Надлежащая производственная практика 2008. Додаток 2

Good Manufacturing Practice
Gd2008
Сообщения: 37
Зарегистрирован: 26 июл 2008 19:08

Надлежащая производственная практика 2008. Додаток 2

Сообщение Gd2008 » 26 июл 2008 20:16

Уважаемые коллеги.
Предлагаю обсудить проект новой версии Надлежащей производственной практики:

Додаток 2 (обов'язковий)

ВИРОБНИЦТВО БІОЛОГІЧНИХ
(У ТОМУ ЧИСЛІ ІМУНОБІОЛОГІЧНИХ)N
ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

Сфера застосування
Способи, що використовуються при виробництві біологічних лікарських засобів, є критичним фактором, який визначає відповідний регуляторний контроль. Тому біологічні лікарські засоби можуть бути визначені як такі за способами їх виробництва. Дія цього додатка поширюється на біологічні лікар-ські засоби, що включають: вакцини, імунні сироватки, антигени, гормони, цитокини, ензими й інші продукти ферментації (у тому числі моноклональні антитіла і препарати, одержувані за технологією рекомбінантної ДНК), які виготовлені за допомогою зазначених нижче способів:
а) культивування мікроорганізмів за винятком одержання за технологією рекомбінантної ДНК;
b) культивування мікроорганізмів і клітин, включаючи одержання за технологіями рекомбінантної ДНК або гібридоми;
c) екстракція з біологічних тканин;
d) репродукція живих агентів в ембріонах або тваринах.
(Не всі положення цього додатка необхідно застосовувати до продукції, одержуваної способом а).
Примітка.
При створенні цих правил були враховані загальні вимоги до організації виробництва та контрольних лабораторій, висунуті ВООЗ.
Цей додаток не містить детальних вимог до специфічних класів біологічних препаратів. Отже, необхідно також враховувати вимоги інших настанов, виданих ICHN та/або Комітетом із патентованих лікарських засобів (СРМР), наприклад, настанова щодо моноклональних антитіл та настанова щодо препаратів, одержуваних за технологією рекомбінантної ДНК, що містяться в томі 3 «The rules governing medicinal products in the European Community»*.

Принцип
Виробництво біологічних лікарських засобів має визначені специфічні риси, які випливають із природи продукції та типу процесів. Характер виробництва, контролю і застосування біологічних лікарських засобів потребує деяких особливих застережних заходів.
На відміну від звичайних лікарських засобів, які виробляють із використанням хімічних і фізичних технологій із високим ступенем постійності, виготовлення біологічних лікарських засобів пов'язано з біологічними процесами й матеріалами, такими як культивування клітин або екстракція речовин із живих організмів. Цим біологічним процесам властива мінливість, тому діапазон і характер супутніх продуктів варіює. Більше того, матеріали, що використовуються в процесах культивування, самі є гарним поживним середовищем для росту мікроорганізмів, які контамінують.
Контроль біологічних лікарських засобів, як правило, пов'язаний із біологічними аналітичними методиками, які більш варіабельні, аніж фізико-хімічні визначення. Тому у виробництві біологічних лікарських засобів велике значення має контроль у процесі виробництва.

