Надлежащая производственная практика 2008. Додаток 1

Good Manufacturing Practice
Gd2008
Сообщения: 37
Зарегистрирован: 26 июл 2008 19:08

Надлежащая производственная практика 2008. Додаток 1

Сообщение Gd2008 » 26 июл 2008 20:15

Уважаемые коллеги
Предлагаю обсудить проект новой версии Надлежащей производственной практики:


Додаток 1 ВИРОБНИЦТВО СТЕРИЛЬНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

Принцип
До виробництва стерильної продукції пред'являють особливі вимоги, щоб звести до мінімуму ризик контамінації мікроорганізмами, частками і пірогенами. При цьому багато чого залежить від кваліфікації, навчання і виробничої дисципліни працюючого персоналу. Особливо важливе значення має забезпечення якості; при цьому типі виробництва необхідно ретельно дотримуватися способів приготування і методик, які чітко встановлені та пройшли валідацію. Ніяка кінцева стадія процесу або випробування готової продукції не можуть розглядатися як єдиний чинник, що засвідчує стерильність або інші сторони якості.
Примітка. В цій настанові не викладені детальні методи для визначення чистоти повітря, поверхонь тощо за кількістю мікроорганізмів і часток. Довідкову інформацію можна отримати з інших документів, таких як стандарти ДСТУ ISON та/або EN/ISO*.

Загальні вимоги
1 Стерильну продукцію необхідно виробляти в чистих зонах, доступ у які персоналу і/або надходження обладнання і матеріалів має здійснюватися через повітряні шлюзи. Чисті зони слід обслуговувати таким чином, щоб вони відповідали стандарту чистоти; в них необхідно постачати повітря, що пройшло через фільтри відповідної ефективності.
2 Різні операції з підготовки компонентів, приготування продукції та наповнення мають здійснюватися в окремих зонах усередині чистої зони. Виробничі операції діляться на дві категорії: по-перше, коли продукція остаточно стерилізується наприкінці (в остаточному первинному пакованні), і, по-друге, коли операції виконують в асептичних умовах на декількох або всіх стадіях.
3 Чисті зони для виробництва стерильної продукції класифікуються відповідно до необхідних характеристик навколишнього середовищ Кожна виробнича операція вимагає відповідного рівня чистоти навколишнього середовища в експлуатованому стані для зведення до мінімуму ризику контамінації частками або мікроорганізмами продукції чи оброблюваних матеріалів.
Для відповідності вимогам в умовах «експлуатації» ці зони мають бути спроектовані так, щоб забезпечити точно визначений рівень чистоти повітря в «оснащеному» стані. «Оснащений» стан – це умова, за якої система чистого приміщення цілком підготовлена, виробниче обладнання цілком встановлене і готове до роботи, але персонал відсутній. Експлуатований стан – це умова, за якої система чистого приміщення й обладнання функціонують у встановленому режимі з визначеною кількістю працюючого персоналу.
«Експлуатований» стан та «оснащений» стан мають бути встановлені для кожного чистого приміщення або комплексу чистих приміщень.
Для виробництва стерильних лікарських засобів виділяють чотири класи.
Клас A: Локальна зона для операцій, що становлять високий ризик для якості продукції, наприклад: зони дозування, закупорювання ємностей, відкривання ампул і флаконів, змішування в асептичних умовах. Як правило, такі умови забезпечуються ламінарним потоком повітря на робочому місці. Системи ламінарного потоку повітря мають забезпечувати рівномірну швидкість повітря в діапазоні 0,36-0,54 м/с (керівний норматив), що застосовне до відкритого робочого місця в чистій кімнаті. Підтримування ламінарності має бути доказаним та валідованим. У закритих ізоляторах та боксах із рукавичками можна використовувати односпрямований потік повітря із меншими швидкостями.
Клас B: Навколишнє середовище для зони класу А у разі виготовлення і наповнення в асептичних умовах.
Класи C і D: Чисті зони для здійснення менш критичних стадій виробництва стерильної продукції.

Класифікація чистих приміщень та устаткування з чистим повітрям
4 Чисті приміщення та устаткування з чистим повітрям слід класифікувати відповідно до стандарту ДСТУ ГОСТ ИСО 14644-1:2004N та/або EN ISO 14644-1. Встановлення класу слід чітко розмежувати із моніторингом навколишнього середовища при проведенні процесу. Максимально допустима кількість часток у повітрі для кожного класу наведена в таблиці 1.1.
Таблиця 1.1

Клас Максимально допустима кількість часток в 1 м3 повітря
при розмірі часток однаковому чи більшому за зазначений
Оснащений стан Експлуатований стан
0,5 мкм 5,0 мкм 0,5 мкм 5,0 мкм
A 3 520 20 3 520 20
B 3 520 29 352 000 2 900
C 352 000 2 900 3 520 000 29 000
D 3 520 000 29 000 не нормується не нормується

5 З метою встановлення класу у зонах класу А мінімальний об’єм проби повітря з одного місця відбору має становити 1 м3. Клас A за класифікацією щодо кількості часток у повітрі відповідає класу ISO 4.8 щодо встановлення меж для часток розміром >= 5,0 мкм. Клас B (в оснащеному стані) за класифікацією щодо кількості часток у повітрі відповідає класу ISO 5 щодо часток обох зазначених розмірів. Клас C (в оснащеному та експлуатованому стані) за класифікацією щодо кількості часток у повітрі відповідає класу ISO 7 та ISO 8 відповідно. Клас D (в оснащеному стані) за класифікацією щодо кількості часток у повітрі відповідає класу ISO 8. З метою встановлення класу в стандарті EN ISO 14644-1 викладена методологія, що встановлює як мінімальну кількість місць для відбору проб, так і розмір проби з урахуванням меж для кількості часток найбільшого з зазначених розмірів, а також метод оцінки отриманих даних.
6 З метою встановлення класу слід використовувати портативні лічильники часток із короткою трубкою для відбору проби внаслідок відносно високого рівня осадження часток розміром >= 5,0 мкм у дистанційних системах для відбору проб із довгими трубками. У випадку систем односпрямованого потоку повітря слід використовувати ізокінетичні насадки для відбору проб.
7 Клас у експлуатованому стані може бути доказаний під час звичайної роботи, що моделює робочі операції, або у ході фасування поживних середовищ, як того вимагає моделювання «найгіршого випадку». У стандарті EN ISO 14644-2 представлена інформація щодо випробувань для доказу постійного відповідання встановленому класу чистоти.

