягати впливу навколишнього середо-вища, внутрішні поверхні (стіни, підлога і стеля) повинні бути гладенькими, без щілин і тріщин на стиках, а також легко й ефективно очищатися і при необхід-ності дезінфікуватися; від них не повинні відокремлюватися частки.
3.10 Трубопроводи, освітлювальні прилади, вентиляційні установки й ін-ші системи обслуговування повинні бути спроектовані й розташовані таким чи-ном, щоб не було заглиблень, що утруднюють очищення. По можливості, дос-туп до них для обслуговування має бути поза виробничими зонами.
3.11 Стоки повинні бути відповідних розмірів і обладнані для запобігання зворотному потоку. По можливості слід уникати відкритих зливальних жоло-бів; якщо вони необхідні, то повинні бути неглибокими для полегшення очи-щення і дезінфекції.
3.12 Виробничі зони слід ефективно вентилювати; в них мають бути за-соби для контролю параметрів повітря (включаючи температуру і, де необхід-но, вологість і фільтрацію) відповідно до оброблюваної продукції, проведених операцій і зовнішнього навколишнього середовища.
3.13 Зважування вихідної сировини звичайно слід здійснювати в окремій кімнаті, призначеній для цього.
3.14 У тих випадках, коли відбувається утворення пилу (наприклад, під час відбору проб, зважування, змішування і виробничих операцій, пакування сухої продукції), повинні бути проведені спеціальні застережні заходи з метою запобігання перехресній контамінації та полегшення очищення.
3.15 Приміщення для пакування лікарських засобів повинні бути спеціа-льно спроектовані й розташовані таким чином, щоб уникнути плутанини або перехресної контамінації.
3.16 Виробничі зони повинні бути добре освітлені особливо там, де про-водиться візуальний контроль.
3.17 Контроль у процесі виробництва можна проводити у виробничій зо-ні, якщо це не створює ризику для технологічного процесу.
Складські зони
3.18 Складські зони повинні бути достатньо місткими, щоб забезпечити упорядковане зберігання різних категорій матеріалів і продукції: вихідної сиро-вини і пакувальних матеріалів, проміжної, нерозфасованої та готової продукції, а також препаратів, що знаходяться у карантині, дозволені для випуску, відбра-ковані, повернуті або відкликані.
3.19 Складські зони повинні бути спроектовані або пристосовані для забезпечення належних умов зберігання. Зокрема, вони повинні бути чистими і сухими, в них повинна підтримуватися необхідна температура. Якщо потрібні спеціальні умови зберігання (наприклад, температура, вологість), то їх слід за-безпечувати, перевіряти і контролювати.
3.20 У місцях приймання і відправлення повинен бути забезпечений за-хист матеріалів і продукції від впливу погодних умов. Зони приймання мають бути спроектовані й обладнані так, щоб тару з продукцією, яка надходить, пе-ред складуванням при необхідності можна було очищати.
3.21 Якщо карантин забезпечується тільки зберіганням продукції в окре-мих зонах, то такі зони мають бути чітко марковані, а доступ туди дозволений тільки уповноваженому на це персоналу. Будь-яка система, що застосовується замість фізичного карантину, повинна забезпечувати рівноцінну безпеку.
3.22 Звичайно повинна бути окрема зона для відбору проб вихідної сиро-вини. Якщо відбір проб здійснюється в зоні зберігання, то він повинен прово-дитися таким чином, щоб запобігти контамінації або перехресній контамінації.
3.23 Для зберігання відбракованих, відкликаних або повернутих матеріа-лів або продукції мають бути передбачені окремі зони.
3.24 Сильнодіючі матеріали або сильнодіючу продукцію слід зберігати в безпечних і захищених зонах.
3.25 Оскільки друковані пакувальні матеріали вважаються критичними для відповідності лікарського засобу, слід приділяти особливу увагу безпечно-му і надійному зберіганню цих матеріалів.
Зони контролю якості
3.26 Як правило, лабораторії з контролю якості мають бути відокремлені від виробничих зон. Це особливо важливо для лабораторій з контролю біологі-чних і мікробіологічних препаратів, а також радіоізотопів, які мають бути та-кож відокремлені одна від одної.
3.27 Контрольні лабораторії мають бути спроектовані таким чином, щоб відповідати операціям, які в них проводяться. Щоб уникнути плутанини і пере-хресної контамінації вони мають бути достатньо просторими. Необхідно виді-лити відповідні і придатні площі для зберігання зразків і протоколів.
3.28 Для чутливих приладів, які вимагають захисту від електричних пе-решкод, вібрації, вологості й т. ін., можуть використовуватися окремі кімнати.
3.29 У лабораторіях, де працюють зі специфічними субстанціями, такими як біологічні і радіоактивні зразки, необхідно встановити спеціальні вимоги.
Допоміжні зони
3.30 Кімнати відпочинку та їдальні мають бути відокремлені від інших зон.
3.31 Засоби для зміни одягу, а також для умивання і туалету мають бути легкодоступні і відповідати кількості користувачів. Не допускається, щоб туа-лети безпосередньо сполучалися з виробничими або складськими зонами.
3.32 Майстерні, по можливості, мають бути відокремлені від виробничих
зон. Якщо запасні частини й інструменти зберігаються у виробничій зоні, то їх слід утримувати в передбачених для цього кімнатах або місцях.
3.33 Приміщення, у яких утримуються тварини, мають бути добре ізольо-вані від інших зон; необхідно, щоб ці приміщення мали окремий вхід (доступ до тварин) і окремі системи обробки повітря.
Обладнання
3.34 Виробниче обладнання слід проектувати, розміщувати й обслугову-вати таким чином, щоб воно відповідало своєму призначенню.
3.35 Роботи з ремонту і технічного обслуговування обладнання не мають становити небезпеку для якості продукції.
3.36 Виробниче обладнання має бути спроектоване таким чином, щоб йо-го можна було легко і ретельно очищати. Очищення слід проводити відповідно до докладних письмових методик; обладнання слід зберігати тільки в чистому і сухому стані.
3.37 Устаткування (інвентар), що застосовують для миття й очищення, слід вибирати і використовувати так, щоб воно не стало джерелом контамінації.
3.38 Обладнання має бути встановлене таким чином, щоб не допустити ризику помилок або контамінації.
3.39 Виробниче обладнання не має становити ніякої небезпеки для про-дукції. Не можна, щоб частини виробничого обладнання, що стикаються з про-дукцією, вступали з нею в реакцію, виділяли або абсорбували речовини в такій мірі, щоб це могло вплинути на якість продукції та створювати, таким чином, будь-яку небезпеку.
3.40 Для виробничих і контрольних операцій мають бути в розпоряджен-ні ваги й обладнання для вимірювань із відповідним діапазоном і точністю.
3.41 Засоби вимірювань, ваги, контрольні прилади та пристрої, що запи-сують, через певні проміжки часу слід калібрувати і перевіряти відповідними методами. Необхідно вести і зберігати протоколи таких випробувань.
3.42 Стаціонарні трубопроводи мають бути чітко марковані з указівкою їхнього вмісту; при необхідності повинен бути позначений напрямок потоку.
3.43 Трубопроводи для дистильованої, деіонізованої та при необхідності іншої води (води очищеної, води для ін’єкцій)N слід піддавати са-нітарній обробці відповідно до письмових методик, в яких докладно викладені встановлені межі мікробної контамінації та заходи, що необхідно вжити.
3.44 Несправне обладнання по можливості має бути вилучене з виробни-чих зон і зон контролю якості або принаймні чітко промарковане як таке.


4 ДОКУМЕНТАЦІЯ
Принцип
Належна документація становить невід'ємну частину системи забезпе-чення якості та є ключовим елементом для роботи відповідно до вимог GMP. У системі забезпечення якості виробника мають бути чітко встановлені різні види використовуваної документації та носіїв інформації. Документація може існу-вати у різних формах, у тому числі на паперовому, електронному або фотогра-фічному носіях. Головною метою застосовуваної системи документації має бу-ти встановлення, управління, контроль та протоколювання всієї діяльності, що може безпосередньо або опосередковано впливати на всі аспекти якості лікар-ських засобів. На додаток до забезпечення достатнього протоколювання різних процесів та оцінки будь-яких спостережень система забезпечення якості має мі-стити досить докладні інструкції для полегшення загального розуміння вимог таким чином, щоб можна було продемонструвати постійне дотримання вимог.
Для виконання вимог GMP та протоколювання їх дотримання є два осно-вні види документації: інструкції (вказівки, вимоги) та протоколи/звіти. Залеж-но від типу документа слід застосовувати відповідну належну практику доку-ментування.