Персонал
1 Весь персонал (включаючи співробітників, які проводять очищення, технічне обслуговування чи контроль якості), який працює в зонах, де виробляються біологічні лікарські засоби, повинен пройти додаткове навчання, що враховує специфіку продукції, яка виробляється, та роботи з нею. Персоналу має бути надана відповідна інформація; він повинен пройти підготовку з гігієни і мікробіології.
2 Особи, відповідальні за технологічний процес і контроль якості, повинні мати адекватну підготовку з відповідних наукових дисциплін, таких як бактеріологія, біологія, біометрія, хімія, медицина, фармація, фармакологія, вірусологія, імунологія та ветеринарія, а також достатній практичний досвід, що дозволяє їм управляти тим процесом, до якого вони мають відношення.
3 Для гарантування безпеки продукції повинен бути прийнятий до уваги імунологічний статус персоналу. Всі співробітники, зайняті в технологічному процесі, обслуговуванні, проведенні випробувань і догляді за тваринами (включаючи інспекторів), мають при необхідності вакцинуватися відповідними специфічними вакцинами і повинні проходити регулярні медичні огляди. Окремо від очевидної проблеми ризику для персоналу підпасти під вплив інфі-куючих агентів, дію сильних токсинів або алергенів, необхідно запобігати ризику контамінації виробленої серії інфікуючими агентами. Як правило, у виробничі зони не слід допускати відвідувачів.
4 Співробітники з будь-якими змінами в імунологічному статусі, які можуть несприятливо вплинути на якість продукції, повинні припинити роботу у виробничій зоні. У виробництві БЦЖ-вакцини і туберкуліну можуть бути задіяні тільки ті співробітники, яких ретельно контролюють шляхом регулярних перевірок імунологічного статусу або рентгенографії грудної клітини.
5 Протягом робочого дня персонал із зон, де на нього можливий вплив живих організмів або тварин, не повинен заходити в зони, де працюють з іншою продукцією або іншими організмами. Якщо ці переміщення неминучі, то персонал, зайнятий у такому виробництві, повинен дотримуватися чітко встановлених методик щодо деконтамінації, включаючи зміну одягу та взуття і в разі необхідності прийняття душу.

Приміщення та обладнання
6 Ступінь контролю навколишнього середовища на контамінацію частками і мікроорганізмами у виробничих приміщеннях має бути відповідним до виду продукції та етапу технологічного процесу з урахуванням рівня контамінації вихідної сировини і ризику для готової продукції.
7 Ризик перехресної контамінації між біологічними лікарськими засобами, особливо на тих стадіях, коли використовуються живі організми, може вимагати додаткових застережних заходів, які стосуються технічних засобів і обладнання, таких як використання спеціально призначених технічних засобів і обладнання, виробництво на основі принципу проведення кампаній і застосування закритих систем. Рівень поділу, необхідний для запобігання перехресній контамінації, визначається природою продукції, а також обладнання, що використовується.
8 У принципі, спеціально призначені технічні засоби необхідні для виробництва БЦЖ-вакцини і при роботі з живими організмами, які використовуються у виробництві туберкуліну.
9 Спеціально призначені технічні засоби необхідно використовувати при роботі з Bacillus anthracis, Clostridium botulinum і Clostridium tetani до завершення процесу інактивації.
10 Виготовлення на основі принципу проведення кампаній може бути застосовне для інших спороутворюючих організмів за умови, що технічні засоби спеціально призначені для цієї групи препаратів і тільки один вид продукції виготовляється в будь-який момент часу.
11 Одночасне виробництво різних препаратів в одній зоні з використанням закритих систем біореакторів може бути припустиме тільки для моноклональних антитіл і препаратів, що виробляються за технологією рекомбінантної ДНК.
12 Технологічні етапи, наступні після збору культури, можна здійснювати одночасно в одній і тій же виробничій зоні за умови, що вжиті адекватні застережні заходи, які запобігають перехресній контамінації. Для інактивованих вакцин і токсинів таку паралельну обробку слід здійснювати тільки після інактивації культури або після детоксикації.
13 Роботу зі стерильною продукцією необхідно проводити в зонах із підвищеним тиском, але в особливих зонах у точках локалізації патогенних мікроорганізмів має бути знижений тиск, який застосовується з метою ізоляції.
Якщо для роботи в асептичних умовах із патогенними мікроорганізмами використовуються зони зі зниженим тиском або безпечні бокси, то вони мають знаходитися усередині стерильної зони з підвищеним тиском.
14 У виробничих зонах для фільтрації повітря мають бути спеціальні установки; не допускається рециркуляція повітря з зон, де працюють із живими патогенними організмами.
15 Розташування і планування виробничих зон і обладнання мають дозволяти проводити ефективне очищення і деконтамінацію (наприклад, фумігацію). Адекватність методик очищення і деконтамінації має бути валідо-вана.
16 Обладнання, яке використовується для роботи з живими організмами, має бути сконструйоване так, щоб підтримувати культури в чистому виді; має бути виключена контамінація від зовнішніх джерел під час роботи.
17 Системи трубопроводів, вентилів і вентиляційних фільтрів необхідно конструювати належним чином для полегшення очищення і стерилізації. Переважним є використання систем «очищення на місці» і «стерилізація на мі-сці». Вентилі на ферментаційних посудинах мають бути пристосовані для повної стерилізації паром. Необхідно, щоб повітряні фільтри були гідрофобними, а термін їхньої служби був підтверджений валідацією.
18 Первинну ізоляцію слід конструювати і випробовувати так, щоб можна було продемонструвати відсутність ризику витоку.
19 Стоки, що можуть містити патогенні мікроорганізми, необхідно ефективно знезаражувати.
20 Через варіабельність біологічних препаратів або процесів під час технологічного процесу може виникнути необхідність вимірювати або зважувати деякі добавки або інгредієнти (наприклад, буфери). У цих випадках допускається зберігання невеликих запасів таких речовин у виробничій зоні.