Моніторинг чистих приміщень та устаткування з чистим повітрям
8 Чисті приміщення та устаткування з чистим повітрям слід піддавати рутинному контролю під час роботи, а контрольні точки розміщувати на під-ставі офіційних досліджень з аналізу ризику та результатів, отриманих під час встановлення класу приміщення та/або устаткування з чистим повітрям.
9 Для зон класу А контроль часток слід проводити весь час протягом критичного процесу, включаючи зборку обладнання. При належному обгрунтуванні виняток становлять процеси із застосуванням забруднюючих речовин, що можуть ушкодити лічильник часток або становити собою небезпеку (наприклад, живі організми) або радіологічний ризик. У таких випадках моніторинг під час рутинних операцій з налаштування обладнання слід здійснювати до появи ризику. Також слід проводити моніторинг під час моделювання операцій. Зони класу А слід контролювати з такою частотою і з відбором проб відповідного об’єму, щоб всі втручання, випадкові події та будь-які ушкодження системи могли бути зафіксовані, а у випадку виходу за попереджувальну межу могла бути піднята тривога. Визнано, що не завжди є можливим продемонструвати низькі рівні часток розміром >= 5,0 мкм у місці фасування при веденні технологічного процесу внаслідок утворення часток або крапель із самої продукції.
10 Рекомендується, щоб така сама система застосовувалася для зон класу В, хоча частота відбору проб може бути меншою. Важливість системи контролю часток має бути визначена ефективністю розділення між розташованими поруч зонами класу А та В. Зони класу В слід контролювати з такою частотою і з відбором проб відповідного об’єму, щоб зміни рівню контамінації та будь-які ушкодження системи могли бути зафіксовані, а у випадку виходу за попереджувальну межу могла бути піднята тривога.
11 Системи контролю повітря щодо часток мають складатися з незалежних лічильників часток; з системи послідовно розташованих точок відбору проб, приєднаних трубопроводом до єдиного лічильника часток; або поєднувати ці два підходи. Обрані системи мають бути підхожими з огляду на розмір часток. Якщо застосовуються дистанційні системи відбору проб, слід приділити увагу довжині трубки та радіусам будь-яких загинів трубки з огляду на втрати часток у цій трубці. При виборі системи контролю слід також враховувати будь-який ризик зі сторони матеріалів, що використовують під час виробничих операцій, наприклад, живих організмів або радіофармацевтичних препаратів.
12 Розмір проб, що відбирають з метою контролю при використанні автоматизованих систем, як правило, є функцією рівня відбору проб використовуваної системи. Немає необхідності, щоб об’єм проб був таким самим, як при офіційному встановленні класу чистих приміщень або устаткування з чистим повітрям.
13 У зонах класу А та В моніторинг концентрації часток розміром >= 5.0 мкм має особливе значення, оскільки це є важливим інструментом діагностики для раннього виявлення невідповідності. Іноді показники кількості часток розміром >= 5.0 мкм можуть бути помилковими внаслідок електронного шуму, стороннього світла, випадкового збігу обставин тощо. Однак, безперервне або регулярне налічування низьких рівнів є індикатором можливого випадку контамінації та має бути розслідувано. Такі випадки можуть свідчити про початкову невідповідність системи HVAC, ушкодження обладнання для наповнення або можуть також вказувати на недотримання правил під час установки машини та рутинної роботи.
14 Допустима кількість часток для оснащеного стану, зазначена у таблиці 1.1, має досягатися після короткого періоду прибирання протягом 15-20 хвилин (керівний норматив) після завершення операцій при відсутності персоналу.
15 Контроль зон класу C та D при проведенні операцій слід здійснювати відповідно до принципів управління ризиком для якості. Вимоги до попереджувальної межі та межі, що вимагає вживання заходів, будуть залежати від характеру виконуваних операцій, однак має бути досягнутий рекомендований «період очищення».
16 Інші показники, такі як температура та відносна вологість, залежать від продукції та характеру виконуваних операцій. Ці параметри не мають впливати на встановлені стандарти чистоти.
17 Приклади операцій, які слід виконувати в зонах із різними класами чистоти, наведені нижче в таблиці 1.2 (див. також пункти 28-35 додатка 1).

Таблиця 1.2
Клас Приклади операцій для продукції, що стерилізується наприкінці
(див. пункти 28-30 додатка 1)
А Фасування продукції, коли ризик майже виключений
С Приготування розчинів, коли ризик майже виключений.
Фасування продукції
D Приготування розчинів і підготування компонентів для подальшого фасування

Клас Приклади операцій для приготування в асептичних умовах
(див. пункти 31-35 додатка 1)
A Приготування і фасування в асептичних умовах
С Приготування розчинів, які підлягають фільтрації
D Робота з компонентами первинного паковання після миття

18 При виконанні операцій в асептичних умовах необхідно проводити частий контроль із використанням таких методів, як седиментація на пластини, відбір проб з об'єму повітря і з поверхонь (наприклад, за допомогою змивів і контактних пластин). Необхідно, щоб методи відбору проб, використовувані у експлуатованому стані, не завдавали шкоди захисту зони. Результати контролю мають бути розглянуті при проведенні огляду документації протоколу серії для видачі дозволу на випуск готової продукції. Після критичних операцій потрібно проводити контроль поверхонь і персоналу. Слід також додатково здійснювати мікробіологічний контроль, коли не проводяться технологічні операції, наприклад, після валідації систем, очищення і санітарної обробки.
19 Рекомендовані межі при мікробіологічному контролі чистих зон під час експлуатації наведені в таблиці 1.3.
Таблиця 1.3
Рекомендовані межі мікробіологічної контамінації (а)
Клас Проба
повітря,
КУО/м3 Седиментація на пластину
(d = 90 мм), КУО/4 год (b) Контактна
пластина
(d = 55 мм), КУО/пластина Відбиток 5 пальців
у рукавичці, КУО/рукавичка
A <1 <1 <1 <1
B 10 5 5 5
C 100 50 25 -
D 200 100 50 -
Примітка:
(а) Наведено середні значення.
(b) Окремі пластини для седиментації можуть експонуватися менше 4 годин.