Для забезпечення точності, цілості, доступності та чіткості документів має бути впроваджений відповідний контроль. Документи, що надають інстру-кції, мають бути вільними від помилок та бути наявними у письмовому вигляді. Термін «письмовий» означає написаний або задокументований на носіях інфо-рмації, з яких може бути отриманий у формі, що можна прочитати.
Вимоги до документації згідно GMP (за видами):
Досьє виробничої дільниці: документ, в якому описано діяльність виро-бника, що має відношення до GMP1.
Вид «Інструкції (вказівки або вимоги)»:
Специфікації докладно описують вимоги, яким мають відповідати про-дукція або матеріали, що використовуються чи одержуються в ході виробницт-ва. Вони є основою для оцінювання якості.
Виробничі рецептури, технологічні інструкції, інструкції з пакування та інструкції з випробувань: містять детальну інформацію про використову-вані вихідні матеріали, обладнання та комп’ютеризовані системи (за наявності); в них мають бути встановлені всі інструкції щодо ведення процесів, пакування, відбору проб та проведення випробувань. Слід зазначити всі точки контролю в процесі виробництва, а також застосовувані процесно-аналітичні технології ра-зом із критеріями прийнятності, якщо це доречно.
1 Див. Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.1:2011 „Лікарські засоби. Досьє виробничої діль-ниці”, гармонізовану з документом PIC/S PE 008-4 [29] та документом ЄС [113].
Методики (також можуть називатися стандартними робочими методика-ми або SOPs): містять вказівки щодо виконання певних операцій.
Правила: містять інструкції щодо виконання та протоколювання певних окремих операцій.
Технічні угоди: укладені між замовниками та виконавцями щодо робіт, виконуваних сторонніми установами.
Вид «Протокол/звіт»:
Протоколи: надають свідоцтво виконання різних дій для доказу відпові-дності інструкціям, наприклад, операцій (заходів), подій, досліджень; у випадку виробничих серій містять історію кожної серії продукції, включаючи її дистри-буцію. Протоколи містять первинні данні, що використовують для формування інших протоколів. У разі електронних протоколів визначати, які дані слід вико-ристовувати як первинні дані, мають регламентовані користувачі. Щонаймен-ше, всі дані, використовувані при прийнятті рішень щодо якості, мають бути визначені як первинні дані.
Сертифікати аналізу: містять резюме результатів випробувань зразків продукції або матеріалів1 разом із оцінкою відповідності встановленій специфі-кації.
Звіти: в них документують виконання конкретних завдань, проектів або досліджень разом із результатами, висновками та рекомендаціями.
Створення документації та управління нею
4.1 Мають бути визначені всі види документів; їх слід дотримуватися. Вимоги застосовуються рівною мірою до усіх форм документів на різних видах носіїв інформації. Слід мати комплексну систему, яка повинна бути зрозумі-лою, належним чином задокументованою, валідованою та адекватно контро-льованою. Більшість документів (інструкції та/або протоколи) можуть існувати в змішаних формах, наприклад, деякі елементи в електронному вигляді, а інші – на паперовому носії. Як для змішаних, так і для однотипних систем слід уста-новити взаємозв’язок та заходи контролю щодо первинних документів, офіцій-них копій, обробки даних та протоколів. Слід впровадити відповідні заходи ко-нтролю щодо електронних документів, таких як шаблони, форми та первинні документи. Мають бути відповідні контрольні заходи для забезпечення цілості протоколів протягом терміну зберігання.
4.2 Документи мають бути ретельно розроблені, підготовлені, перегляну-ті та розповсюджені. Залежно від виду вони мають відповідати певним части-нам досьє специфікацій на препарати та реєстраційних досьє, а також докумен-там для отримання ліцензії на виробництво. Відтворення робочих документів з первинних документів має не дозволяти внесення будь-яких помилок через процес копіювання.
1 Як альтернатива сертифікат може бути оснований (цілком або частково) на оціню-ванні даних, отриманих в реальному часі (резюме та звіти про відхилення) щодо серії, пов’язаної з процесно-аналітичною технологією (РАТ), параметрів або вимірювань згідно із затвердженим реєстраційним досьє.
4.3 Документи, що містять інструкції, мають бути затверджені, підписані та датовані відповідними й уповноваженими на це особами. Зміст документів має бути однозначним; документи повинні мати унікальну ідентифікацію. Слід встановити термін дії документів.
4.4 Документи, що містять інструкції, слід викладати впорядковано; їх має бути легко перевіряти. Стиль та мова документів мають відповідати їх при-значенню. Стандартні робочі методики, робочі інструкції та методи мають бути написані у наказовому зобов’язуючому стилі.
4.5 Документи в межах системи управління якістю слід регулярно перег-лядати і актуалізувати.
4.6 Необхідно, щоб документація не була рукописною; проте якщо в до-кументи необхідно внесення даних, для таких записів має бути передбачено до-статньо місця.
Належна практика документування
4.7 Рукописні записи мають бути зроблені ясно і чітко так, щоб запису не можна було стерти.
4.8 Протоколи слід укладати і комплектувати під час кожної дії, що здій-снюється, і таким чином, щоб можна було простежити всю значиму діяльність, яка стосується виробництва лікарських засобів.
4.9 Будь-яка зміна, внесена в документ, має бути підтверджена підписом і датована; зміна має дозволяти прочитання початкової інформації. При необхід-ності має бути запротокольована причина зміни.
Зберігання документів
4.10 Має бути чітко визначено, який протокол стосується якої виробничої діяльності, а також де цей протокол розташовано. Має бути система контролю безпеки (при необхідності, валідована) для забезпечення цілості протоколу про-тягом терміну зберігання.
4.11 Особливі вимоги висуваються до документації серії, яку слід зберіга-ти протягом одного року після закінчення терміну придатності серії, якої вона стосується, або, щонайменше, п’ять років після сертифікації серії Уповноваже-ною особою (залежно від того, який термін довше). Для досліджуваних лікар-ських засобів документацію серії слід зберігати, щонайменше, п’ять років після закінчення або офіційного припинення останніх клінічних випробувань, у яких використовували цю серію. У законодавчих документах стосовно специфічних видів препаратів (наприклад, лікарські засоби, що мають терапевтичну перева-гу) можуть бути викладені інші вимоги до зберігання документації та встанов-лені більш тривалі періоди зберігання для певних документів.
4.12 Для інших видів документації період зберігання буде залежати від ділової активності, яку ця документація супроводжує. Критичну документацію, включаючи первинні дані (наприклад, щодо валідації або стабільності), які під-тверджують інформацію у реєстраційному досьє, слід зберігати доки діє реєст-раційне посвідчення. Може бути прийнятним видаляти певну документацію
(наприклад, первинні дані, що супроводжують звіти з валідації або звіти щодо стабільності), якщо дані було замінено повним комплектом нових даних. Має бути задокументовано обгрунтування таких дій. При цьому слід брати до уваги вимоги до зберігання документації серії, наприклад, у випадку даних з валідації процесу супровідні первинні дані слід зберігати щонайменше такий самий пе-ріод, що й протоколи всіх серій, для яких дозвіл на реалізацію було підтвер-джено даними валідаційних досліджень.
У наступних підрозділах надано приклади потрібних документів. У сис-темі управління якістю мають бути описані всі документи, необхідні для гаран-тії якості продукції та безпеки пацієнтів.
Специфікації
4.13 Необхідно мати в наявності відповідним чином санкціоновані й да-товані специфікації на вихідну сировину, пакувальні матеріали і готову проду-кцію, а також, при необхідності, на проміжну і нерозфасова-ну продукцію (див. п. 4.15 частини 1 цієї настанови)N.
Специфікації на вихідну сировину та пакувальні матеріали
4.14 Специфікації на вихідну сировину і первинні або друковані пакува-льні матеріали мають включати таку інформацію (або посилання на неї), якщо вона має відношення до справи:
a) опис матеріалів, що включає:
– присвоєне найменування і посилання на внутрішній код;
– посилання на монографію фармакопеї при її наявності;
– назви затверджених постачальників і, якщо це доцільно, справжньо-го виробника матеріалу;
– зразок друкованих матеріалів;
b) вказівки щодо відбору проб і проведення випробувань;
c) вимоги до якісного і кількісного визначення з допустимими межами;
d) умови зберігання і застережні заходи;
e) максимальний період зберігання до повторного контролю.
Специфікації на проміжну і нерозфасовану продукцію
4.15 Необхідно, щоб були в наявності специфікації на проміжну і нероз-фасовану продукцію для критичних стадій або якщо їх закуповують або збува-ють. Ці специфікації відповідно мають бути подібні або до специфікацій на ви-хідну сировину, або на готову продукцію.
