Частина 1
ОСНОВНІ ВИМОГИ ДО НАЛЕЖНОЇ ВИРОБНИЧОЇ ПРАКТИКИЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

1 ФАРМАЦЕВТИЧНА СИСТЕМА ЯКОСТІ
Принцип
Власник ліцензії на виробництво зобов'язаний виробляти лікарські засобитак, щоб забезпечити їх відповідність своєму призначенню, вимогам реєстраційного досьє або досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань (відповідно до ситуації) та виключити ризик для пацієнтів, пов'язаний із недостатньою безпекою, якістю чи ефективністю лікарських засобів. Забезпечення якості – головне завдання керівництва і потребує участі й відповідальності персоналу різних підрозділів підприємства-виробника або компаніїна всіх її рівнях, а також постачальників і дистриб'юторів. Для цього має бутивсебічно розроблена і правильно функціонуюча фармацевтична система якості,що включає належну виробничу практику та управління ризиками для якості.Ця система має бути повністю документована, а її ефективність – проконтрольована. Всі частини фармацевтичної системи якості мають бути належним чином забезпечені компетентним персоналом, достатньою кількістю відповіднихприміщень, обладнання і технічних засобів. Власник ліцензії на виробництво йУповноважена(і) особа(и) додатково несуть юридичну відповідальність.
Основні ідеї управління якістю, належної виробничої практики та управління ризиками для якості взаємопов'язані. Вони описані в цій настанові, щобпідкреслити їхній зв'язок та суттєве значення для виготовлення і контролю лікарських засобів.Фармацевтична система якості
1 В ЄС вимогу щодо встановлення та впровадження виробниками ефективної фармацевтичної системи забезпечення якості містить стаття 6 Директиви 2003/94/ЕС. Термін "фармацевтична система якості" використано в розділі 1 для забезпечення відповідності термінології Настанови ICH Q10 та гармонізованої з нею Настанови СТ-Н МОЗУ42-4.3:2011N. З урахуванням мети розділу 1 ці терміни слід вважати взаємозамінними.
1.1 Управління якістю – всеохоплююче поняття, що включає всі питання,які окремо або в цілому впливають на якість продукції. Це сукупність організаційних заходів, що вживаються з метою гарантії відповідності якості лікарськихзасобів їхньому призначенню. Управління якістю, таким чином, включає належну виробничу практику.
1.2 GMP застосовується на стадіях життєвого циклу від виробництва досліджуваних лікарських засобів, переносу технології, через промислове виробництво до припинення виробництва. Однак фармацевтична система якості може поширюватися і на таку стадію життєвого циклу, як фармацевтична розробка, як описано в Настанові СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011, що гармонізована з Настановою ICH Q10 N; хоча цей документ є рекомендаційним, його застосування сприятиме інноваціям і постійному поліпшенню, а такожзміцненню зв'язку між фармацевтичною розробкою і виробничою діяльністю.Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011N входить до частини 3 цієї настанови і може використовуватися, щоб доповнити зміст цього розділу.
1.3 При розробці нової фармацевтичної системи якості або при модифікації існуючої системи необхідно враховувати об'єм і складність діяльності підприємства. В структуру системи мають бути включені відповідні принципиуправління ризиками, включаючи використання відповідних інструментів. Хоча деякі аспекти системи можуть застосовуватися до діяльності всього підприємства, а інші – тільки до певних дільниць, ефективність впровадження системи, як правило, має бути продемонстрована на рівні дільниці.
1.4 Фармацевтична система якості, призначена для виробництва лікарських засобів, має гарантувати, що:
і) реалізація продукції досягається за допомогою розробки, планування,впровадження, підтримування і безперервного удосконалення системи, яка даєможливість постійно поставляти продукцію з відповідними показниками якості;
іі) знаннями про продукцію і процес управляють впродовж всіх стадійжиттєвого циклу;
ііі) лікарські засоби розроблені й досліджені з урахуванням вимог належної виробничої практики;
iv) операції з виготовлення і контролю якості ясно специфіковані й відповідають належній виробничій практиці;
v) чітко визначені відповідальність і обов'язки керівництва;
vi) здійснені заходи щодо виробництва, постачання і використання належної вихідної сировини і пакувальних матеріалів, а також для вибору і контролю постачальників і для того, щоб перевірити, що кожна поставка одержана іззатвердженого ланцюга поставок;
vii) є процедури, що забезпечують управління зовнішньою (аутсорсинговою) діяльністю;
viii) встановлено контрольований стан, що підтримується за допомогоюрозробки і використання систем ефективного контролю і моніторингу відноснопараметрів процесу і якості продукції;
iх) результати контролю продукції і процесів враховують при випуску серії, при розслідуванні відхилень і для вживання запобіжних дій, щоб уникнутипотенційних відхилень, які могли б відбутися в майбутньому;
х) проведений весь необхідний контроль проміжної продукції, будь-якийінший виробничий контроль і валідація;
хi) готова продукція правильно виготовлена і перевірена відповідно довстановлених методик;
хii) чиниться сприяння постійному поліпшенню за допомогою впровадження удосконалень якості, відповідних поточному рівню знань про процес іпродукцію;
хiii) здійснюють заходи для перспективної оцінки запланованих змін і їхзатвердження перед впровадженням, якщо необхідно, враховуючи повідомлення компетентного уповноваженого органу і дозвіл з його боку;

хiv) після впровадження будь-якої зміни проводиться її оцінка для підтвердження того, що цілі в сфері якості були досягнуті і що зміна не призвела доненавмисного негативного впливу на якість продукції;
хv) під час розслідування відхилень, передбачуваного браку продукції іінших проблем застосовується відповідний рівень аналізу основних причин.Вони можуть бути визначені з використанням принципів управління ризикамидля якості. У випадках, коли істинна основна причина(и) проблеми не може бути визначена, слід приділяти увагу ідентифікації найбільш вірогіднної(их) причини (причин) та її(їх) дослідженню. Якщо очікують або встановлено, що причиною є помилка людини, це має бути обґрунтовано з особливою ретельністю,щоб гарантувати, що не було пропущено помилки процесу, процедур або системних помилок (за їх наявності). У відповідь на дослідження мають бути визначені і здійснені відповідні коригувальні та/або запобіжні дії (CAPAs). Ефективність таких дій слід контролювати і оцінювати відповідно до принципівуправління ризиками для якості;
хvi) лікарські засоби не будуть продані й поставлені до того, як Уповноважена особа не засвідчить, що кожна серія продукції була виготовлена і проконтрольована відповідно до вимог реєстраційного досьє та будь-яких іншихрозпоряджень щодо виготовлення, контролю і випуску лікарських засобів;
хvii) здійснені достатні заходи, які гарантують, наскільки це можливо, щоякість лікарських засобів підтримується протягом усього терміну придатностіпри їхньому зберіганні, розподілу й наступному обігу;
хviii) є процедура проведення самоінспекції та/або аудиту якості, за якоюрегулярно оцінюють ефективність і придатність фармацевтичної системи якості.