20 За результатами контролю часток і мікроорганізмів мають бути встановлені відповідні межі: попереджувальна межа та межа, що вимагає вживання заходів. У робочих методиках мають бути описані коригувальні дії, якщо ці межі перевищені.

Ізолююча технологія
21 Використання ізолюючої технології скорочує необхідність присутності людини у виробничих зонах, у результаті чого значно знижується ризик мікробіологічної контамінації продукції, виробленої в асептичних умовах, із навколишнього середовища. Існує багато типів ізоляторів і передавальних при-строїв. Ізолятор і оточуюче його середовище мають бути сконструйовані таким чином, щоб у відповідній зоні забезпечувалася необхідна якість повітря. Ізолятори, виготовлені з різних матеріалів, більшою або меншою мірою зазнають пошкодження ізоляції та розгерметизації. Конструкції передавальних пристроїв можуть варіювати від пристроїв з одинарними або подвійними дверима до повністю герметизованих систем, включаючи стерилізацію.
22 Передача матеріалів усередину і назовні пристрою є одним із найсерйозніших потенційних джерел контамінації. Звичайно простір усередині ізолятора є обмеженою зоною для маніпуляцій із високим ризиком, хоча визнано, що в робочій зоні всіх таких пристроїв може бути відсутній ламінар-ний потік повітря.
23 Вимоги до чистоти повітря в просторі, що оточує ізолятор, залежать від його конструкції та призначення. Чистоту цього простору слід контролювати; виробництво в асептичних умовах вимагає принаймні клас чистоти D.
24 Експлуатація ізоляторів може бути розпочата тільки після проведення відповідної валідації. Валідація має враховувати всі критичні фактори ізолюючої технології, наприклад, якість повітря усередині та зовні (навколишнього простору) ізолятора, санітарну обробку ізолятора, процеси передачі та цілість ізолятору.
25 Необхідно постійно проводити контроль, який включає часті випробування герметичності ізолятора і вузлів рукавички / рукав.

Технологія видування / дозування / герметизації
26 Пристрої для видування / дозування / герметизації – це спеціально сконструйовані машини, де в одному автоматичному комплексі протягом одного безупинного процесу з термопластичного гранулята формують контейнери (первинні паковання), які наповнюють та герметизують. Обладнання для технології видування / дозування / герметизації, що використовується для виробництва в асептичних умовах, з ефективним потоком повітря класу A може бути встановлене в навколишньому середовищі принаймні класу С за умови використання одягу для класів A/B. Навколишнє середовище в оснащеному стані має відповідати нормам як за кількістю часток, так і за кількістю життєздатних мікроорганізмів, а у експлуатованому стані – тільки за кількістю життєздатних мікроорганізмів. Обладнання для технології видування / дозування / герметизації, що використовується у виробництві продукції, яка стерилізується наприкінці (в остаточному первинному пакованні), має бути встановлене в навколишньому середовищі принаймні класу D.
27 Враховуючи особливості та специфіку цієї технології, необхідно приділяти особливу увагу принаймні нижченаведеному:
• конструкції та кваліфікації обладнання,
• валідації та відтворюваності процесів «очищення на місці» та «стерилізація на місці»,
• простору чистої кімнати, що є навколишнім середовищем для розміщеного там обладнання,
• навчанню оператора та його одягу,
• втручання в критичну зону обладнання, включаючи будь-який монтаж в асептичних умовах перед початком дозування.

Продукція, що стерилізується наприкінці
28 Підготовку компонентів та виготовлення більшості продукціх необхідно здійснювати принаймні в навколишньому середовищі класу D, щоб забезпечити достатньо низький рівень ризику контамінації частками і мікроорганізмами, який підходить для фільтрації та стерилізації. Якщо мікробна контамінація становить особливий ризик для продукції, наприклад, коли продукція є гарним поживним середовищем для росту мікроорганізмів, або її стерилізації передує достатньо тривалий час, або технологічний процес ведеться здебільшого у відкритих ємностях, приготування має здійснюватися в навколишньому середовищі класу С.
29 Дозування продукції перед остаточною стерилізацією має здійснюватися в навколишньому середовищі принаймні класу С.
30 Якщо існує підвищений ризик контамінації продукції з навколишнього середовища, наприклад, коли операція дозування відбувається повільно, або контейнери (первинні паковання) мають широке горло чи неминуче знаходяться відкритими більше декількох секунд перед герметизацією, наповнення має здійснюватися в зоні класу А з навколишнім простором принаймні класу С. Приготування і фасування мазей, кремів, суспензій і емульсій перед остаточною стерилізацією необхідно, як правило, здійснювати в навколишньому середовищі класу С.

Приготування в асептичних умовах
31 Робота з компонентами (первинного паковання) після миття має відбуватися в навколишньому середовищі принаймні класу D. Обробка стерильної вихідної сировини і компонентів, якщо в подальшому не передбачена стерилізація або стерилізуюча фільтрація, має здійснюватися в робочій зоні класу А з навколишнім середовищем класу В.
32 Приготування розчинів, які під час технологічного процесу підлягають стерилізуючій фільтрації, слід проводити в навколишньому середовищі класу C; якщо стерилізуюча фільтрація не проводиться, то підготовку матеріалів і виготовлення продукції необхідно здійснювати в робочій зоні класу А з навколишнім середовищем класу В.
33 Проводити обробку і фасування продукції, приготовленої в асептичних умовах, слід в робочій зоні класу А з навколишнім середовищем класу В.
34 Передачу (транспортування) не остаточно закупорених контейнерів (первинних паковань) із продукцією, наприклад, ліофілізованою, до завершення процесу закупорювання необхідно здійснювати або в зоні класу A, що знаходиться в навколишньому середовищі класу B, або в герметичних передатних боксах у навколишньому середовищі класу B.
35 Виготовлення і фасування стерильних мазей, кремів, суспензій і емульсій необхідно проводити в робочій зоні класу A, яка знаходиться в навколишньому середовищі класу B, якщо продукція знаходиться у відкритих ємностях і в подальшому не піддається стерилізуючій фільтрації.