Специфікації на готову продукцію
4.16 Специфікації на готову продукцію мають включати (або містити по-силання на):
а) присвоєне найменування продукції та код, якщо такий є;
b) склад;
c) опис лікарської форми і докладні відомості про паковання;
d) вказівки щодо відбору проб і проведення випробувань;
e) вимоги до якісного і кількісного визначення з допустимими межами;
f) умови зберігання і будь-які особливі застережні заходи при користу-ванні, коли це необхідно;
g) термін придатності.
Виробнича рецептура і технологічні інструкції
На кожний препарат, що виробляється, і кожний об'єм серії необхідно ма-ти затверджені письмові виробничу рецептуру і технологічні інструкції.
4.17 Виробнича рецептура має включати:
а) найменування продукції з посиланням на код продукції відповідно до її специфікації;
b) опис лікарської форми, сили дії препарату (активності, концен-трації або маси лікарської речовини)N і об'єм серії;
c) перелік усієї використовуваної вихідної сировини з указівкою кількості кожної; також має бути наведена будь-яка речовина, що може зникнути в ході технологічного процесу;
d) дані про очікуваний вихід готової продукції з зазначенням допустимих меж і виходи відповідної проміжної продукції, де це можливо.
4.18 Технологічні інструкції мають включати:
а) дані про місце проведення процесу й основне обладнання, що застосо-вується;
b) методи або посилання на методи, що використовуються для підготовки критичного обладнання (наприклад, очищення, монтаж, калібрування, стерилі-зація);
c) перевірки того, що обладнання та робоче місце вільні від попередньої продукції, документів або матеріалів, які не потрібні для запланованого проце-су, а також що обладнання чисте та готове до використання;
d) детальні поетапні технологічні інструкції [наприклад, перевірка мате-ріалів, попередня обробка, порядок завантаження матеріалів, критичні парамет-ри процесу (час, температура тощо)];
е) інструкції з будь-якого контролю в процесі виробництва з указівкою граничних меж;
f) при необхідності, вимоги до зберігання нерозфасованої продукції, включаючи тару, маркування і спеціальні умови зберігання, де це потрібно;
g) усі обов'язкові особливі застережні заходи.
Інструкції з пакування
4.19 Для кожного препарату, розміру і типу паковання слід мати затвер-джені інструкції з пакування. Вони мають включати таку інформацію або міс-тити посилання на неї:
a) найменування препарату, включаючи номер серії нерозфасованої про-дукції та готового препарату;
b) опис його лікарської форми і сили дії (активності, концентра-
ції або маси лікарської речовини)N, де це прийнятно;
c) кількість препарату в остаточному пакованні, виражену в штуках, масі або об’ємі;
d) повний перелік усіх пакувальних матеріалів, включаючи кількості, ро-зміри і типи з указівкою коду або номера, що відносяться до специфікацій на кожний пакувальний матеріал;
e) при необхідності, зразок або копію відповідних друкованих пакуваль-них матеріалів і зразки, на яких показано, куди ставити номер серії і термін придатності продукції;
f) перевірки того, що обладнання та робоче місце вільні від попередньої продукції, документів або матеріалів, які не потрібні для запланованих операцій з пакування (чистота лінії), а також що обладнання чисте та готове до викорис-тання;
g) особливі застережні заходи, які підлягають дотриманню, включаючи ретельну перевірку зони й обладнання для того, щоб засвідчитися в очищенні лінії перед початком роботи;
h) опис процесу пакування з усіма основними допоміжними операціями і обладнанням, що використовується;
і) докладний опис контролю в процесі виробництва з інструкціями щодо відбору проб і допустимими межами.
Протоколи виготовлення серій
4.20 На кожну виготовлену серію слід зберігати протокол виготовлення серії. Він має бути заснований на відповідних частинах затверджених докумен-тів: виробничої рецептури і технологічних інструкцій. Протокол має містити таку інформацію:
а) найменування та номер серії продукції;
b) дати і час початку і завершення технологічного процесу, а також осно-вних проміжних стадій (операцій);
c) прізвище(а) (ініціали) оператора(ів) різних важливих етапів процесу і при необхідності будь-якої особи, яка перевірила кожну з цих операцій;
d) номер серії і/або номер аналітичного контролю, а також фактично від-важена кількість кожної вихідної сировини (включаючи номер серії та кількість всякої доданої регенерованої або переробленої сировини);
e) інформація про всяку технологічну операцію або подію, що стосується справи, а також про найважливіше використане обладнання;
f) протокол контролів у процесі виробництва і прізвище особи (осіб), що виконала(и) їх, а також отримані результати;
g) вихід продукції на різних стадіях виробництва;
h) докладні відомості про особливі проблеми; підписаний дозвіл на будь-яке відхилення від виробничої рецептури і технологічних інструкцій;
i) затвердження особою, відповідальною за технологічні операції.
Примітка. Якщо валідований процес постійно піддають моніторингу та контролю, то автоматично створювані звіти можуть бути обмежені висновками щодо відповідності та зві-тами з даними про відхилення від норми / невідповідність специфікації.

Протоколи пакування серій
4.21 На кожну виготовлену серію або частину серії слід зберігати прото-кол пакування серії. Він має ґрунтуватися на відповідних частинах інструкцій з пакування.
Протокол пакування серії має містити таку інформацію:
а) найменування та номер серії продукції;
b) дату (дати) і час операцій з пакування;
c) прізвище (ініціали) оператора (ів), який (і) здійснюють різні важливі етапи процесу, і при необхідності будь-якої особи, яка перевірила кожну з цих операцій;
d) протоколи перевірок ідентичності та відповідності інструкціям з паку-вання, включаючи результати виробничого контролю;
e) докладну інформацію про здійснені операції з пакування, включаючи посилання на використані обладнання і пакувальні лінії;
f) при можливості, зразки використаного друкованого пакувального ма-теріалу, включаючи зразки, що демонструють нумерацію серії, нанесення тер-міну придатності та будь-яких додаткових друкованих написів;
g) докладну інформацію про особливі проблеми або незвичайні події; пі-дписаний дозвіл на будь-яке відхилення від інструкцій з пакування;
h) кількість і посилання на номер або найменування всіх друкованих па-кувальних матеріалів і нерозфасованої продукції, виданих, використаних, зни-щених або повернутих на склад, а також кількість отриманої продукції для то-го, щоб скласти відповідний баланс. Якщо має місце надійний електронний ко-нтроль під час пакування, то може бути обгрунтованою відсутність такої інфо-рмації;
i) затвердження особою, відповідальною за операції з пакування.
Методики і протоколи
Одержання
4.22 На одержання кожного постачання кожної вихідної сировини (у тому числі нерозфасованої, проміжної або готової продукції), а також первинного, вторинного і друкованого пакувального матеріалів мають бути письмові мето-дики і протоколи.
4.23 Протоколи одержання мають містити:
а) найменування матеріалу на накладній і на контейнерах;
b) внутрішнє найменування і/або код матеріалу (якщо воно відрізняється від найменування за пунктом (а);
c) дату одержання;
d) найменування постачальника та виробника;
e) номер серії виробника або довідковий номер;
f) загальну кількість і число отриманих пакувальних одиниць;
g) номер серії, присвоєний після одержання;
h) будь-які коментарі, що мають відношення до справи.
4.24 Слід мати письмові методики з внутрішнього маркування, карантину
і зберігання вихідної сировини, пакувальних матеріалів і, якщо необхідно, ін-ших матеріалів.
Відбір проб
4.25 Слід мати письмові методики щодо відбору проб, що містять відомо-сті про використовувані методи й обладнання, кількості, які мають бути відіб-рані, і будь-які необхідні запобіжні заходи, щоб уникнути контамінації матеріа-лу або будь-якого погіршення його якості.
Проведення випробувань
4.26 Слід мати письмові методики щодо випробування матеріалів і про-дукції на різних стадіях виробництва, які описують використовувані методи і обладнання. Проведені випробування мають бути запротокольовані.
Інше
4.27 Мають бути в наявності письмові методики щодо процедур дозволу і відхилення матеріалів і продукції, зокрема, щодо сертифікації Уповноваже-ною(ими) особою(ами) готової продукції для продажу. Уповноважена особа повинна мати у розпорядженні всі протоколи. Має бути система для зазначення особливих спостережень та будь-яких змін, внесених у критичні дані.
4.28 Необхідно вести і зберігати протоколи дистрибуції кожної серії про-дукції з метою полегшення відкликання будь-якої серії в разі необхідності.
4.29 Необхідно мати письмові настанови, методики, правила, а також звіти та відповідні протоколи щодо виконаних дій або зроблених висновків стосовно:
– валідації та кваліфікації процесів, обладнання та систем;
– монтажу і калібрування обладнання;
– переносу технологій;
– технічного обслуговування, очищення і санітарної обробки;
– питань персоналу, включаючи перелік підписів, навчання з GMP та тех-нічних питань, перевдягання і гігієнічних вимог, а також перевірку ефективнос-ті навчання;
– контролю навколишнього середовища;
– боротьби з паразитами, шкідливими комахами і тваринами;
– рекламацій;
– відкликання;
– повернення;
– контролю змін;
– дослідження відхилень та невідповідностей;
– внутрішнього аудиту якості / відповідності GMP;
– зведення протоколів при необхідності (наприклад, огляд якості продук-ції);
– аудитів постачальників.