1.5 Вище керівництво несе основну відповідальність за наявність ефективної фармацевтичної системи якості і необхідних ресурсів для неї, а також зате, що обов'язки, відповідальність і повноваження визначені, доведені до відомаі впроваджені на рівні всієї організації. Дуже важливим є лідерство вищого керівництва та його активна участь у фармацевтичній системі якості. Таке лідерство має гарантувати підтримку фармацевтичної системи якості й зацікавленістьперсоналу на всіх рівнях і на всіх дільницях організації.
1.6. Щоб визначити можливості для постійного поліпшення продукції,процесів і самої системи, слід проводити періодичний огляд функціонуванняфармацевтичної системи якості із залученням вищого керівництва.
1.7. Фармацевтичну систему якості має бути визначено і задокументовано. Має бути настанова з якості або еквівалентний документ, що містить описсистеми управління якістю, включаючи відповідальність керівництва.Належна виробнича практика лікарських засобів
1.8 Належна виробнича практика є частиною управління якістю, яка гарантує, що продукцію постійно виробляють і контролюють за стандартами якості,які відповідають її призначенню, а також відповідно до вимог реєстраційногодосьє, досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань абоспецифікації на цю продукцію. Належна виробнича практика пов'язана як із виготовленням (технологічним процесом), так і з контролем якості. Основні вимоги GMP:
i) усі виробничі процеси мають бути чітко визначені; їх слід систематично переглядати з урахуванням набутого досвіду; необхідно, щоб була продемонстрована можливість постійно виробляти лікарські засоби необхідної якостізгідно зі специфікаціями;
ii) критичні стадії виробничого процесу й істотні зміни процесу повинніпройти валідацію;
iii) мають бути в наявності всі засоби для GMP, включаючи:
• навчений персонал, що має необхідну кваліфікацію;
• відповідні приміщення та площі;
• необхідне обладнання і правильне його обслуговування;
• належні матеріали, контейнери (первинні паковання) й етикетки;
• затверджені методики та інструкції згідно з фармацевтичною системою якості;
• відповідне зберігання і транспортування;
iv) інструкції та методики мають бути викладені у формі розпорядженьчітко й однозначно та конкретно застосовні до наявних засобів;
v) процедури необхідно виконувати правильно, а оператори повинні бутинавчені правильному виконанню;
vі) під час виробництва слід складати протоколи рукописним способомі/або з використанням приладу, що записує, які документально підтверджують,що справді проведені всі стадії, які вимагають встановлені методики й інструкції, а також те, що кількість і якість продукції відповідають запланованим нормам;
vіі) будь-які значні відхилення мають бути повністю запротокольовані тадосліджені з метою визначення основної причини та здійснення відповіднихкоригувальних та запобіжних дій;
vііі) протоколи виробництва, включаючи дистрибуцію, що дозволяютьпростежити вичерпну історію серії, зберігаються у зрозумілій і доступній формі;
іх) при дистрибуції продукції зведений до мінімуму ризик зниження їїякості та враховані вимоги належної практики дистрибуції;
х) має бути в наявності система відкликання будь-якої серії продукції зпродажу або постачання;
хі) слід розглядати рекламації на продукцію, виявляти випадки дефектівякості та приймати відповідні заходи як щодо дефектної продукції, так і для запобігання подібним випадкам.Контроль якості
1.9 Контроль якості – це та частина належної виробничої практики, якапов'язана із відбором проб, специфікаціями і проведенням випробувань, а також із процедурами організації, документування і видачі дозволу на випуск, якігарантують, що дійсно проведені всі необхідні й відповідні випробування і щоматеріали не будуть дозволені для використання, а продукція не буде допущенадо реалізації або постачання доти, доки їхня якість не буде визнана задовільною. До контролю якості висувають такі основні вимоги:
і) наявність належних засобів, навчений Персонал і затверджені методикидля відбору проб, контролю й випробування вихідної сировини, пакувальнихматеріалів, проміжної, нерозфасованої та готової продукції, а також, при необхідності, для моніторингу навколишнього середовища з метою виконання належної виробничої практики;
іі) відбір проб вихідної сировини, пакувальних матеріалів, проміжної, нерозфасованої та готової продукції здійснюється затвердженим персоналом і затвердженими методами;
ііі) методи випробування мають пройти валідацію;
іv) мають бути складені протоколи (рукописним способом і/або з використанням приладу, що записує), які документально підтверджують, що всі необхіднізаходи щодо відбору проб, контролю та методик випробування дійсно проведені.Будь-які відхилення мають бути повністю запротокольовані й досліджені;
v) до складу готової продукції мають входити активні інгредієнти тадопоміжні речовиниN, які відповідають реєстраційному досьє або досьєдосліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань щодо якісного ікількісного складу; вона повинна мати необхідну чистоту, бути вкладена в належні контейнері (паковання) і правильно маркована;
vі) протоколи, складені за результатами контролю й випробувань матеріалів, проміжної, нерозфасованої та готової продукції, мають бути офіційно зіставлені з вимогами специфікацій. Оцінка продукції має включати огляд і оцінкувідповідної виробничої документації та оцінку відхилень від установлених методик;
vіі) жодна серія готової продукції не може бути дозволена для продажуабо постачання до того, як Уповноважена особа засвідчить її відповідність вимогам реєстраційного досьє або досьє досліджуваного лікарського засобу дляклінічних випробувань та ліцензії на виробництво згідно з чинним законодавством УкраїниN 1;
1 В п. 1.9 (vііі) Настанови з GMP ЄС зазначено: "... згідно з додатком 16", що в цій настанові є довідковим.