Тварини: приміщення і догляд*
21 Тварин використовують для виробництва великої кількості біологічних препаратів, наприклад: поліомієлітної вакцини (мавпи), зміїних протиотрут (коні й кози), антирабічних вакцин (кролики, миші та хом'яки) і сироваткового гонадотропіну (коні). Крім того, тварини можуть бути також використані при контролі якості багатьох сироваток і вакцин, наприклад: коклюшної вакцини (миші), пірогенності (кролики), БЦЖ-вакцини (морські свинки).
22 Приміщення для тварин, яких використовують при виготовленні та контролі біологічних препаратів, мають бути відокремлені від зон виготовлення і контролю. Стан здоров'я тварин, з яких одержують вихідну сировину, і тих, яких використовують для контролю якості й випробування на безпеку, необхідно контролювати і протоколювати. Персонал, який працює в таких зонах, має бути забезпечений спеціальним одягом і засобами для переодягання. При використанні мавп для виготовлення або контролю якості біологічних лікарських засобів необхідно враховувати особливі вимоги*.

Документація
23 При необхідності специфікації на біологічну вихідну сировину мають бути доповнені документацією про джерело, походження, спосіб виробництва і застосовуваний контроль, особливо про мікробіологічний контроль.
24 Як правило, мають бути специфікації на проміжну продукцію і на нерозфасовані біологічні лікарські засоби.

Технологічний процес
Вихідна сировина
25 Джерело, походження і придатність вихідної сировини мають бути чітко встановлені. Якщо необхідні випробування займають багато часу, то допускається почати обробку вихідної сировини до одержання результатів цих випробувань. У таких випадках видача дозволу на випуск готової продукції залежить від задовільних результатів цих випробувань.
26 Якщо потрібна стерилізація вихідної сировини, її необхідно здійснювати, за можливістю, термічним способом. При необхідності для інактивації біологічних об'єктів також можуть застосовуватися й інші придатні способи (наприклад, опромінення).