4.30 Для основних одиниць виробничого і контрольного обладнання ма-ють бути в наявності чіткі методики з експлуатації.
4.31 Для найбільш важливих або критичних аналітичних приладів, техно-
логічного обладнання та зон обробки продукції необхідно вести журнали. В них слід протоколювати в хронологічному порядку, якщо необхідно, будь-яке вико-ристання зон та обладнання/методів, калібрування, технічне обслуговування, очищення або ремонтні роботи з указівкою дат й осіб, які виконали ці роботи.
4.32 Слід вести облік документів в межах системи управління якістю.
5 ТЕХНОЛОГІЧНИЙ ПРОЦЕС
Принцип
Операції технологічного процесу слід здійснювати за чітко встановлени-ми методиками. Вони мають відповідати принципам належної виробничої практики з метою одержання продукції необхідної якості та бути у відповіднос-ті з ліцензією на виробництво і реєстраційним досьє, які їх стосуються.
Загальні вимоги
5.1 Технологічний процес мають здійснювати і контролювати компетент-ні особи.
5.2 Будь-які дії, проведені з матеріалами і продукцією, такі як одержання і карантин, відбір проб, зберігання, маркування, розподіл, обробка, пакування і дистрибуція, слід здійснювати відповідно до письмових методик або інструкцій і при необхідності протоколювати.
5.3 Усі матеріали, що надходять, необхідно перевіряти, щоб гарантувати, що постачання відповідає замовленню. Контейнери (тара) при необхідності мають бути очищені і марковані з указівкою необхідної інформації.
5.4 Ушкодження тари і будь-які інші причини, що могли б несприятливо вплинути на якість матеріалу, мають бути досліджені, запротокольовані, а ін-формація про них повідомлена у відділ контролю якості.
5.5 Матеріали, що надходять, і готову продукцію негайно після одержан-ня або обробки аж до видачі дозволу на використання або дистрибуцію слід утримувати в карантині за допомогою роздільного зберігання або відповідних адміністративних заходів.
5.6 Якщо закуповується проміжна і нерозфасована продукція, то з нею при одержанні слід поводитися як із вихідною сировиною.
5.7 Всі матеріали і всю продукцію слід зберігати у відповідних умовах, створених виробником, і у визначеному порядку для забезпечення поділу за се-ріями і оборотності складського запасу.
5.8 Необхідно проводити перевірки виходів і зіставлення кількостей, щоб гарантувати, що немає відхилень, які перевищують допустимі межі.
5.9 Не можна здійснювати одночасно або послідовно роботи з різною продукцією в тому самому приміщенні за винятком тих випадків, коли не існує ризику переплутування або перехресної контамінації.
5.10 На кожній стадії обробки продукція і матеріали мають бути захищені від мікробної й іншої контамінації.
5.11 При роботі із сухими матеріалами і продукцією необхідно вжити особливих застережних заходів з метою запобігання утворенню і поширенню пилу. Це особливо важливо при роботі з сильнодіючими або сенсибілізуючими матеріалами.
5.12 Протягом усього часу обробки усі використовувані матеріали, кон-тейнери для нерозфасованої продукції, основні одиниці обладнання і при необ-хідності кімнати мають бути марковані етикетками або іншим способом із вка-зівкою оброблюваної продукції або матеріалу, а також їхньої активності (якщо це необхідно) і номера серії. Там, де це прийнятно, таке маркування має також указувати стадію технологічного процесу.
5.13 Етикетки, прикріплені до контейнерів, обладнання або приміщень, мають бути чіткими, однозначними, а їхня форма має відповідати прийнятій на фірмі. Часто корисно на доповнення до інформації на етикетках для вказівки статусу (наприклад: у карантині, прийнято, відбраковано, чисте й ін.) викорис-товувати кольори.
5.14 Мають бути проведені перевірки, що гарантують належне з'єднання трубопроводів і інших частин обладнання, що застосовуються для транспорту-вання продукції з однієї зони в іншу.
5.15 Наскільки це можливо, слід уникати будь-якого відхилення від ін-струкцій або методик. Якщо відбулося відхилення від них, то воно має бути пи-сьмово санкціоноване компетентною особою із залученням при необхідності відділу контролю якості.
5.16 Доступ у виробничі приміщення має бути дозволений тільки уповно-важеному на це персоналу.
5.17 Як правило, слід уникати виготовлення продукції немедичного приз-начення в зонах і за допомогою обладнання, призначених для виробництва лі-карських засобів.
Запобігання перехресній контамінації
при проведенні технологічного процесу
5.18 Має бути виключена контамінація вихідної сировини або продукції іншою сировиною або продукцією. Цей ризик випадкової перехресної контамі-нації виникає в результаті неконтрольованого поширення пилу, газів, парів, ае-розолів або організмів, у результаті обробки матеріалів і продукції, внаслідок наявності залишків в обладнанні, а також при носінні технологічного одягу. Ступінь ризику змінюється залежно від типу забруднюючого матеріалу і забру-днюваної продукції. До найнебезпечніших забруднюючих матеріалів належать сильно сенсибілізуючі матеріали, біологічні препарати, які містять живі мікро-організми, певні гормони, цитотоксини й інші високо активні речовини. Найне-безпечнішою є контамінація препаратів, призначених для ін'єкцій, а також пре-паратів, які приймають у великих дозах і/або тривалий час.
5.19 Перехресній контамінації слід запобігати за допомогою відповідних технічних або організаційних заходів, наприклад:
а) виготовлення в окремих зонах (необхідне для такої продукції, як пені-циліни, живі вакцини, препарати, які містять живі бактерії, і для деяких інших
біологічних препаратів) або виробництво за принципом кампаній (із поділом у часі) з подальшим відповідним очищенням;
b) забезпечення відповідними повітряними шлюзами і витяжними при-строями;
c) зведення до мінімуму ризику контамінації, що виникає внаслідок реци-ркуляції або повторного надходження необробленого або недостатньо обробле-ного повітря;
d) зберігання захисного одягу усередині зон, де обробляється продукція, яка створює особливо великий ризик перехресної контамінації;
e) застосування методик очищення і деконтамінації з відомою ефективні-стю, оскільки неефективно очищене обладнання звичайно є джерелом перехре-сної контамінації;
f) використання при виготовленні «закритих систем»;
g) випробування на наявність залишків і застосування етикеток, що вка-зують статус очищення обладнання.
5.20 Заходи щодо запобігання перехресній контамінації та їх ефектив-ність слід періодично перевіряти згідно з установленими методиками.
Валідація
5.21 Дослідження з валідації мають сприяти належній виробничій прак-тиці; їх слід проводити відповідно до встановлених методик. Результати і ви-сновки мають бути запротокольовані.
5.22 Якщо вводять нову виробничу рецептуру або спосіб виготовлення, то мають бути виконані дії, які демонструють їхню придатність для рутинного (серійного) виробництва. Має бути доведено, що встановлений процес при ви-користанні специфікованих матеріалів і обладнання дозволяє постійно одержу-вати продукцію необхідної якості.
5.23 Істотні зміни виробничого процесу, включаючи будь-яку зміну обла-днання або матеріалів, яка може вплинути на якість продукції і/або відтворюва-ність процесу, мають пройти валідацію.
5.24 Процеси і процедури слід піддавати періодичній критичній реваліда-ції, щоб гарантувати, що вони зберегли здатність приводити до очікуваних ре-зультатів.
Вихідна сировина
5.25 Закупівля вихідної сировини є важливою операцією, до якої потрібно залучити персонал, який володіє докладною та повною інформацією про поста-чальників.
5.26 Вихідну сировину слід закуповувати тільки у затверджених постача-льників, зазначених у відповідній специфікації, і, якщо це можливо, безпосере-дньо у виробника. Рекомендується, щоб специфікації, установлені виробником на вихідну сировину, були обговорені з постачальниками. Корисно, щоб всі ас-пекти виготовлення і контролю вихідної сировини щодо вимог до поводження з нею, маркування, пакування, а також рекламацій і методик відхилення були об-
говорені між виробником і постачальником.
5.27 У кожній поставці контейнери необхідно контролювати на цілість паковання і пломб, а також на відповідність між даними, зазначеними в наклад-ній і на етикетках постачальника.
5.28 Якщо одне постачання матеріалів складається з різних серій, то кож-ну серію необхідно розглядати як окрему щодо відбору проб, проведення ви-пробування і видачі дозволу на використання.