vііі) необхідно зберігати достатню кількість контрольних зразків вихідноїсировини і препаратів, що дозволяє проводити випробування продукції в процесі зберігання (при необхідності) згідно з додатком 19 до цієї настанови; зразки слід зберігати в остаточному пакованні.Огляд якості продукції
1.10 Необхідно проводити регулярні періодичні огляди якості всіх зареєстрованих лікарських засобів, у тому числі препаратів, що виробляються тількина експорт, з метою підтвердження постійності наявного процесу, відповідностідіючим специфікаціям як на вихідну сировину, так і на готову продукцію, щобвиявити будь-які тенденції та щоб встановити можливість вдосконалення продукції та процесу. Такі огляди, як правило, слід здійснювати та документуватищорічно, беручи до уваги попередні огляди; вони мають включати, як мінімум:
і) огляд вихідної сировини, а також пакувальних матеріалів, що використовуються у виробництві; особливу увагу необхідно приділяти вихідній сировині та пакувальним матеріалам від нових постачальників та, зокрема, оглядупростежуваності у ланцюзі поставок діючих речовин;
іі) огляд критичних точок контролю у процесі виробництва та контролюготової продукції;
ііі) огляд всіх серій, що не відповідали встановленим специфікаціям, тарезультатів відповідних розслідувань;
іv) огляд всіх значних відхилень або невідповідностей, пов'язаних з цимрозслідувань, ефективності та результативності вжитих коригувальних та запобіжних заходів;
v) огляд всіх змін, внесених до процесів або аналітичних методик;
vі) огляд поданих, затверджених або відхилених змін до реєстраційнихдосьє, у тому числі до досьє на препарати тільки для експорту, що подані в іншікраїни;
vіі) огляд результатів програми контролю стабільності та будь-яких негативних тенденцій;
vііі) огляд всіх пов'язаних з якістю повернень, рекламацій та відкликань,а також проведених на той час розслідувань;
іх) огляд правильності попередніх коригувальних заходів щодо процесувиробництва або обладнання;
х) огляд післяреєстраційних зобов'язань у разі отримання нових реєстраційних посвідчень або внесення змін до реєстраційних досьє;
хі) кваліфікаційний статус відповідного обладнання або технічних засобів, наприклад, системи HVAC (нагрівання, вентиляції та кондиціонування повітря), систем постачання води, стиснутих газів тощо;
хіі) огляд будь-яких контрактних угод (див. розділ 7 частини 1 цієї настанови), щоб упевнитися, що вони є поновленими.
1.11 Виробник і власник реєстраційного посвідчення (якщо це не однаособа) мають оцінювати результати такого огляду та робити висновок щодо необхідності коригувальних та запобіжних дій або проведення ревалідації в рамках фармацевтичної системи якості. Мають бути наявні керівні методики щодоуправління та огляду таких дій; ефективність цих методик має бути підтверджена під час самоінспекції. При науковому обґрунтуванні огляди якості можнагрупувати за видом продукції, наприклад, тверді лікарські форми, рідкі лікарські форми, стерильні препарати тощо.
Якщо власник реєстраційного посвідчення не є виробником, має бути технічна угода між сторонами, в якій встановлено їх відповідні обов'язки щодоздійснення огляду якості.

Управління ризиками для якості
1.12 Управління ризиками для якості є систематичним процесом для загальної оцінки, контролю, передачі інформації, а також огляду ризиків для якостілікарських засобів. Його можна застосовувати як перспективно так і ретроспективно.
1.13 Принципи управління ризиками для якості:
і) оцінювання ризиків для якості базується на наукових знаннях, досвідіщодо процесу та врешті решт пов'язане із захистом пацієнта;
іі) рівень зусиль, формалізму та документування процесу управління ризиками для якості є відповідним рівню ризиків.
Приклади процесів та застосування управління ризиками для якості можна також знайти в Настанові СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011 «Лікарські засоби.Управління ризиками для якості (ICH Q9)», що введена до частини 3 цієї настанови.2 ПЕРСОНАЛПринцип
Організація та функціонування відповідної системи забезпечення якості йналежне виробництво лікарських засобів залежать від людей. Тому необхіднадостатня кількість кваліфікованого персоналу для вирішення всіх завдань, якізнаходяться у сфері відповідальності виробника. Кожен співробітник повиненчітко розуміти індивідуальну відповідальність, яка має бути документована.Весь Персонал повинен знати принципи належної виробничої практики, що стосуються його діяльності, а також пройти первинне і подальше навчання відповідно до його обов'язків, включаючи інструктаж з виконання гігієнічних вимог.Загальні вимоги
2.1 Виробник повинен мати необхідну кількість співробітників з потрібною кваліфікацією та практичним досвідом роботи. Коло обов'язків будь-якогоспівробітника не має бути надто великим, щоб виключити ризик зниження якості.
2.2 У виробника має бути організаційна схема. Службовці на відповідальних посадах повинні виконувати визначені обов'язки, описані в посадових інструкціях, і мати відповідні повноваження для їхнього виконання. Їхні службовіобов'язки можуть бути передані призначеним заступникам, що мають достатнійрівень кваліфікації. Коло обов'язків персоналу має охоплювати всі сторони належної виробничої практики, однак не має бути безпідставного дублюваннясфер відповідальності.Керівний (ключовий) персонал
2.3 До керівного (ключового) персоналу належать керівник виробництва ікерівник відділу контролю якості; крім того, до ключового персоналу належить(ать) Уповноважена(і) особа(и), якщо керівник виробництва і/або керівник відділу контролю якості не відповідає за обов'язки, передбачені для Уповноваженої особи (див. п. 2.4 частини 1 цієї настанови). Керівний (ключовий) персонал, як правило, має працювати повний робочий день. Керівники виробництва івідділу контролю якості повинні бути незалежні один від одного. У великих організаціях може виникнути необхідність передати іншим співробітникам окреміфункції, перераховані в пунктах 2.5, 2.6 і 2.7.
2.4 Уповноважена особа має такі службові обов'язки1:
1 В ЄС обов'язки Уповноваженої особи наведено у статті 51 Директиви 2001/83/ЕС.
2 В ЄС кваліфікаційні вимоги до Уповноваженої особи викладено у статті 49 Директиви 2001/81/ЕС.