Персонал
36 Потрібно, щоб у чистих зонах була присутня лише мінімальна кількість необхідного персоналу; це особливо важливо при обробці в асептичних умовах. Інспектування і контроль, наскільки можливо, слід здійснювати ззовні чистих зон.
37 Весь персонал (включаючи співробітників, які займаються прибиранням і технічним обслуговуванням), який працює в таких зонах, повинен регулярно проходити навчання з дисциплін, пов'язаних з належним виробництвом стерильної продукції, включаючи питання гігієни й основи мікробіології. Якщо необхідно, щоб сторонні співробітники, які не пройшли такого навчання (наприклад, працюючі за контрактом будівельники або наладчики обладнання), знаходилися в чистому приміщенні, то вони мають бути докладно проінструктовані й за ними має бути встановлений суворий нагляд.
38 Персонал, який бере участь в обробці матеріалів з тканин тварин або працює з культурами мікроорганізмів, які не використовуються в поточному виробничому процесі, не повинен входити в зони виробництва стерильної продукції, якщо він не дотримується суворих і чітко встановлених методик що-до входу.
39 Необхідні суворі вимоги до особистої гігієни і чистоти. Співробітники, зайняті у виробництві стерильних лікарських препаратів, мають бути проінструктовані про те, що вони зобов'язані доповідати про будь-які обставини, що можуть бути причиною поширення анормальної кількості або типів забруднень; при виникненні таких обставин бажані періодичні перевірки здоров'я співробітників. Дії, необхідні щодо персоналу, який може стати джерелом мікробіологічної контамінації, мають визначатися призначеною компетентною особою.
40 У чистих зонах не допускається носити наручні годинники і ювелірні прикраси, а також використовувати косметику.
41 Переодягатися і митися необхідно згідно з письмовими методиками, розробленими так, щоб зводити до мінімуму ризик контамінації одягу для роботи в чистих зонах і не внести забруднення в чисті зони.
42 Необхідно, щоб одяг і його якість відповідали процесу і класу робочої зони. Одяг слід носити таким чином, щоб захистити продукцію від контамінації.
43 Опис необхідного одягу для кожного класу наведено нижче.
• Клас D: волосся і борода (при наявності) мають бути закриті. Слід носити звичайний захисний костюм і відповідне взуття або бахіли. Мають бути вжиті відповідні заходи для запобігання будь-якій контамінації чистої зони ззовні.
• Клас С: волосся, а також борода і вуса (при їх наявності) мають бути закриті. Необхідно носити комбінезон або брючний костюм, що щільно при-лягає на зап'ястях і має високий комір, а також відповідне взуття або бахіли. Від них практично не мають відокремлюватися волокна або часточки.
• Клас А/В: головний убір має повністю закривати волосся, а також бороду і вуса (при їх наявності); він має бути вставлений у комір костюма; необхідно на обличчі носити маску для запобігання поширенню крапельок. Слід носити відповідним чином простерилізовані та ненапудрені гумові або пластикові рукавички і простерилізовані або продезінфіковані бахіли. Нижні краї штанів мають бути вставлені в бахіли, а рукави одягу – у рукавички. Захисний одяг практично має не виділяти волокна або часточки і повинен затримувати часточки, що відокремлюються від тіл.
44 Повсякденний одяг забороняється вносити в кімнати для переодягання, що ведуть у приміщення класів В і С. Кожен робітник у зоні класу А/В повинен бути забезпечений чистим стерильним (простерилізованим або таким, що пройшов відповідну санітарну обробку) захисним одягом для кожної зміни або принаймні на один день, якщо це виправдано результатами контролю. Рукавички під час роботи потрібно регулярно дезінфікувати. Маски і рукавички необхідно змінювати принаймні кожну зміну.
45 Одяг для чистих приміщень необхідно очищати і поводитися з ним таким чином, щоб він не піддавався додатковому забрудненню, що згодом мо-же стати причиною контамінації. Ці роботи слід виконувати відповідно до письмових методик. Для такого одягу бажано мати окремі пральні. Неправильна обробка одягу пошкоджує волокна тканини, що збільшує ризик відділення часточок.

Приміщення
46 У чистих зонах усі відкриті поверхні мають бути гладенькими, непроникними і непошкодженими, щоб звести до мінімуму утворення і накопи-чення часток або мікроорганізмів, а також дозволити багаторазово застосовувати очищувальні та при необхідності дезінфікуючі засоби.
47 Для зменшення накопичення пилу і полегшення прибирання в приміщеннях не повинно бути заглиблень, що не піддаються очищенню, і має бути якнайменше країв, які виступають, полиць, шаф і обладнання. Двері мають бути сконструйовані без заглиблень, недоступних для очищення; з цієї ж причини небажано використовувати розсувні двері.
48 Підвісні стелі мають бути герметизовані з метою запобігання контамінації з простору над ними.
49 Труби, канали та інші комунальні споруди мають бути встановлені таким чином, щоб не утворювали заглиблення і незакриті отвори, а також були відсутні поверхні, не доступні для очищення.
50 Заборонено розташовувати раковини і зливники в зонах класу А/В, де виробництво має проходити в асептичних умовах. В інших зонах між машиною і раковиною або стоком мають бути повітряні простори. Зливники у підлозі в чистих кімнатах із більш низьким класом чистоти мають бути забезпечені сифонами або водяними затворами для запобігання зворотному потоку.
51 Кімнати для переодягання мають бути сконструйовані як повітряні шлюзи і використовуватися для забезпечення фізичного поділу різних етапів зміни одягу і, таким чином, зводити до мінімуму контамінацію захисного одягу мікроорганізмами і частками. Вони мають ефективно вентилюватися відфільтрованим повітрям. Остання частина кімнати для переодягання в осна-щеному стані повинна мати той же клас чистоти, що й зона, в яку вона веде. Іноді бажано використовувати окремі кімнати для зміни одягу на вході й на виході з чистих зон. Як правило, пристрої для миття рук мають бути тільки на початку кімнат для переодягання.
52 Обоє дверей повітряного шлюзу не можуть бути відкриті одночасно. Для запобігання відчинянню в один і той же час більше одних дверей має працювати блокувальна система або система візуального і/або звукового попередження.
53 Подача відфільтрованого повітря має забезпечувати підвищений тиск стосовно навколишніх зон із нижчим класом чистоти при всіх робочих умовах, а повітряний потік має ефективно обтікати зону. Суміжні приміщення з різними класами чистоти повинні мати різницю в тиску 10-15 Па (керівний норматив). Особливу увагу слід приділяти захисту зони найбільшого ризику для якості продукції, тобто навколишнього середовища, безпосередньому впливу якого зазнає продукція або очищені компоненти, що контактують із продукцією. Допускаються різні раціональні модифікації, пов'язані з подачею повітря і різницею тисків, що можуть бути необхідні при наявності деяких матеріалів, наприклад, патогенних, високотоксичних, радіоактивних або живих вірусів чи бактеріальних матеріалів або препаратів із них. Для деяких операцій може бути необхідна деконтамінація технічних засобів та обробки повітря, яке виходить із чистої зони.
54 Необхідно продемонструвати, що характер повітряних потоків не становить ризику контамінації, наприклад, що з повітряним потоком у зону найбільшого ризику для якості продукції не надходять частки, джерелами яких є людина, операція, що проводиться, або машина. В состоянии готовности
55 У стані готовності має бути система попередження, що оповіщає про недостатню подачу повітря. Якщо різниця в тиску між двома приміщеннями є важливою, то між ними необхідно встановити індикатори різниці тиску. Різницю в тиску слід регулярно протоколювати або документувати іншим способом.