5.29 Вихідна сировина, що знаходиться у складській зоні, має бути відпо-відним чином маркована (див. п. 5.13 частини 1 цієї настанови). Етикетки ма-ють містити принаймні таку інформацію:
– присвоєне найменування продукції та при необхідності посилання на внутрішньозаводський код;
– номер серії, присвоєний при одержанні;
– при необхідності статус вмісту (наприклад: у карантині, на випробуван-ні, дозволено, відбраковано);
– при необхідності термін придатності або дату, після якої потрібен по-вторний контроль.
Якщо використовуються цілком комп'ютеризовані системи зберігання, то вищевказана інформація не обов'язково має міститися на етикетці в розбірливій формі.
5.30 За допомогою відповідних методик і заходів має бути гарантована ідентичність вмісту кожного контейнера з вихідною сировиною. Контейнери з нерозфасованою продукцією, з яких були відібрані проби, мають бути іденти-фіковані (див. п. 6.13 частини 1 цієї настанови).
5.31 Слід використовувати тільки ту вихідну сировину, яка дозволена відділом контролю якості й термін придатності якої ще не закінчився.
5.32 Вихідну сировину повинні видавати тільки призначені особи згідно з письмовою методикою, щоб гарантувати, що потрібні матеріали точно зважені чи відміряні в чисті і належним чином марковані контейнери (тару).
5.33 Необхідно здійснювати незалежну перевірку кожної виданої речови-ни, а також її маси чи об’єму; ця перевірка має бути запротокольована.
5.34 Речовини, видані для кожної серії, мають зберігатися поруч і бути чі-тко марковані як такі.
Технологічні операції: проміжна та нерозфасована продукція
5.35 Перед початком будь-якої технологічної операції мають бути вжиті заходи, які гарантують, що робоча зона й обладнання є чистими і вільними від будь-якої вихідної сировини, продукції, залишків продукції або документації, не потрібних для запланованої операції.
5.36 Проміжну і нерозфасовану продукцію необхідно зберігати у відпові-дних умовах.
5.37 Критичні процеси мають пройти валідацію (див. пункти 5.21-5.24 ча-стини 1 цієї настанови).
5.38 Має бути проведений і запротокольований весь необхідний контроль у процесі виробництва і контроль навколишнього середовища.
5.39 Будь-яке значне відхилення від очікуваного виходу має бути запро-токольоване і досліджене.
Пакувальні матеріали
5.40 Закупівлі та контролю первинного і друкованого пакувального мате-ріалу, а також поводженню з ним слід приділяти таку ж увагу, як і вихідній си-ровині.
5.41 Особливу увага необхідно приділяти друкованим матеріалам. Їх не-обхідно зберігати в достатньо безпечних умовах, що виключають доступ сто-ронніх осіб. Розрізані етикетки й інші розрізнені друковані матеріали слід збе-рігати і транспортувати окремо в закритій тарі для запобігання плутанині. Па-кувальні матеріали можна видавати для використання тільки уповноваженому на це персоналу відповідно до затвердженої та документованої методики.
5.42 Кожному постачанню або серії друкованого або первинного пакува-льного матеріалу має бути наданий спеціальний номер або ідентифікаційний знак.
5.43 Прострочений або той, який вийшов із ужитку, первинний або дру-кований пакувальний матеріал необхідно знищити, а факт знищення запротоко-лювати.
Операції з пакування
5.44 При складанні програми для операцій з пакування особливу увагу слід приділити зведенню до мінімуму ризику перехресної контамінації, плута-нини або підміни. Різну продукцію не слід пакувати в безпосередній близькості одна від одної, за винятком випадків, що передбачають фізичний розподіл.
5.45 Перед початком операцій з пакування мають бути вжиті заходи, які гарантують, що робоча зона, пакувальні лінії, друкарські машини й інше облад-нання є чистими і вільними від будь-яких препаратів, матеріалів або докумен-тів, що раніше використовувалися, якщо вони не потрібні для запланованої операції. Очищення лінії слід здійснювати згідно з відповідним контрольним переліком.
5.46 Найменування і номер серії оброблюваної продукції мають бути на-очно показані на кожному пакувальному місці або лінії.
5.47 Всі використовувані пакувальні матеріали і продукція мають бути перевірені при поставці у відділення пакування стосовно кількості, ідентичнос-ті та відповідності до інструкцій з пакування.
5.48 Паковання, приготовлені для фасування, мають бути чистими. Необ-хідно приділити увагу запобіганню та усуванню будь-якій контамінації, такій як осколки скла і шматочки металу.
5.49 Як правило, етикетування слід здійснювати якомога швидше після фасування й закупорювання. Якщо це не відбувається, необхідно застосовувати відповідні методики, які гарантують, що не відбудеться плутанини або помил-кового етикетування.
5.50 Правильність виконання будь-якої операції штампування (наприклад, номерів серій, дат закінчення терміну придатності), здійснюваної або як окрема технологічна операція, або виконуваної в процесі пакування, має бути перевірена і запротокольована. Слід приділяти увагу штампуванню вручну, яке необхідно регулярно повторно перевіряти.
5.51 Особливої обережності необхідно дотримуватися при використанні розрізаних етикеток, а також коли штампування здійснюється поза пакуваль-ною лінією. Звичайно етикетки в рулоні мають перевагу над розрізаними етике-тками у плані запобігання плутанині.
5.52 Слід проводити перевірки, які гарантують, що всі електронні прила-ди зчитування коду, лічильники етикеток і аналогічні прилади працюють пра-вильно.
5.53 Інформація на пакувальних матеріалах, що наноситься шляхом дру-кування або тиснення, має бути виразною, стійкою до дії світла і стирання.
5.54 Контроль продукції на лінії в ході пакування має включати принай-мні перевірку нижченаведеного:
a) загального зовнішнього вигляду паковань;
b) комплектності паковань;
c) чи використані відповідні види продукції і пакувальних матеріалів;
d) правильності будь-якого штампування;
e) правильності функціонування контрольних приладів на лінії.
Зразки, взяті з пакувальної лінії, не можна повертати назад.
5.55 Якщо при пакуванні продукції відбулися непередбачені події, то така продукція може бути знову повернута в процес після проведення спеціальної інспекції та дослідження, а також з дозволу уповноваженого на це персоналу. Необхідно зберегти докладний протокол цієї операції.
5.56 Будь-яка істотна або незвичайна розбіжність, установлена під час складання балансу між кількістю нерозфасованої продукції, друкованого паку-вального матеріалу і числом виготовлених одиниць готової продукції, має бути досліджена і задовільно пояснена перед випуском.
5.57 Після завершення операції з пакування весь невикористаний пакува-льний матеріал із нанесеним номером серії слід знищити, а факт знищення за-протоколювати. Повернення на склад матеріалів, на яких не проставлений код (номер серії), необхідно проводити відповідно до документованої методики.
Готова продукція
5.58 Готову продукцію до видачі остаточного дозволу на її випуск слід тримати в карантині в умовах, установлених виробником.
5.59 Оцінка готової продукції та документації, яка необхідна перед вида-чею дозволу на випуск продукції для продажу, описана в розділі 6 частини 1 («Контроль якості»).
5.60 Після видачі дозволу на випуск готову продукцію необхідно зберіга-ти як придатний для використання запас в умовах, установлених виробником.
Відбраковані, регенеровані та повернені матеріали
5.61 Відбраковані матеріали і продукцію слід чітко маркувати як такі й зберігати окремо в зонах з обмеженим доступом. Їх необхідно або повертати постачальникам, або за можливістю переробляти, або знищувати. Будь-яка з виконаних дій має бути дозволена і запротокольована уповноваженим на це пе-рсоналом.
5.62 Переробка відбракованої продукції може проводитися у виняткових випадках. Це дозволяється тільки в тому разі, якщо якість готової продукції не погіршується, якщо дотримуються специфікації та якщо переробка здійснюєть-ся відповідно до встановленої та санкціонованої методики після оцінювання іс-нуючого ризику. Протокол переробки слід зберігати.
5.63 Регенерацію всієї серії або частини попередніх серій необхідної яко-сті шляхом введення в серію такої ж продукції на певній стадії виробництва має бути заздалегідь санкціоновано. Таку регенерацію необхідно здійснювати від-повідно до встановленої методики після оцінювання ризику, що загрожує, включаючи будь-який можливий вплив на термін придатності. Регенерацію слід протоколювати.
5.64 Необхідність додаткових випробувань будь-якої готової продукції, яка була перероблена або в яку була включена регенерована продукція, має бу-ти визначена відділом контролю якості.