а) Уповноважена особа повинна підтвердити, що кожна вироблена вУкраїні серія лікарських засобів виготовлена і випробувана/перевірена відповідно до чинного законодавства та вимог реєстраційного досьє;
b) Уповноважена особа повинна підтвердити, що кожна імпортована серіялікарських засобів, вироблених поза Україною, обов'язково пройшла в Україніповний якісний і кількісний аналіз принаймні всіх активних інгредієнтів, а також всі інші випробування і перевірки, необхідні для гарантування якості лікарських препаратів відповідно до вимог реєстраційного досьє;
c) Уповноважена особа повинна зафіксувати в реєстрі або еквівалентномудокументі, передбаченому для цієї мети, як були проведені операції, а також засвідчити перед видачею всякого дозволу на випуск, що кожна серія продукціївироблена і/або випробувана/перевірена відповідно до умов, зазначених в пп.2.4(а) і 2.4(b). Цей документ необхідно вести до закінчення виконання всіх операцій та зберігати протягом не менше 5 років і, при необхідності, надавати в розпорядження працівникам компетентного уповноваженого органу.
Власник ліцензії на виробництво повинен постійно користуватися послугами Уповноваженої(их) особи (осіб). Її (їх) обов'язки можуть бути переданітільки іншій Уповноваженій(им) особі(ам). Уповноважені особи мають відповідати необхідним кваліфікаційним вимогам згідно з чинним законодавствомУкраїни2.
2.5 Обов'язки керівника виробничого відділу звичайно полягають у нижченаведеному:
і) забезпечувати виробництво і зберігання продукції згідно з затвердженою документацією для досягнення необхідної якості;
іі) затверджувати інструкції, що стосуються виробничих операцій, і забезпечувати їхнє суворе виконання;
ііі) забезпечувати оцінювання і підписання виробничих документів уповноваженим на це персоналом перед їх передачею у відділ контролю якості;
іv) контролювати стан і обслуговування свого відділу, приміщень і обладнання;
v) забезпечувати проведення відповідної валідації;
vi) забезпечувати проведення необхідного первинного і подальшого навчання персоналу свого відділу з урахуванням конкретних умов.
2.6 До обов'язків керівника відділу контролю якості звичайно входить:
і) схвалювати або відхиляти (відбраковувати), якщо він вважає це за необхідне, вихідну сировину, пакувальні матеріали, а також проміжну, нерозфасовану і готову продукцію;
іі) оцінювати протоколи серій;
ііі) забезпечувати проведення всіх необхідних випробувань;
іv) затверджувати специфікації, інструкції з відбору проб, методи випробування та інші методики з контролю якості;
v) затверджувати кандидатури аналітиків, які залучаються до роботи законтрактом, і здійснювати за ними нагляд;
vі) контролювати стан і обслуговування свого відділу, приміщень і обладнання;
vіі) забезпечувати проведення відповідної валідації;
vііі) забезпечувати проведення необхідного первинного і подальшого навчання персоналу свого відділу з урахуванням конкретних умов.
Інші обов'язки персоналу відділу контролю якості узагальнені в розділі 6.
2.7 Керівники виробничого відділу і відділу контролю якості звичайномають деякі загальні або спільно виконувані обов'язки щодо якості. Ці обов'язки можуть полягати в нижченаведеному:
– узгодження письмових методик та інших документів, у тому числі виправлень;
– моніторинг і контроль за навколишнім середовищем на виробництві;
– нагляд за дотриманням гігієни праці на підприємстві;
– валідація процесів;
– навчання;
– затвердження постачальників матеріалів і нагляд за ними;
– затвердження виробників, що виконують роботи за контрактом, і наглядза ними;
– визначення умов зберігання матеріалів і продукції, а також моніторингза дотриманням цих умов;
– зберігання протоколів;
– нагляд/моніторинг за дотриманням вимог належної виробничої практики;
– інспектування, дослідження й взяття проб з метою перевірки чинників,які можуть вплинути на якість продукції.Навчання
2.8 Виробник повинен забезпечити навчання персоналу, службові обов'язки якого передбачають перебування у виробничих зонах або контрольних лабораторіях (включаючи технічний і обслуговуючий персонал, а також співробітників, які здійснюють прибирання), та персоналу, діяльність якого може вплинути на якість продукції.
2.9 Крім основного навчання, що включає теорію і практику GMP, коженприйнятий на роботу співробітник повинен пройти навчання відповідно до закріплених за ним обов'язків. Потрібно також проводити подальше навчання,періодично оцінюючи його практичну ефективність. Мають бути навчальні програми, затверджені відповідно або керівником виробництва, або керівникомвідділу контролю якості. Протоколи навчання необхідно зберігати.
2.10 Персонал, який працює в зонах, де контамінація становить небезпеку,наприклад, у чистих зонах або в зонах, де обробляють сильнодіючі, токсичні, інфікуючі або сенсибілізуючі речовини, повинен пройти спеціальне навчання.
2.11 Оптимально, щоб відвідувачі або співробітники, які не пройшли навчання, не допускалися в зони виробництва і контролю якості. Якщо це неминуче, то вони повинні попередньо пройти інструктаж, зокрема щодо гігієнічнихвимог до персоналу і використання захисного одягу. За ними потрібен ретельний нагляд.
2.12 При навчанні мають бути докладно обговорені як концепція забезпечення якості, так і всі заходи, що покращують її розуміння і здійснення.Гігієнічні вимоги до персоналу
2.13 Мають бути складені детальні програми з гігієни праці, адаптованідо різних потреб усередині підприємства. Вони мають містити методики, щостосуються здоров'я, дотримання гігієнічних правил і одягу персоналу. Коженспівробітник, обов'язки якого передбачають перебування в зонах виробництва іконтролю, повинен розуміти і точно додержуватися цих методик. Керівний Персонал повинен сприяти розвитку програм з гігієни праці, які необхідно широкообговорювати при навчанні.
2.14 При зарахуванні на роботу кожен повинен пройти медичний огляд.Виробник відповідає за наявність інструкцій, відповідно до яких забезпечуєтьсяйого інформування про такий стан здоров'я співробітників, який може вплинути на якість продукції. Після першого медичного огляду подальші проводятьсяперіодичноN, а також в тих випадках, коли це необхідно для роботи або здоров'я персоналу.