Обладнання
56 Не допускається, щоб через перегородку, що відокремлює зону класу А або В від виробничої зони з нижчою чистотою повітря, проходила стрічка конвеєра за винятком випадків, коли сама стрічка безупинно стерилізується (наприклад, у тунелі для стерилізації).
57 Наскільки це можливо, обладнання, фітинги і засоби обслуговування мають бути спроектовані й установлені так, щоб робочі операції, технічне обслуговування та ремонтні роботи можна було проводити поза чистою зоною. Якщо потрібна стерилізація, то вона має бути проведена після максимально повного монтажу обладнання.
58 Якщо обслуговування обладнання було проведене всередині чистої зони, і необхідні норми чистоти і/або асептики були порушені під час цієї роботи, то зона має бути очищена, продезінфікована і/або простерилізована (залежно від того, що підходить) до поновлення процесу.
59 Установки для підготовки води і системи її розподілу слід проектувати, конструювати й експлуатувати так, щоб забезпечити надійне постачання води відповідної якості. Їх не можна експлуатувати понад проектну потужність. Воду для ін'єкцій необхідно виробляти, зберігати і розподіляти таким чином, щоб запобігти росту мікроорганізмів, наприклад, за рахунок її постійної циркуляції при температурі вище 70 ?С.
60 Все обладнання (таке, як стерилізатори), системи обробки та фільтрації повітря, душники і газові фільтри, системи обробки, утворення, зберігання і розподілу води мають підлягати валідації та плановому технічному обслуговуванню; на їх повторне введення в дію має бути виданий дозвіл.

Санітарія
61 Санітарна обробка чистих зон має особливо важливе значення. Зони необхідно старанно очищати згідно з письмовою програмою. У разі проведення дезінфекції слід застосовувати декілька типів дезінфікуючих засобів. Для виявлення розвитку стійких штамів потрібно здійснювати регулярний конт-роль.
62 Миючі і дезінфікуючі засоби необхідно контролювати щодо мікробіологічної чистоти. Їх розчини слід тримати в попередньо очищених контейнерах (тарі) й зберігати лише протягом установлених термінів (за винятком тих розчинів, що стерилізуються). Миючі та дезінфікуючі засоби, що використовуються в зонах класів A і B, перед використанням мають бути стерильні.
63 Для зниження мікробіологічної контамінації в недоступних місцях може бути корисна фумігація чистих зон.