5.65 Продукція, повернута з продажу, і та, яка вийшла з-під контролю ви-робника, має бути знищена за винятком випадків, коли немає сумнівів, що її якість є задовільною; питання про її повернення в продаж, перемаркування або включення в наступну серію може бути розглянуте лише після критичної оцін-ки відділом контролю якості, проведеної згідно з письмовою методикою. При такій оцінці мають бути прийняті до уваги тип (природа) продукції, особливі вимоги до умов зберігання, її стан та історія, а також час, який пройшов з мо-менту випуску. При виникненні будь-якого сумніву щодо якості продукції не може розглядатися питання про її повторний випуск або використання, хоча можливе проведення глибокої хімічної переробки для регенерації активного ін-гредієнта. Будь-яка виконана дія підлягає відповідному протоколюванню.
6 КОНТРОЛЬ ЯКОСТІ
Принцип
Контроль якості має відношення до відбору проб, специфікацій і прове-дення випробувань, він також пов'язаний з організацією, документуванням і процедурами видачі дозволів, які гарантують, що проведені необхідні випробу-вання, які мають відношення до справи, і що матеріали не були дозволені для використання, а продукція не була дозволена для продажу або постачання до того, як їх якість була визнана задовільною. Контроль якості не обмежується лабораторними роботами, він має бути залучений до прийняття всіх рішень, що стосуються якості продукції. Основним принципом для задовільної роботи від-ділу контролю якості вважається його незалежність від виробничого відділу (див. також розділ 1 частини 1 цієї настанови).
Загальні вимоги
6.1 Кожний власник ліцензії на виробництво повинен мати відділ контро-лю якості. Цей відділ має бути незалежним від інших відділів і знаходитися під керівництвом особи, яка має відповідну кваліфікацію та досвід, у розпоряджен-ні якої знаходиться одна або декілька контрольних лабораторій. Необхідно ма-ти в наявності достатні ресурси для гарантування, що всі заходи щодо контро-лю якості проводяться ефективно і надійно.
6.2 Основні обов'язки керівника відділу контролю якості узагальнені в розділі 2 частини 1. Відділ контролю якості в цілому може мати також і інші обов'язки, такі як розробка, валідація та забезпечення виконання всіх методик з контролю якості, зберігання контрольних зразків матеріалів і препаратів, забез-печення правильного маркування контейнерів (паковань) із матеріалами і пре-паратами, спостереження за стабільністю продукції, участь у розслідуванні ре-кламацій щодо якості продукції і т. ін. Всі ці операції необхідно здійснювати згідно з письмовими методиками і при необхідності протоколювати.
6.3 Оцінка готової продукції має охоплювати всі чинники, які стосуються справи, включаючи умови виробництва, результати випробувань у процесі ви-робництва, огляд виробничої документації (включаючи документацію з паку-вання), відповідність специфікаціям на готову продукцію і перевірку остаточ-ного готового паковання.
6.4 Необхідно, щоб персонал відділу контролю якості мав доступ у виро-бничі зони для відбору проб і досліджень.
Належна лабораторна практика контролю якості
6.5 Приміщення й обладнання контрольних лабораторій мають відповіда-ти загальним і специфічним вимогам до зон контролю якості, наведеним у роз-ділі 3 частини 1.
6.6 Персонал, приміщення й обладнання в лабораторіях мають відповіда-ти завданням, обумовленим характером і масштабами виробничих операцій. Використання сторонніх лабораторій відповідно до принципів, докладно ви-кладених у розділі 7 частини 1 («Виробництво та аналіз за контрактом»), може допускатися за наявності особливих причин, але це повинно бути відображене у протоколах контролю якості.
Документація
6.7 Лабораторна документація має відповідати принципам, викладеним у розділі 4 частини 1 цієї настанови. Основна частина цієї документації має від-ношення до контролю якості, і в розпорядженні відділу контролю якості має знаходитися документація нижченаведених категорій:
• специфікації;
• методики відбору проб;
• методики проведення випробувань і протоколи (включаючи аналітичні робочі листки і/або лабораторні журнали);
• аналітичні звіти і/або сертифікати;
• дані моніторингу навколишнього середовища, якщо вони потрібні;
• при необхідності протоколи валідації методів випробування;
• методики і протоколи калібрування приладів і технічного обслугову-вання обладнання.
6.8 Будь-яку документацію щодо контролю якості, що відноситься до протоколу серії, необхідно зберігати один рік після закінчення терміну придат-ності серії та принаймні п'ять років після сертифікації Уповноваженою особою у встановленому порядку, зазначеному в п. 2.4(с) частини 1 цієї настанови.
6.9 Для деяких видів даних (наприклад, результатів аналітичних випробу-вань, виходів, результатів контролю навколишнього середовища та ін.) рекоме-ндується складати протоколи способом, що дозволяє оцінити тенденцію.
6.10 На додаток до інформації, що є частиною протоколу серії, мають зберігатися і бути легко доступні інші первинні дані, зафіксовані в таких доку-ментах, як лабораторні журнали і/або протоколи.
Відбір проб
6.11 Узяття проби слід здійснювати згідно з затвердженими письмовими методиками, що визначають:
• спосіб відбору проби;
• обладнання, що використовується;
• кількість проби, яка має бути відібрана;
• інструкції з будь-якого необхідного поділу проби;
• тип і стан тари, що використовується для проби;
• ідентифікацію тари з відібраними пробами;
• будь-які спеціальні запобіжні заходи, що обов'язкові для виконання, особливо при відборі проб стерильних або шкідливих речовин;
• умови зберігання;
• інструкції з очищення і зберігання обладнання для відбору проб.
6.12 Передані для випробування контрольні зразки мають бути репрезен-тативні для серії матеріалу або препарату, з якої вони відібрані. Можуть бути також відібрані інші проби для контролю найважливіших етапів процесу (на-приклад, його початку або закінчення).
6.13 Необхідно, щоб контейнери (тара) для проб мали етикетку з указів-кою вмісту, номера серії, дати відбору проби і контейнерів, із яких були відіб-рані проби.
6.14 Подальші вимоги щодо контрольних та архівних зразків наведено у додатку 19.
Проведення випробувань
6.15 Аналітичні методи мають пройти валідацію. Всі операції щодо про-ведення випробувань, описаних у відповідній документації реєстраційного до-сьє, необхідно проводити згідно з затвердженими методами.
6.16 Отримані результати необхідно протоколювати і перевіряти, щоб пе-реконатися в їхній відповідності один одному. Всі обчислення необхідно ста-ранно перевіряти.
6.17 Виконані випробування необхідно протоколювати; протоколи мають містити принаймні такі дані:
а) найменування матеріалу або препарату і при необхідності лікарської форми;
b) номер серії та при необхідності назва виробника і/або постачальника;
c) посилання на відповідні специфікації та методики проведення випро-бувань;
d) результати випробування, включаючи спостереження й обчислення, і посилання на всі сертифікати аналізів;
e) дати проведення випробувань;
f) прізвища осіб, які виконали випробування;
g) прізвища осіб, які перевірили проведення випробувань і обчислення, при необхідності;
h) чіткий висновок про видачу дозволу або про відхилення (чи рішення про інший статус) і датований підпис призначеної відповідальної особи.
6.18 Весь контроль у процесі виробництва, включаючи і той, що викону-ється у виробничій зоні виробничим персоналом, необхідно здійснювати відпо-відно до методів, затверджених відділом контролю якості, а його результати – протоколювати.
6.19 Особливу увагу слід приділяти якості лабораторних реактивів, мір-ного посуду і титрованих розчинів, стандартних зразків і поживних середовищ. Їх потрібно готувати відповідно до письмових методик.
6.20 Лабораторні реактиви, призначені для тривалого використання, ма-ють бути марковані з зазначенням дати виготовлення та підписом особи, яка їх виготовила. На етикетках мають бути зазначені терміни придатності нестабіль-них реактивів і поживних середовищ, а також особливі умови зберігання. Крім того, для титрованих розчинів необхідно вказувати дату останнього встанов-лення титру і відповідний останній коефіцієнт поправки.
6.21 При необхідності, на контейнері слід вказувати дату одержання кож-ної речовини, що використовується для проведення випробувань (наприклад, реактивів і стандартних зразків). Необхідно додержуватися інструкції з їх вико-ристання і зберігання. У певних випадках після одержання або перед викорис-танням реактивів може бути необхідним проведення їхнього випробування на ідентичність і/або інше випробування.
6.22 Перед роботою з тваринами, використовуваними для проведення ви-пробувань компонентів, матеріалів або препаратів, їх слід при необхідності утримувати в карантині. Тварин потрібно утримувати і контролювати таким чином, щоб забезпечити їх придатність для запланованого використання. Тва-рини мають бути ідентифіковані; необхідно вести відповідні протоколи, що ві-дтворюють історію їхнього використання.