2.15 Мають бути вжиті заходи, які б гарантували, наскільки це можливо,щоб жоден співробітник з інфекційним захворюванням або відкритими ранамина відкритих ділянках тіла не був зайнятий у виробництві лікарських засобів.
2.16 Кожна особа, яка входить у виробничі зони, повинна носити захисний одяг, що відповідає виконуваним нею операціям.
2.17 Має бути заборонено їсти, пити, жувати або палити, а також зберігати їжу, напої, тютюнові вироби або особисті лікарські засоби у виробничих зонах і зонах зберігання. Мають бути заборонені всі дії, які порушують гігієнічнівимоги усередині виробничих зон або в будь-якій іншій зоні, якщо вони можутьнегативно вплинути на продукцію.
2.18 Слід уникати прямого контакту між руками оператора і відкритоюпродукцією, а також усякою частиною обладнання, що контактує з продукцією.
2.19 Персонал повинен бути навчений правилам застосування засобів длямиття рук.
2.20 Будь-які специфічні вимоги до виробництва особливих груп продукції, наприклад, стерильних препаратів, відображені в додатках.3 ПРИМІЩЕННЯ ТА

ОБЛАДНАННЯ
Принцип
Приміщення й обладнання слід розташовувати, проектувати, конструювати, пристосовувати й експлуатувати таким чином, щоб вони відповідали операціям, що проводяться. Їхнє розташування і конструкція повинні звести до мінімуму ризик помилок і забезпечувати можливість ефективного очищення й обслуговування з метою недопущення перехресної контамінації, накопичення пилу або бруду і взагалі будь-яких несприятливих чинників для якості продукції.Приміщення
Загальні вимоги
3.1 Навколишнє середовище приміщень, з огляду на всі заходи для захисту виробництва, повинно становити мінімальний ризик у плані контамінації матеріалів або продукції.
3.2 Приміщення слід бережно експлуатувати й обслуговувати, гарантуючи, що ремонт і експлуатація не будуть становити ніякої небезпеки для якостіпродукції. Приміщення слід прибирати і дезінфікувати відповідно до докладнихписьмових методик.
3.3 Освітлення, температура, вологість і вентиляція повинні бути відповідними і не чинити несприятливого впливу (прямого або непрямого) ні на лікарські засоби під час їхнього виробництва і зберігання, ні на точність функціонування обладнання.
3.4 Приміщення повинні бути спроектовані й оснащені таким чином, щобзабезпечувати максимальний захист від проникнення в них комах або тварин.
3.5 Повинні бути вжиті заходи, що запобігають входу у приміщення сторонніх осіб. Зони виробництва, зберігання і контролю якості не повинні використовуватися як прохідні для персоналу, який у них не працює.Виробнича зона
3.6 Для виготовлення певних лікарських засобів, таких як речовини, щосильно сенсибілізують (наприклад, пеніциліни), або біологічні препарати (наприклад, із живих мікроорганізмів), повинні бути окремі, призначені тільки дляцього технічні засоби для зведення до мінімуму ризику серйозної небезпеки дляздоров'я споживачів унаслідок перехресної контамінації. Виготовлення певноїіншої продукції, такої як певні антибіотики, певні гормони, певні цитотоксини,певні сильнодіючі ліки, а також продукції немедичного призначення, не слідздійснювати за допомогою тих самих технічних засобів. Для такої продукції увиняткових випадках може бути застосований принцип виробництва, заснованийна проведенні кампаній, за допомогою тих самих технічних засобів, якщо вжитіособливі застережні заходи і проведена необхідна валідація. Забороняється виробництво отрут технічного призначення, таких як пестициди і гербіциди, уприміщеннях, що використовуються для виробництва лікарських засобів.
3.7 Оптимально, щоб планування приміщень було проведене відповіднодо логічної послідовності операцій виробничого процесу і необхідних рівнів чистоти.
3.8 Щоб звести до мінімуму ризик переплутування різних лікарських засобів або їхніх компонентів, уникнути перехресної контамінації та мінімізуватиризик пропускання або неправильного здійснення будь-якого етапу при виробництві або контролі, має бути відповідний робочий простір і простір для зберігання в процесі виробництва, що дозволяє упорядковано і логічно розміститиобладнання і матеріали.
3.9 Там, де вихідна сировина і первинні пакувальні матеріали, проміжнаабо нерозфасована продукція можуть підлягати впливу навколишнього середовища, внутрішні поверхні (стіни, підлога і стеля) повинні бути гладенькими, безщілин і тріщин на стиках, а також легко й ефективно очищатися і при необхідності дезінфікуватися; від них не повинні відокремлюватися частки.
3.10 Трубопроводи, освітлювальні прилади, вентиляційні установки й інші системи обслуговування повинні бути спроектовані й розташовані таким чином, щоб не було заглиблень, що утруднюють очищення. По можливості, доступ до них для обслуговування має бути поза виробничими зонами.
3.11 Стоки повинні бути відповідних розмірів і обладнані для запобіганнязворотному потоку. По можливості слід уникати відкритих зливальних жолобів; якщо вони необхідні, то повинні бути неглибокими для полегшення очищення і дезінфекції.
3.12 Виробничі зони слід ефективно вентилювати; в них мають бути засоби для контролю параметрів повітря (включаючи температуру і, де необхідно, вологість і фільтрацію) відповідно до оброблюваної продукції, проведенихоперацій і зовнішнього навколишнього середовища.
3.13 Зважування вихідної сировини звичайно слід здійснювати в окремійкімнаті, призначеній для цього.
3.14 У тих випадках, коли відбувається утворення пилу (наприклад, підчас відбору проб, зважування, змішування і виробничих операцій, пакуваннясухої продукції), повинні бути проведені спеціальні застережні заходи з метоюзапобігання перехресній контамінації та полегшення очищення.
3.15 Приміщення для пакування лікарських засобів повинні бути спеціально спроектовані й розташовані таким чином, щоб уникнути плутанини абоперехресної контамінації.
3.16 Виробничі зони повинні бути добре освітлені особливо там, де проводиться візуальний контроль.