Обробка
64 На всіх виробничих стадіях, включаючи стадії, що передують стерилізації, необхідно вживати заходи, що зводять до мінімуму контамінацію.
65 Препарати мікробіологічного походження не слід виробляти або фасувати в зонах, що використовуються для обробки інших лікарських засобів; проте вакцини, що містять загиблі мікроорганізми або витяжки з бактерій, після інактивації можуть бути розфасовані в тих же приміщеннях, що й інші стериль-ні лікарські засоби.
66 Валідація процесів, що проводяться в асептичних умовах, має включати випробування, що моделює процес, з використанням поживного середовища (фасування поживних середовищ). Поживне середовище слід виби-рати з урахуванням лікарської форми препарату, а також селективності, прозо-рості, концентрації та придатності поживного середовища до стерилізації.
67 Випробування, що моделює процес, має найбільш повно імітувати рутинний виробничий процес в асептичних умовах і включати всі подальші критичні стадії виробництв Також слід враховувати різні втручання, які можуть виникнути під час нормального технологічного процесу, а також в умовах «найгіршого випадку».
68 Випробування, що моделюють процес, при первинній валідації мають включати три послідовних задовільних моделюючих випробування для кожної зміни; потім їх слід повторювати через встановлені проміжки часу, а також після будь-якої значної зміни в системі HVAC, в обладнанні, процесі чи кількості змін. Як правило, випробування, що моделюють процес, слід повто-рювати двічі на рік для кожної зміни та процесу.
69 Кількість контейнерів (первинних паковань), що призначені для фасування поживних середовищ, має бути достатньою, щоб забезпечити достовірну оцінку. У разі невеликих серій кількість контейнерів для фасування поживних середовищ, має як мінімум відповідати розміру серії продукції. Слід прагнути до відсутності росту мікроорганізмів, однак можна застосовувати такі норми:
• Якщо наповнювали менше 5000 одиниць, не повинно бути жодної контамінованої одиниці.
• Якщо наповнювали від 5000 до 10000 одиниць:
а) одна (1) контамінована одиниця є підставою для розслідування із розглядом повторного фасування поживних середовищ;
b) дві (2) контаміновані одиниці розглядаються як підстава для проведення ревалідації після розслідування.
• Якщо наповнювали понад 10000 одиниць:
а) одна (1) контамінована одиниця є підставою для розслідування;
b) дві (2) контаміновані одиниці розглядаються як підстава для проведення ревалідації після розслідування.
70 За будь-якої кількості одиниць періодичні випадки мікробної контамінації можуть вказувати на контамінацію з низьким рівнем забруднення, що має бути розслідувано. Розслідування значних невдач має включати дослідження потенційного впливу на забезпечення стерильності серій, вироблених після останнього успішного фасування поживних середовищ.
71 Необхідно забезпечити, щоб будь-яка валідація не створювала ризику для технологічних процесів.
72 Джерела води, обладнання для обробки води й оброблену воду необхідно регулярно контролювати на хімічну і біологічну контамінацію, а також при необхідності на контамінацію ендотоксинами. Результати контролю і будь-яких проведених дій слід протоколювати.
73 У чистих зонах, особливо коли проводиться обробка в асептичних умовах, діяльність персоналу має бути мінімальною, а його пересування методичним і контрольованим, щоб уникнути надлишкового виділення часток і мікроорганізмів, обумовленого посиленою руховою активністю. Температура і вологість навколишнього середовища мають бути не дуже високими, щоб не створювати дискомфорту з урахуванням властивостей одягу, який використовується.
74 Мікробіологічна контамінація вихідної сировини має бути мінімальною. Специфікації мають містити вимоги до мікробіологічної чистоти, якщо необхідність цього була встановлена в процесі моніторингу.
75 У чистих зонах наявність контейнерів і матеріалів, яким властиве утворення волокон, необхідно зводити до мінімуму.
76 Там, де можливо, слід вживати заходів, щоб зводити до мінімуму контамінацію готової продукції частками.
77 Після закінчення процесу очищення компонентів (первинних паковань), контейнерів (ємностей) та обладнання з ними слід обходитися так, щоб не відбувалася їхня повторна контамінація.
78 Інтервали часу між миттям, сушінням і стерилізацією компонентів, контейнерів і обладнання, а також час між їх стерилізацією і подальшим використанням мають бути мінімальні й мати обмеження за часом, які відповідають умовам зберігання.
79 Час між початком приготування розчинів та їх стерилізацією або стерилізуючою фільтрацією має бути мінімальним. Необхідно встановити максимально допустимий час для кожного виду продукції з урахуванням її складу і затверджених способів зберігання.
80 Перед стерилізацією необхідно контролювати рівень мікробного навантаження. Мають бути встановлені робочі межі контамінації безпосередньо перед стерилізацією, які співвідносяться з ефективністю використовуваного методу. Рівень мікробного навантаження слід кількісно визначати для кожної серії як продукції, наповненої в асептичних умовах, так і продукції, що стерилізують наприкінці (в остаточному первинному пакованні). Якщо для препаратів, що стерилізують наприкінці, встановлені більш жорсткі параметри стерилізації, рівень мікробного навантаження можна контролювати тільки через відповідні передбачені у графіку інтервали. У випадку систем випуску за параметрами кількісне визначення рівня мікробного навантаження слід проводити для кожної серії та розглядати як випробування в процесі виробництва. При необхідності слід контролювати рівень ендотоксинів. Усі розчини, особливо інфузійні рідини великого об’єму, необхідно піддавати стерилізуючій фільтрації, по можливості, безпосередньо перед фасуванням.
81 Компоненти, контейнери, обладнання і будь-які інші предмети, що необхідні в чистій зоні особливо при роботі в асептичних умовах, мають бути простерилізовані й передані туди через вмонтований у стіну стерилізатор із двостороннім доступом або іншим способом, що запобігає контамінації. Необхідно, щоб негорючі гази проходили через фільтри, які затримують мікроорганізми.
82 Ефективність будь-якої нової процедури має бути підтверджена при валідації, яку необхідно регулярно повторювати згідно з графіком, що враховує експлуатаційні якості, а також при будь-якій значній зміні в процесі або обладнанні.

Стерилізація
83 Усі процеси стерилізації мають пройти валідацію. Особливу увагу слід приділяти, якщо обраний спосіб стерилізації не описаний у чинних виданнях Європейської Фармакопеї, Державної Фармакопеї України чи іншої відповідної фармакопеїN або, коли він використовується для продукції, що не є простим водним чи олійним розчином. При можливості, термічна стерилізація має бути способом вибору. В усіх випадках процес стерилізації має відповідати реєстраційному досьє та ліцензії на виробництво.
84 Перед вибором будь-якого процесу стерилізації необхідно продемонструвати за допомогою фізичних вимірювань і, якщо можливо, біологічних індикаторів, що він підходить для даної продукції та ефективний для досягнення необхідних умов стерилізації у всіх частинах кожного типу завантаження. Валідацію процесу необхідно повторювати через проміжки, встановлені графіком, але не рідше одного разу в рік, а також завжди в разі внесення істотних змін в обладнання. Необхідно зберігати протоколи з результатами.
85 Для ефективної стерилізації весь матеріал у цілому має бути підданий необхідній обробці, а процес організований таким чином, щоб гарантувати, що це було досягнуто.
86 Для всіх процесів стерилізації необхідно розробити способи завантаження і провести їх валідацію.
87 Застосування біологічних індикаторів слід розглядати тільки як додатковий метод контролю стерилізації. Необхідно, щоб біологічні індикатори зберігали і використовували відповідно до інструкцій виробника, а їх якість контролювали методами позитивного контролю. У випадку використання біологічних індикаторів необхідно вжити суворих заходів, які запобігають мікробній контамінації з самих індикаторів.
88 Мають бути чіткі способи диференціації непростерилізованої продукції та продукції, яка пройшла стерилізацію. Кожен кошик, лоток або інша тара для продукції або компонентів (первинного паковання) мають бути чітко марковані з указівкою назви матеріалу, його номера серії та позначення, чи простерилізований він, чи ні. Індикатори, такі як автоклавна стрічка, при необхідності можуть бути використані для вказівки того, чи пройшла серія (або частина серії) процес стерилізації, проте вони не дають достовірної вказівки, чи серія справді стерильна.
89 Для кожного циклу стерилізації потрібно складати протоколи. Вони мають бути затверджені як частина документації при видачі дозволу на випуск серії.