Програма подальшого випробування стабільності
6.23 Після надходження на ринок стабільність лікарського засобу слід контролювати згідно з відповідною програмою на постійній основі, що дозво-лить виявити будь-яку проблему зі стабільністю препарату даного складу у тор-говому пакованні (наприклад, зміни рівнів домішок або профілю розчинення).
6.24 Мета програми подальшого випробування стабільності полягає в то-му, щоб контролювати продукцію протягом усього терміну її придатності та визначити, що препарат при зберіганні в зазначених у маркуванні умовах зали-шається (та можна очікувати, що залишиться) відповідним специфікаціям.
6.25 Ця програма, головним чином, стосується лікарського засобу у пако-ванні, призначеному для продажу, але також слід приділяти увагу включенню у програму випробування стабільності нерозфасованої продукції. Наприклад, якщо нерозфасовану продукцію зберігають тривалий час перед пакуванням та/або перед передачею з виробничої дільниці на дільницю пакування, необхід-но оцінити та вивчити вплив таких умов на стабільність упакованої продукції. Крім того, слід приділяти увагу проміжній продукції, що зберігається або вико-ристовується тривалий час. Дослідження стабільності лікарського засобу, під-готованого до застосування, здійснюють на етапі розробки препарату; таким чином, немає необхідності контролювати її за допомогою програми подальшого випробування стабільності. Однак, якщо це є необхідним, стабільність підгото-ваного до застосування лікарського засобу також слід контролювати.
6.26 Програма подальшого випробування стабільності має бути викладе-на у письмовому протоколі відповідно до загальних правил, наведених у розділі 4 частини 1, а результати офіційно представлені у вигляді звіту. Обладнання, що застосовується для програми подальшого випробування стабільності (зок-рема, кліматичні камери), має пройти кваліфікацію та обслуговуватися відпові-дно до загальних правил, викладених у розділі 3 частини 1 та додатку 15.
6.27 Протокол для програми подальшого випробування стабільності має охоплювати період до закінчення терміну придатності та містити наступні дані (але не обмежуватися ними):
• номер серії(й) для різних дозувань та різних розмірів серій, якщо це за-стосовне;
• відповідні фізичні, хімічні, мікробіологічні та біологічні методи випро-бувань;
• критерії прийнятності;
• посилання на методи випробувань;
• опис системи контейнер/закупорювальний елемент;
• частоту випробувань (точки контролю у часі);
• опис умов зберігання (слід використовувати стандартизовані ICH умови для тривалого випробування стабільності1, що відповідають умовам, зазначе-ним у маркуванні препарату);
• інші необхідні параметри, специфічні для даного лікарського засобу.
1 Див. Настанову 42-3.3:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Випробування стабільності. Ця на-станова гармонізована з відповідними настановами ICH.
6.28 Протокол для програми подальшого випробування стабільності може відрізнятися від протоколу початкового довгострокового випробування стабі-льності, що представлений у реєстраційному досьє, за умови обґрунтування та документування відмінностей у протоколі (наприклад, частота випробувань або актуалізація відповідно до рекомендацій ICH).
6.29 Число серій та частота випробувань мають забезпечити необхідну кі-лькість даних, щоб мати можливість провести аналіз тенденцій. Якщо не обгрун-товано інше, у програму випробування стабільності щорічно слід включати, як мінімум, одну серію виробленого препарату у кожному дозуванні та у кожному виді первинного паковання (винятком є випадки, коли протягом року не вироб-лено жодної серії). У випадку лікарських засобів, для подальшого випробування стабільності яких зазвичай необхідне проведення випробувань із використанням тварин та не існує відповідних альтернативних валідованих методик, частоту ви-пробувань можна встановлювати з урахуванням підходу, пов’язаного з оцінкою ризику. За умови наукового обґрунтування у протоколі можуть бути використані плани із застосуванням брекетингу та побудови матриць.
6.30 В деяких випадках у програму подальшого випробування стабільності слід включати додаткові серії. Наприклад, подальше випробування стабільності слід здійснювати після будь-якої значної зміни або значного відхилення у проце-сі виробництва або пакування. Для включення у програму мають бути прийняті до уваги будь-які операції з повторної обробки, переробки або регенерації.
6.31 Результати подальшого випробування стабільності мають бути у ро-зпорядженні ключового персоналу та особливо Уповноваженої(их) особи (осіб). Якщо подальше випробування стабільності здійснюється на іншій діль-ниці поза дільницею виробництва нерозфасованої продукції або готової проду-кції, має бути письмова угода між сторонами-учасницями. Результати подаль-шого випробування стабільності мають бути в наявності на виробничій дільни-ці для перевірки з боку компетентного уповноваженого органу.
6.32 Невідповідність специфікаціям або значні нетипові тенденції слід до-сліджувати. Про будь-який підтверджений результат, що є за межами специфіка-ції, або про значну негативну тенденцію слід повідомити відповідні компетентні уповноважені органи. Відповідно до вимог розділу 8 частини 1 цієї настанови, а також при консультації з відповідними компетентними уповноваженими органа-ми слід розглянути можливі дії щодо серій, які знаходяться на ринку.
6.33 Слід вести у письмовому виді резюме всіх отриманих даних, у тому числі будь-яких проміжних висновків щодо програми. Таке резюме слід підда-вати періодичному огляду.
7 ЗОВНІШНЯ (АУТСОРСИНГОВА) ДІЯЛЬНІСТЬ
Принцип
Будь-яку діяльність, на яку поширюється ця настанова з GMP і яка є зов-нішньою (аутсорсинговою), необхідно відповідним чином описувати, погоджу-вати і контролювати, щоб уникнути непорозумінь, які можуть стати причиною незадовільної якості продукції або діяльності. Необхідна наявність письмового
контракту між замовником і виконавцем, у якому чітко визначені обов'язки ко-жної сторони. У системі управління якістю замовника має бути чітко встанов-лено порядок дій та повна відповідальність Уповноваженої особи, що видає до-звіл на випуск кожної серії продукції.
Примітка. Вимоги, викладені у цьому розділі, встановлюють відповідальність вироб-ників перед компетентними уповноваженими органами України щодо реєстрації лікарських засобів і видачі ліцензій на виробництво. Вони не встановлюють відповідальності виконавця і замовника перед споживачем, яка регулюється іншими відповідними нормативно-правовими актами України.
Загальні вимоги
7.1 Має бути укладений письмовий контракт, що поширюється на зовні-шню (аутсорсингову) діяльність, продукцію або роботи, з якими пов'язана ця діяльність, а також будь-які пов'язані з ними технічні умови.
7.2 Усі заходи щодо зовнішньої (аутсорсингової) діяльності, включаючи будь-які запропоновані зміни технічних або інших умов, слід здійснювати від-повідно до чинних регуляторних вимог та реєстраційного досьє на відповідну продукцію, якщо необхідно.
7.3 Якщо власник реєстраційного посвідчення і виробник не є однією особою, між ними має бути укладений відповідний контракт, в якому враховані принципи, описані в цьому розділі.
Замовник
7.4 Фармацевтична система якості замовника має включати контроль та огляд будь-якої зовнішньої (аутсорсингової) діяльності. Замовник несе основну відповідальність за наявність процедур, що забезпечують контроль за зовніш-ньою (аутсорсинговою) діяльністю. Ці процедури мають враховувати принци-пи управління ризиками для якості.
7.5 До початку зовнішньої (аутсорсингової) діяльності замовник є відпо-відальним за оцінку законності, придатності і компетентності виконавця щодо успішного виконання зовнішніх (аутсорсингових) робіт. Замовник також несе відповідальність за умови контракту щодо виконання принципів і правил GMP, викладених в цій настанові.
7.6 Замовник повинен забезпечити виконавця всією необхідною інформа-цією та відомостями, щоб останній мав змогу правильно виконувати замовлені роботи відповідно до чинних регуляторних вимог та реєстраційного досьє на відповідну продукцію. Замовник повинен гарантувати, що виконавець цілком поінформований про будь-які пов'язані з продукцією або роботою проблеми, що можуть становити ризик для його приміщень, обладнання, персоналу, інших матеріалів або іншої продукції.
7.7 Замовник повинен контролювати і перевіряти дії виконавця, а також впровадження ним будь-якого необхідного поліпшення.
7.8 Замовник є відповідальним за розгляд та оцінку протоколів і резуль-татів, пов'язаних з зовнішньою (аутсорсинговою) діяльністю. Він повинен та-кож гарантувати або самостійно, або на підставі підтвердження Уповноваженої
особи виконавця, що вся продукція і матеріали, поставлені йому виконавцем, пройшли процес відповідно до вимог GMP і реєстраційного досьє.
Виконавець
7.9 Виконавець повинен мати відповідні приміщення та обладнання, не-обхідні знання і досвід, а також компетентний персонал для задовільного вико-нання робіт, доручених замовником.