3.17 Контроль у процесі виробництва можна проводити у виробничій зоні, якщо це не створює ризику для технологічного процесу.Складські зони
3.18 Складські зони повинні бути достатньо місткими, щоб забезпечитиупорядковане зберігання різних категорій матеріалів і продукції: вихідної сировини і пакувальних матеріалів, проміжної, нерозфасованої та готової продукції,а також препаратів, що знаходяться у карантині, дозволені для випуску, відбраковані, повернуті або відкликані.
3.19 Складські зони повинні бути спроектовані або пристосовані для за безпечення належних умов зберігання. Зокрема, вони повинні бути чистими ісухими, в них повинна підтримуватися необхідна температура. Якщо потрібніспеціальні умови зберігання (наприклад, температура, вологість), то їх слід забезпечувати, перевіряти і контролювати.
3.20 У місцях приймання і відправлення повинен бути забезпечений захист матеріалів і продукції від впливу погодних умов. Зони приймання маютьбути спроектовані й обладнані так, щоб тару з продукцією, яка надходить, перед складуванням при необхідності можна було очищати.
3.21 Якщо карантин забезпечується тільки зберіганням продукції в окремих зонах, то такі зони мають бути чітко марковані, а доступ туди дозволенийтільки уповноваженому на це персоналу. Будь-яка система, що застосовуєтьсязамість фізичного карантину, повинна забезпечувати рівноцінну безпеку.
3.22 Звичайно повинна бути окрема зона для відбору проб вихідної сировини. Якщо відбір проб здійснюється в зоні зберігання, то він повинен проводитися таким чином, щоб запобігти контамінації або перехресній контамінації.
3.23 Для зберігання відбракованих, відкликаних або повернутих матеріалів або продукції мають бути передбачені окремі зони.
3.24 Сильнодіючі матеріали або сильнодіючу продукцію слід зберігати вбезпечних і захищених зонах.
3.25 Оскільки друковані пакувальні матеріали вважаються критичнимидля відповідності лікарського засобу, слід приділяти особливу увагу безпечному і надійному зберіганню цих матеріалів.Зони контролю якості
3.26 Як правило, лабораторії з контролю якості мають бути відокремленівід виробничих зон. Це особливо важливо для лабораторій з контролю біологічних і мікробіологічних препаратів, а також радіоізотопів, які мають бути також відокремлені одна від одної.
3.27 Контрольні лабораторії мають бути спроектовані таким чином, щобвідповідати операціям, які в них проводяться. Щоб уникнути плутанини і перехресної контамінації вони мають бути достатньо просторими. Необхідно виділити відповідні і придатні площі для зберігання зразків і протоколів.
3.28 Для чутливих приладів, які вимагають захисту від електричних перешкод, вібрації, вологості й т. ін., можуть використовуватися окремі кімнати.
3.29 У лабораторіях, де працюють зі специфічними субстанціями, такимияк біологічні і радіоактивні зразки, необхідно встановити спеціальні вимоги.

Допоміжні зони
3.30 Кімнати відпочинку та їдальні мають бути відокремлені від іншихзон.
3.31 Засоби для зміни одягу, а також для умивання і туалету мають бутилегкодоступні і відповідати кількості користувачів. Не допускається, щоб туалети безпосередньо сполучалися з виробничими або складськими зонами.
3.32 Майстерні, по можливості, мають бути відокремлені від виробничих зон. Якщо запасні частини й інструменти зберігаються у виробничій зоні, то їхслід утримувати в передбачених для цього кімнатах або місцях.
3.33 Приміщення, у яких утримуються тварини, мають бути добре ізольовані від інших зон; необхідно, щоб ці приміщення мали окремий вхід (доступдо тварин) і окремі системи обробки повітря.Обладнання
3.34 Виробниче обладнання слід проектувати, розміщувати й обслуговувати таким чином, щоб воно відповідало своєму призначенню.
3.35 Роботи з ремонту і технічного обслуговування обладнання не маютьстановити небезпеку для якості продукції.
3.36 Виробниче обладнання має бути спроектоване таким чином, щоб його можна було легко і ретельно очищати. Очищення слід проводити відповіднодо докладних письмових методик; обладнання слід зберігати тільки в чистому ісухому стані.
3.37 Устаткування (інвентар), що застосовують для миття й очищення,слід вибирати і використовувати так, щоб воно не стало джерелом контамінації.
3.38 Обладнання має бути встановлене таким чином, щоб не допуститиризику помилок або контамінації.
3.39 Виробниче обладнання не має становити ніякої небезпеки для продукції. Не можна, щоб частини виробничого обладнання, що стикаються з продукцією, вступали з нею в реакцію, виділяли або абсорбували речовини в такіймірі, щоб це могло вплинути на якість продукції та створювати, таким чином,будь-яку небезпеку.
3.40 Для виробничих і контрольних операцій мають бути в розпорядженні ваги й обладнання для вимірювань із відповідним діапазоном і точністю.
3.41 Засоби вимірювань, ваги, контрольні прилади та пристрої, що записують, через певні проміжки часу слід калібрувати і перевіряти відповіднимиметодами. Необхідно вести і зберігати протоколи таких випробувань.
3.42 Стаціонарні трубопроводи мають бути чітко марковані з указівкоюїхнього вмісту; при необхідності повинен бути позначений напрямок потоку.
3.43 Трубопроводи для дистильованої, деіонізованої та при необхідностііншої води (води очищеної, води для ін'єкцій)N слід піддавати санітарній обробці відповідно до письмових методик, в яких докладно викладенівстановлені межі мікробної контамінації та заходи, що необхідно вжити.
3.44 Несправне обладнання по можливості має бути вилучене з виробничих зон і зон контролю якості або принаймні чітко промарковане як таке.

4 ДОКУМЕНТАЦІЯ
Принцип
Належна документація становить невід'ємну частину системи забезпечення якості та є ключовим елементом для роботи відповідно до вимог GMP. Усистемі забезпечення якості виробника мають бути чітко встановлені різні видивикористовуваної документації та носіїв інформації. Документація може існувати у різних формах, у тому числі на паперовому, електронному або фотографічному носіях. Головною метою застосовуваної системи документації має бути встановлення, управління, контроль та протоколювання всієї діяльності, щоможе безпосередньо або опосередковано впливати на всі аспекти якості лікарських засобів. На додаток до забезпечення достатнього протоколювання різнихпроцесів та оцінки будь-яких спостережень система забезпечення якості має містити досить докладні інструкції для полегшення загального розуміння вимогтаким чином, щоб можна було продемонструвати постійне дотримання вимог.