Посівна культура і система банку клітин
27 Щоб запобігти небажаній зміні властивостей, які можуть бути результатом частих пересівань або багатократних відтворень, виготовлення біологічних лікарських засобів, що одержують із мікробних культур, клітинних культур або розмноженням в ембріонах і тваринах, має ґрунтуватися на системі головної та робочої посівних культур і/або банках клітин.
28 Кількість генерацій (подвоєнь, пасажів) між посівною культурою або банком клітин і готовою продукцією має бути постійна і відповідати реєстраційному досьє. Необхідно, щоб масштабування процесу не змінювало це фундаментальне співвідношення.
29 Посівні культури і банки клітин мають бути адекватно охарактеризовані й випробувані на наявність контамінантів. Їх придатність для використання має бути в подальшому продемонстрована стабільністю характеристик і якістю подальших серій продукції. Посівні культури і банки клітин необхідно створювати, зберігати і використовувати таким чином, щоб звести до мінімуму ризик контамінації або зміни.
30 Створення посівної культури або банку клітин потрібно здійснювати в контрольованому відповідним чином навколишньому середовищі для захисту посівної культури або банку клітин і, при необхідності, персоналу, який працює з ними. Під час створення посівної культури або банку клітин не допускається одночасно працювати в тій же зоні або тим же співробітникам з іншими живими або інфікуючими об'єктами (наприклад, вірусами, клітинними лініями або клітинними штамами).
31 Доказ стабільності та відтворюваності посівних культур або банків клітин необхідно документувати. Контейнери для зберігання мають бути герметично закриті й чітко марковані; їх слід зберігати при відповідній температурі. Необхідно старанно вести опис. Температуру зберігання слід постійно реєструвати в холодильних установках і належним чином контролювати в рідкому азоті. Будь-яке відхилення від установлених меж і будь-які вчинені коригувальні дії необхідно протоколювати.
32 Тільки уповноваженому на це персоналу дозволяється працювати з матеріалом, і цю роботу слід виконувати під спостереженням відповідальної особи. Допуск до матеріалу, що зберігається, необхідно контролювати. Різні посівні культури або банки клітин слід зберігати таким чином, щоб уникнути плутанини або перехресної контамінації. Бажано розділяти посівні культури і банки клітин і зберігати частини в різних місцях, щоб звести до мінімуму ризик їхньої повної втрати.
33 Всі контейнери головного і робочого банків клітин потребують однакового поводження під час зберігання. Раз узятий із зберігання контейнер не слід повертати у запас.

Принципи роботи
34 Необхідно довести, що поживне середовище здатне забезпечувати ріст.
35 Додавання речовин або культур у ферментери або інші посудини, а також відбір проб необхідно здійснювати в ретельно контрольованих умовах, щоб забезпечити відсутність контамінації. Слід переконатися, що під час додавання або відбору проб посудини з'єднані правильно.
36 Центрифугування і змішування препаратів може призводити до утворення аерозолів, тому необхідна ізоляція таких дій щоб уникнути перене-сення живих мікроорганізмів.
37 Якщо можливо, середовище слід стерилізувати на місці. При можливості, слід використовувати стерилізуючі фільтри, які знаходяться на лі-нії, для звичайного додавання у ферментери газів, середовищ, кислот або лугів, піногасників і т.ін.
38 Необхідно приділити особливу увагу валідації будь-якого необхідного процесу вилучення або інактивації вірусів *.
39 Якщо інактивація вірусів або процес вилучення виконуються під час виробництва, необхідно вживати заходів, щоб уникнути ризику повторної контамінації оброблених препаратів ще не обробленими препаратами.
40 Для хроматографії використовується найрізноманітніше обладнання; як правило, таке обладнання має бути спеціально призначене для очищення одного препарату і його слід піддавати стерилізації або санітарній обробці між виготовленням серій. Використання того самого обладнання на різних стадіях технологічного процесу не припустиме. Мають бути встановлені критерії прийнятності, термін використання і метод санітарної обробки або стерилізації колонок.

Контроль якості
41 Контроль у процесі виробництва відіграє особливо важливу роль у забезпеченні постійності якості біологічних лікарських засобів. Ті види контролю, що є критичними для якості (наприклад, контроль вилучення вірусів), але які неможливо здійснити стосовно готової продукції, слід виконувати на відповідній стадії технологічного процесу.
42 Може стати необхідним зберігання зразків проміжної продукції в достатніх кількостях і при відповідних умовах зберігання, що дозволяють повторити контроль серії або підтвердити його результати.
43 Для певних технологічних процесів, наприклад, ферментації, потрібен постійний контроль. Дані такого контролю мають становити частину протоколу серії.
44 При використанні безперервної культури особливу увагу слід приділяти вимогам контролю якості, які випливають з цього способу виготовлення.

Вернуться в «Надлежащая производственная практика»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 1 гость