7.10 Виконавець повинен гарантувати, що всі поставлені йому продукти, матеріали та відомості відповідають своєму призначенню.
7.11 Виконавець не повинен передавати за субконтрактом третій стороні ніякі роботи, що доручені йому за контрактом, без попередньої оцінки і санкці-онування домовленостей замовником. Угоди між виконавцем і будь-якою тре-тьою стороною мають гарантувати, що інформація та відомості, включаючи оцінку відповідності третьої сторони, надаються таким же чином, як між почат-ковими замовником і виконавцем.
7.12 Виконавець не повинен здійснювати несанкціоновані зміни, що ви-ходять за рамки контракту, які можуть несприятливо вплинути на якість зовні-шніх (аутсорсингових) робіт, виконуваних для замовника.
7.13 Виконавець має усвідомлювати, що зовнішні (аутсорсингови) робо-ти, включаючи аналіз за контрактом, можуть підлягати перевірці з боку компе-тентних уповноважених органів.
Контракт
7.14 Між замовником і виконавцем має бути укладений контракт, в якому слід визначити їх взаємні зобов'язання та процедури передачі інформації, що пов’язані з зовнішньою (аутсорсинговою) діяльністю. Технічні аспекти контра-кту повинні складали компетентні особи, які мають відповідні знання щодо зо-внішньої (аутсорсингової) діяльності та належної виробничої практики. Необ-хідно, щоб всі домовленості щодо зовнішньої (аутсорсингової) діяльності від-повідали чинним регуляторним вимогам та реєстраційному досьє на відповідну продукцію, а також були погоджені обома сторонами.
7.15 У контракті має бути чітко описано, хто є відповідальним за кожний етап зовнішньої (аутсорсингової) діяльності, наприклад, управління знаннями, передачу технології, забезпечення ланцюга поставок, субконтрактну діяльність, якість і закупівлю матеріалів, за проведення випробувань та видачу дозволу на використання матеріалів, за ведення технологічного процесу та контроль якості (включаючи контроль у процесі виробництва, відбір проб і аналіз).
7.16. Всі протоколи, пов'язані із зовнішньою (аутсорсинговою) діяльніс-тю, наприклад: протоколи виробництва, аналізу та дистрибуції, а також контро-льні зразки мають зберігатися у замовника або бути йому доступні. Будь-які протоколи щодо оцінки якості продукції у разі пред'явлення претензій або пе-редбачуваного браку, або при розслідуванні у разі передбачуваної фальсифіка-ції продукції мають бути доступні замовнику і точно визначені в його відповід-них методиках.
7.17. У контракті має бути передбачено, що замовник може проводити
аудит зовнішньої (аутсорсингової) діяльності, здійснюваної виконавцем або взаємно узгодженими субпідрядниками.
8 РЕКЛАМАЦІЇ ТА ВІДКЛИКАННЯ ПРОДУКЦІЇ
Принцип
Усі рекламації та інша інформація щодо потенційно дефектної продукції мають бути старанно розглянуті згідно з письмовими методиками. Обов'язково має бути створена система, яка в разі необхідності дозволяє швидко й ефектив-но відкликати з торгової мережі продукцію з відомими або передбачуваними дефектами, якщо:
a) лікарський препарат є шкідливим при звичайних умовах його застосу-вання; або
b) терапевтична ефективність є недостатньою; або
c) співвідношення ризик/користь не є прийнятним при застосуванні згід-но з умовами реєстрації; або
d) якісний і кількісний склад не відповідає зазначеному в реєстраційному досьє; або
е) контроль лікарського препарату і/або його інгредієнтів, а також конт-роль проміжних стадій виробничого процесу не був проведений або не були виконані деякі інші вимоги чи зобов'язання щодо умов видачі ліцензії на виро-бництво.
Компетентні уповноважені органи можуть обмежити заборону розповсю-дження лікарського засобу або його вилучення з продажу тільки тими серіями, що є предметом розгляду.
Рекламації
8.1 Необхідно призначити особу, яка є відповідальною за роботу з рекла-маціями і за вибір вживаних заходів; у підпорядкуванні цієї особи має перебу-вати достатня кількість допоміжного персоналу. Якщо ця особа не є Уповнова-женою особою, то останню необхідно поінформувати про будь-яку рекламацію, дослідження або відкликання.
8.2 Мають бути в наявності письмові методики, що визначають дії, які по-трібно вжити в тих випадках, коли отримана рекламація щодо можливо дефект-ної продукції, включаючи необхідність ухвалення рішення про відкликання.
8.3 Будь-яка рекламація, що стосується дефекту продукції, має бути за-протокольована з усіма подробицями і старанно досліджена. Особа, відповіда-льна за контроль якості, як правило, повинна брати участь у вивченні такого роду проблем.
8.4 Якщо дефект продукції виявлений або передбачається в якійсь одній серії, то обов'язково має бути прийняте рішення про перевірку інших серій, щоб встановити, чи наявний у них такий же дефект. Особливу увагу слід приділити дослідженню тих серій, що можуть містити продукцію, отриману при переробці дефектної серії.
8.5 Усі рішення і заходи, вжиті за рекламацією, необхідно запротоколю-вати і включити у відповідні протоколи серій.
8.6 Записи про рекламації необхідно регулярно переглядати для виявлен-ня специфічних або повторюваних проблем, що вимагають уваги і, можливо, відкликання реалізованої продукції.
8.7 Особлива увага має бути приділена виявленню того, чи була реклама-ція наслідком фальсифікації.
8.8 Компетентні уповноважені органи мають бути поінформовані, якщо виробник планує дії, які є наслідком можливого порушення правил виробницт-ва, псування продукції, виявлення фальсифікованої продукції або інших серйо-зних проблем, пов'язаних із якістю продукції.
Відкликання
8.9 Необхідно призначити особу, відповідальну за здійснення і координа-цію відкликань, у підпорядкуванні в якої має перебувати достатня кількість пе-рсоналу для опрацювання з необхідною терміновістю всіх аспектів відкликань. Ця відповідальна особа, як правило, має бути незалежна від організації збуту і маркетингу. Якщо ця особа не є Уповноваженою особою, то остання обов'язко-во має бути поінформована про будь-яку дію щодо відкликання.
8.10 З метою організації всієї діяльності щодо відкликань мають бути ро-зроблені письмові методики, які регулярно перевіряються і при необхідності актуалізуються.
8.11 Необхідно, щоб дії щодо відкликання могли бути початі відразу й у будь-який час.
8.12 Якщо продукцію мають намір відкликати у зв'язку з наявним або пе-редбачуваним дефектом, то необхідно відразу поінформувати всі компетентні уповноважені органи всіх країн, у які могла бути поставлена ця продукція.
8.13 Протоколи дистрибуції мають бути легкодоступні для особи (осіб), відповідальної(их) за відкликання, і містити достатню інформацію про оптових торговців і безпосередньо замовників, які одержали продукцію (із зазначенням адреси, номерів телефону і/або факсу, що працюють цілодобово, номерів серії та кількості поставленої продукції), включаючи тих, що пов'язані з експортом продукції та постачанням зразків лікарських засобів.
8.14 Відкликану продукцію слід ідентифікувати і зберігати окремо в без-печній зоні аж до прийняття рішення про подальші дії з нею.
8.15 Має бути запротокольований весь хід подій у процесі відкликання і виданий остаточний звіт, що містить співвідношення (баланс) між поставленою і повернутою кількістю продукції.
8.16 Регулярно слід оцінювати ефективність заходів щодо відкликань.

9 САМОІНСПЕКЦІЯ
Принцип
З метою контролю відповідності принципам і виконання правил належної виробничої практики, а також пропозиції необхідних запобіжнихN та коригу-вальних дій слід проводити самоінспекцію.
9.1 Приміщення, обладнання, документацію, технологічний процес, конт-роль якості, дистрибуцію лікарських засобів, питання, що стосуються персона-лу, заходи щодо роботи з рекламаціями та щодо відкликань, а також діяльність з самоінспектування необхідно регулярно досліджувати відповідно до заздале-гідь визначеної програми для перевірки їх відповідності принципам забезпе-чення якості.
9.2 Самоінспекцію слід проводити незалежно й докладно; її повинна(і) здійснювати компетентна(і) особа(и), призначена(і) із числа співробітників ком-панії. При необхідності може бути проведений незалежний аудит експертами сторонніх організацій.
9.3 Проведення всіх самоінспекцій слід протоколювати. Звіти мають міс-тити всі спостереження, зроблені під час інспекцій, і при необхідності пропози-ції запобіжнихN та коригувальних дій. Також мають бути складені офіційні звіти про дії, проведені внаслідок інспекцій.

Вернуться в «Надлежащая производственная практика»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 2 гостя