Для виконання вимог GMP та протоколювання їх дотримання є два основні види документації: інструкції (вказівки, вимоги) та протоколи/звіти. Залежно від типу документа слід застосовувати відповідну належну практику документування.
Для забезпечення точності, цілості, доступності та чіткості документівмає бути впроваджений відповідний контроль. Документи, що надають інструкції, мають бути вільними від помилок та бути наявними у письмовому вигляді.Термін «письмовий» означає написаний або задокументований на носіях інформації, з яких може бути отриманий у формі, що можна прочитати.Вимоги до документації згідно GMP (за видами):Досьє виробничої дільниці: документ, в якому описано діяльність виробника, що має відношення до GMP1.
1 Див. Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.1:2011 "Лікарські засоби. Досьє виробничої дільниці", гармонізовану з документом PIC/S PE 008-4 [29] та документом ЄС [113].Вид «Інструкції (вказівки або вимоги)»:
Специфікації докладно описують вимоги, яким мають відповідати продукція або матеріали, що використовуються чи одержуються в ході виробництва. Вони є основою для оцінювання якості.
Виробничі рецептури, технологічні інструкції, інструкції з пакуваннята інструкції з випробувань: містять детальну інформацію про використовувані вихідні матеріали, обладнання та комп'ютеризовані системи (за наявності);в них мають бути встановлені всі інструкції щодо ведення процесів, пакування,відбору проб та проведення випробувань. Слід зазначити всі точки контролю впроцесі виробництва, а також застосовувані процесно-аналітичні технології разом із критеріями прийнятності, якщо це доречно.

Методики (також можуть називатися стандартними робочими методиками або SOPs): містять вказівки щодо виконання певних операцій.
Правила: містять інструкції щодо виконання та протоколювання певнихокремих операцій.
Технічні угоди: укладені між замовниками та виконавцями щодо робіт,виконуваних сторонніми установами.Вид «Протокол/звіт»:
Протоколи: надають свідоцтво виконання різних дій для доказу відповідності інструкціям, наприклад, операцій (заходів), подій, досліджень; у випадкувиробничих серій містять історію кожної серії продукції, включаючи її дистрибуцію. Протоколи містять первинні данні, що використовують для формуванняінших протоколів. У разі електронних протоколів визначати, які дані слід використовувати як первинні дані, мають регламентовані користувачі. Щонайменше, всі дані, використовувані при прийнятті рішень щодо якості, мають бутивизначені як первинні дані.
Сертифікати аналізу: містять резюме результатів випробувань зразківпродукції або матеріалів1 разом із оцінкою відповідності встановленій специфікації.
1 Як альтернатива сертифікат може бути оснований (цілком або частково) на оцінюванні даних, отриманих в реальному часі (резюме та звіти про відхилення) щодо серії,пов'язаної з процесно-аналітичною технологією (РАТ), параметрів або вимірювань згідно іззатвердженим реєстраційним досьє.
Звіти: в них документують виконання конкретних завдань, проектів абодосліджень разом із результатами, висновками та рекомендаціями.Створення документації та управління нею
4.1 Мають бути визначені всі види документів; їх слід дотримуватися.Вимоги застосовуються рівною мірою до усіх форм документів на різних видахносіїв інформації. Слід мати комплексну систему, яка повинна бути зрозумілою, належним чином задокументованою, валідованою та адекватно контрольованою. Більшість документів (інструкції та/або протоколи) можуть існуватив змішаних формах, наприклад, деякі елементи в електронному вигляді, а інші –на паперовому носії. Як для змішаних, так і для однотипних систем слід установити взаємозв'язок та заходи контролю щодо первинних документів, офіційних копій, обробки даних та протоколів. Слід впровадити відповідні заходи контролю щодо електронних документів, таких як шаблони, форми та первиннідокументи. Мають бути відповідні контрольні заходи для забезпечення цілостіпротоколів протягом терміну зберігання.
4.2 Документи мають бути ретельно розроблені, підготовлені, переглянуті та розповсюджені. Залежно від виду вони мають відповідати певним частинам досьє специфікацій на препарати та реєстраційних досьє, а також документам для отримання ліцензії на виробництво. Відтворення робочих документів зпервинних документів має не дозволяти внесення будь-яких помилок черезпроцес копіювання.

4.3 Документи, що містять інструкції, мають бути затверджені, підписаніта датовані відповідними й уповноваженими на це особами. Зміст документівмає бути однозначним; документи повинні мати унікальну ідентифікацію. Слідвстановити термін дії документів.
4.4 Документи, що містять інструкції, слід викладати впорядковано; їхмає бути легко перевіряти. Стиль та мова документів мають відповідати їх призначенню. Стандартні робочі методики, робочі інструкції та методи мають бутинаписані у наказовому зобов'язуючому стилі.
4.5 Документи в межах системи управління якістю слід регулярно переглядати і актуалізувати.
4.6 Необхідно, щоб документація не була рукописною; проте якщо в документи необхідно внесення даних, для таких записів має бути передбачено достатньо місця.Належна практика документування
4.7 Рукописні записи мають бути зроблені ясно і чітко так, щоб запису неможна було стерти.
4.8 Протоколи слід укладати і комплектувати під час кожної дії, що здійснюється, і таким чином, щоб можна було простежити всю значиму діяльність,яка стосується виробництва лікарських засобів.
4.9 Будь-яка зміна, внесена в документ, має бути підтверджена підписом ідатована; зміна має дозволяти прочитання початкової інформації. При необхідності має бути запротокольована причина зміни.Зберігання документів
4.10 Має бути чітко визначено, який протокол стосується якої виробничоїдіяльності, а також де цей протокол розташовано. Має бути система контролюбезпеки (при необхідності, валідована) для забезпечення цілості протоколу протягом терміну зберігання.
4.11 Особливі вимоги висуваються до документації серії, яку слід зберігати протягом одного року після закінчення терміну придатності серії, якої вонастосується, або, щонайменше, п'ять років після сертифікації серії Уповноваженою особою (залежно від того, який термін довше). Для досліджуваних лікарських засобів документацію серії слід зберігати, щонайменше, п'ять років післязакінчення або офіційного припинення останніх клінічних випробувань, у якихвикористовували цю серію. У законодавчих документах стосовно специфічнихвидів препаратів (наприклад, лікарські засоби, що мають терапевтичну перевагу) можуть бути викладені інші вимоги до зберігання документації та встановлені більш тривалі періоди зберігання для певних документів.