Термічна стерилізація
90 Кожний цикл термічної стерилізації має бути записаний на діаграмі час / температура з відповідною довжиною шкали або за допомогою іншого відповідного обладнання, що має необхідну точність і чіткість. Місце розташування температурних зондів, використовуваних для контролю і/або за-пису, має бути визначене під час валідації і в разі необхідності також перевірене за допомогою іншого незалежного температурного зонда, розташованого в тому ж місці.
91 Можна також використовувати хімічні або біологічні індикатори, але вони не можуть заміняти фізичні виміри.
92 Має бути передбачений достатній час, щоб усе завантаження у всьому обсязі досягло необхідної температури до того, як буде початий відлік часу стерилізації. Цей період має бути визначений для кожного типу завантаження, яке стерилізується.
93 Після завершення високотемпературної фази циклу термічної стерилізації мають бути вжиті застережні заходи, що запобігають контамінації простерилізованого завантаження під час охолодження. Будь-яка охолоджувальна рідина або газ, що контактують із продукцією, мають бути простерилізовані за винятком тих випадків, коли гарантується, що жодний негерметичний контейнер не буде дозволений для використання.

Вологий жар
94 Для контролю процесу стерилізації вологим жаром необхідно перевіряти як температуру, так і тиск. Регулюючі прилади, як правило, мають бути незалежні від контролюючих приладів і від записуючих пристроїв. При використанні для цих цілей автоматизованих систем управління і контролю вони мають пройти валідацію, щоб гарантувати дотримання вимог до критичного процесу. Система управління і порушення в циклі стерилізації мають реєструватися системою контролю і знаходитися під наглядом оператора. Протягом періоду стерилізації показання незалежного температурного зонда слід постійно перевіряти в порівнянні з показаннями самописної діаграми. Для стерилізаторів, обладнаних зливником на дні камери, також може бути необхідним реєструвати температуру в цьому місці протягом усього періоду стерилізації. Необхідні часті випробування на герметичність камери, якщо цикл стерилізації включає вакуумну фазу.
95 Об'єкти, які мають бути простерилізовані, крім продукції в герметичних контейнерах (первинних пакованнях), мають бути загорнені в матеріал, що пропускає повітря і пар, але запобігає повторній контамінації після стерилізації. Всі частини завантаження мають знаходитися в контакті з стерилізуючим агентом при необхідній температурі протягом необхідного часу.
96 Необхідно забезпечити, щоб для стерилізації застосовувався пар належної якості, що не містить такої кількості домішок, яка могла б викликати контамінацію продукції або обладнання.

Сухий жар
97 Застосовуваний процес стерилізації сухим жаром має передбачати циркуляцію повітря усередині камери і підтримку надлишкового тиску для запобігання надходженню в неї нестерильного повітря. Усяке повітря, що подається, має бути пропущене через фільтри НЕРА. Якщо цей процес призначений також для усунення пірогенів, то як частина валідації мають бути проведені випробування з навмисним використанням ендотоксинів.

Стерилізація опроміненням
98 Стерилізація опроміненням використовується, головним чином, для стерилізації матеріалів і продукції, що чутливі до нагрівання. Багато лікарських засобів і деяких пакувальних матеріалів чутливі до випромінювання, отже, цей метод допустимий тільки тоді, коли була експериментально підтверджена відсутність шкідливого впливу на продукцію. Ультрафіолетове опромінення, як правило, не є прийнятним способом стерилізації.
99 Під час процесу стерилізації необхідно вимірювати дозу випромінювання. Для цих цілей варто використовувати дозиметри, показання яких не залежать від інтенсивності випромінювання, але забезпечують кількісну реєстрацію дози випромінювання, поглинену продукцією, що стерилізується. Дозиметри мають бути розміщені серед завантаження в достатній кількості і на достатньо близькій відстані один від одного, щоб гарантувати наявність дозиметрів у всіх місцях, що піддаються опроміненню. Пластмасові дозиметри слід застосовувати лише в межах терміну дії їх калібрування. Показання дозиметрів необхідно знімати протягом короткого відрізка часу після закінчення опромінення.
100 Біологічні індикатори можуть бути використані для додаткового контролю.
101 Процедури валідації мають гарантувати, що врахований вплив різної щільності укладок.
102 Процедури поводження з матеріалами мають запобігати плутанині між опроміненими і неопроміненими матеріалами. На кожному пакованні також має бути чутливий до випромінювання колірний індикатор для того, щоб відрізнити опромінені паковання від неопромінених.
103 Загальна доза випромінювання має бути дана протягом визначеного короткого проміжку часу.

Стерилізація оксидом етилену
104 Цей метод може бути використаний тільки тоді, коли неможливе використання іншого способу. Під час процесу валідації має бути доведено, що відсутній ушкоджуючий вплив на продукцію, а передбачені для дегазації умови і час такі, що кількість залишкового газу і продуктів реакції буде знаходитися у встановлених межах, прийнятних для даного типу продукції або матеріалу.
105 Істотне значення має безпосередній контакт між газом і мікробними клітинами; необхідно вжити запобіжних заходів, які усувають можливість проникнення мікробів у матеріал, такий як кристали або сухий білок. Тип і кількість пакувальних матеріалів можуть істотно вплинути на процес.
106 Перед обробкою газом має бути забезпечена відповідність вологості і температури матеріалів вимогам процесу. Необхідний для цього час слід привести у відповідність із протилежною вимогою – звести до мінімуму час перед стерилізацією.
107 Кожний цикл стерилізації слід контролювати за допомогою відповідних біологічних індикаторів, необхідна кількість яких має бути рівномірно розподілена по всьому завантаженню. Отримана при цьому інформація має становити частину протоколу серії.
108 Для кожного циклу стерилізації мають бути складені протоколи з указівкою часу повного завершення циклу, тиску, температури і вологості в камері під час процесу, а також концентрації та загальної кількості використаного газу. Тиск і температуру слід реєструвати протягом усього циклу на діаграмі. Цей(і) протокол(и) повинен(нні) становити частину протоколу серії.
109 Завантаження після стерилізації слід зберігати під контролем в умовах вентиляції, щоб забезпечити зниження до визначеної межі вмісту залишкового газу і продуктів реакції. Цей процес має пройти валідацію.

Фільтрація лікарських засобів, які не можуть бути простерилізовані в остаточному первинному пакованні
110 Якщо можлива стерилізація в остаточному первинному пакованні (fi-nal container), то одна фільтрація не може розглядатися як достатній спосіб. Беручи до уваги наявні в розпорядженні методи, слід надавати перевагу стерилізації паром. Якщо продукція не може бути простерилізована в остаточному первинному пакованні, то розчини або рідини можуть бути профільтровані через стерильний фільтр із номінальним розміром пори 0,22 мкм (або менше) чи через фільтр з аналогічною спроможністю затримувати мікроорганізми в попередньо простерилізовані контейнери (первинні паковання). Такі фільтри можуть вилучати більшість бактерій і пліснявих грибів, але не усі віруси або мікоплазми. Тому має бути розглянута можливість доповнення процесу фільтрації термічною обробкою певного ступеня.
111 Унаслідок того, що при стерилізуючій фільтрації у порівнянні з іншими процесами стерилізації існує потенційний додатковий ризик, безпосередньо перед фасуванням може бути доцільна друга фільтрація через додатковий стерилізуючий фільтр, який затримує мікроорганізми. Останню стерилізуючу фільтрацію необхідно здійснювати якнайближче до місця фасування.
112 Здатність фільтрів відокремлювати волокна має бути мінімальною.
113 Цілість стерилізуючого фільтра має бути перевірена перед застосуванням і підтверджена відразу ж після використання відповідним методом, таким як випробування на виникнення крапкових пухирців, дифузійного потоку або випробуванням під тиском. При валідації слід встановити час, необхідний для фільтрації відомого об’єму нерозфасованого розчину, і різницю в тиску по різні сторони фільтра; будь-які істотні відхилення від цих параметрів під час рутинного виробництва слід записувати і досліджувати. Результати таких перевірок мають бути внесені до протоколу серії. Цілість критичних газових і повітряних вентиляційних фільтрів потрібно підтверджувати після використання. Цілість інших фільтрів необхідно підтверджувати через відповідні проміжки часу.
114 Один і той же фільтр не слід використовувати протягом більш ніж одного робочого дня за винятком випадків, коли триваліше використання пройшло валідацію.
115 Фільтр не має впливати на продукцію через утримування її інгредієнтів або виділення в неї речовин.

Закінчення процесу виробництва стерильної продукції
116 Частково закупорені флакони із ліофілізованою продукцією слід обробляти в умовах класу А протягом всього часу доки не буде повністю вставлено пробку.
117 Контейнери (первинні паковання) мають бути закупорені відповідними способами, які пройшли валідацію. Контейнери, що закриті запаюванням, наприклад, скляні або пластмасові ампули, у 100 % випадків необхідно випробувати на цілість. Зразки інших первинних паковань слід перевіряти на цілість згідно з відповідними методиками.
118 Система закупорювання контейнеру у разі флаконів, що заповнюються в асептичних умовах, не є цілісною доти, доки алюмінієва кришечка не буде обтиснута на закупореному пробкою флаконі. Тобто, обтиснення кришечки необхідно здійснювати відразу, наскільки це можливо, після закупорювання пробкою.
119 Оскільки обладнання, що використовується для обтиснення кришечок на флаконах, може бути джерелом великої кількості невидимих часток, його слід розташовувати як окрему позицію, яку обладнано адекватною системою витяжної вентиляції.
120 Обтиснення кришечок на флаконах можна здійснювати в асептичних умовах із застосуванням простерилізованих кришечок, або в умовах чистого приміщення поза асептичною зоною. Якщо прийнято останній підхід, флакони мають бути захищені шляхом перебування в умовах класу А доки не покинуть асептичної зони, і надалі закупорені пробками флакони мають бути захищені шляхом подачі чистого повітря класу А доки на них не будуть обтиснуті кришечки.
121 Флакони без пробок, або в яких пробки зміщені, слід видалити до обтиснення кришечок. Якщо при обтисненні кришечок необхідне втручання людини, слід використовувати відповідну технологію для запобігання безпосереднього контакту з флаконами та мінімізації мікробної контамінації.
122 Для забезпечення необхідних умов та зведення до мінімуму безпосереднього втручання людини в операцію обтиснення кришечок може бути доцільним використання бар’єрів, що обмежують доступ, та ізоляторів.
123 Контейнери (первинні паковання), закупорені під вакуумом, необхідно перевіряти на зберігання вакууму після відповідного, заздалегідь визначеного проміжку часу.
124 Заповнені контейнери (первинні паковання) з продукцією для парентерального введення необхідно контролювати поштучно на сторонні включення або інші дефекти. Якщо контроль проводиться візуально, то його слід здійснювати при відповідних і контрольованих умовах освітлення і фону. Оператори, які здійснюють контроль, мають регулярно проходити перевірку зору при необхідності в окулярах; при виконанні такого виду контролю слід надавати часті перерви. Якщо використовуються інші методи контролю, то процес має пройти валідацію, а експлуатаційні якості обладнання потрібно періодично перевіряти. Результати необхідно протоколювати.

Контроль якості
125 Випробування готової продукції на стерильність необхідно розглядати тільки як завершальний етап у серії контрольних заходів, що гарантують стерильність. Потрібно, щоб це випробування пройшло валідацію для кожної відповідної продукції.
126 У тих випадках, коли видача дозволу на випуск санкціонується за параметрами виробничого процесу, особлива увага має бути приділена його валідації та повному контролю.
127 Зразки, відібрані для проведення випробування на стерильність, мають бути репрезентативні для всієї серії, але особливо необхідно відбирати зразки з тих частин серії, для яких передбачається найбільший ризик контамінації, наприклад:
а) для продукції, дозування якої здійснювалося в асептичних умовах, зразки мають включати контейнери (первинні паковання), у які відбувалося фасування спочатку і наприкінці виготовлення серії, а також після будь-якого значного втручання;
б) для продукції, що піддалася термічній стерилізації в остаточному первинному пакованні, має бути приділена увага відбору проб із потенційно найхолодніших частин завантаження.

Вернуться в «Надлежащая производственная практика»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 3 гостя