4.12 Для інших видів документації період зберігання буде залежати відділової активності, яку ця документація супроводжує. Критичну документацію,включаючи первинні дані (наприклад, щодо валідації або стабільності), які підтверджують інформацію у реєстраційному досьє, слід зберігати доки діє реєстраційне посвідчення. Може бути прийнятним видаляти певну документацію (наприклад, первинні дані, що супроводжують звіти з валідації або звіти щодостабільності), якщо дані було замінено повним комплектом нових даних. Маєбути задокументовано обгрунтування таких дій. При цьому слід брати до увагивимоги до зберігання документації серії, наприклад, у випадку даних з валідаціїпроцесу супровідні первинні дані слід зберігати щонайменше такий самий період, що й протоколи всіх серій, для яких дозвіл на реалізацію було підтверджено даними валідаційних досліджень.У наступних підрозділах надано приклади потрібних документів. У системі управління якістю мають бути описані всі документи, необхідні для гарантії якості продукції та безпеки пацієнтів.Специфікації
4.13 Необхідно мати в наявності відповідним чином санкціоновані й датовані специфікації на вихідну сировину, пакувальні матеріали і готову продукцію, а також, при необхідності, на проміжну і нерозфасовану продукцію (див. п. 4.15 частини 1 цієї настанови)N.Специфікації на вихідну сировину та пакувальні матеріали
4.14 Специфікації на вихідну сировину і первинні або друковані пакувальні матеріали мають включати таку інформацію (або посилання на неї), якщовона має відношення до справи:
a) опис матеріалів, що включає:
– присвоєне найменування і посилання на внутрішній код;
– посилання на монографію фармакопеї при її наявності;
– назви затверджених постачальників і, якщо це доцільно, справжнього виробника матеріалу;
– зразок друкованих матеріалів;
b) вказівки щодо відбору проб і проведення випробувань;
c) вимоги до якісного і кількісного визначення з допустимими межами;
d) умови зберігання і застережні заходи;
e) максимальний період зберігання до повторного контролю.Специфікації на проміжну і нерозфасовану продукцію
4.15 Необхідно, щоб були в наявності специфікації на проміжну і нерозфасовану продукцію для критичних стадій або якщо їх закуповують або збувають. Ці специфікації відповідно мають бути подібні або до специфікацій на вихідну сировину, або на готову продукцію.Специфікації на готову продукцію
4.16 Специфікації на готову продукцію мають включати (або містити посилання на):
а) присвоєне найменування продукції та код, якщо такий є;
b) склад;
c) опис лікарської форми і докладні відомості про паковання;
d) вказівки щодо відбору проб і проведення випробувань;
e) вимоги до якісного і кількісного визначення з допустимими межами;
f) умови зберігання і будь-які особливі застережні заходи при користуванні, коли це необхідно;
g) термін придатності.Виробнича рецептура і технологічні інструкції
На кожний препарат, що виробляється, і кожний об'єм серії необхідно мати затверджені письмові виробничу рецептуру і технологічні інструкції.
4.17 Виробнича рецептура має включати:
а) найменування продукції з посиланням на код продукції відповідно до їїспецифікації;
b) опис лікарської форми, сили дії препарату (активності, концентрації або маси лікарської речовини)N і об'єм серії;
c) перелік усієї використовуваної вихідної сировини з указівкою кількостікожної; також має бути наведена будь-яка речовина, що може зникнути в ходітехнологічного процесу;
d) дані про очікуваний вихід готової продукції з зазначенням допустимихмеж і виходи відповідної проміжної продукції, де це можливо.
4.18 Технологічні інструкції мають включати:
а) дані про місце проведення процесу й основне обладнання, що застосовується;
b) методи або посилання на методи, що використовуються для підготовкикритичного обладнання (наприклад, очищення, монтаж, калібрування, стерилізація);
c) перевірки того, що обладнання та робоче місце вільні від попередньоїпродукції, документів або матеріалів, які не потрібні для запланованого процесу, а також що обладнання чисте та готове до використання;
d) детальні поетапні технологічні інструкції [наприклад, перевірка матеріалів, попередня обробка, порядок завантаження матеріалів, критичні параметри процесу (час, температура тощо)];
е) інструкції з будь-якого контролю в процесі виробництва з указівкоюграничних меж;
f) при необхідності, вимоги до зберігання нерозфасованої продукції,включаючи тару, маркування і спеціальні умови зберігання, де це потрібно;
g) усі обов'язкові особливі застережні заходи.Інструкції з пакування
4.19 Для кожного препарату, розміру і типу паковання слід мати затверджені інструкції з пакування. Вони мають включати таку інформацію або містити посилання на неї:
a) найменування препарату, включаючи номер серії нерозфасованої продукції та готового препарату;
b) опис його лікарської форми і сили дії (активності, концентра ції або маси лікарської речовини)N, де це прийнятно;
c) кількість препарату в остаточному пакованні, виражену в штуках, масіабо об'ємі;
d) повний перелік усіх пакувальних матеріалів, включаючи кількості, розміри і типи з указівкою коду або номера, що відносяться до специфікацій накожний пакувальний матеріал;
e) при необхідності, зразок або копію відповідних друкованих пакувальних матеріалів і зразки, на яких показано, куди ставити номер серії і термінпридатності продукції;
f) перевірки того, що обладнання та робоче місце вільні від попередньоїпродукції, документів або матеріалів, які не потрібні для запланованих операційз пакування (чистота лінії), а також що обладнання чисте та готове до використання;
g) особливі застережні заходи, які підлягають дотриманню, включаючиретельну перевірку зони й обладнання для того, щоб засвідчитися в очищеннілінії перед початком роботи;
h) опис процесу пакування з усіма основними допоміжними операціями іобладнанням, що використовується;
і) докладний опис контролю в процесі виробництва з інструкціями щодовідбору проб і допустимими межами.Протоколи виготовлення серій
4.20 На кожну виготовлену серію слід зберігати протокол виготовленнясерії. Він має бути заснований на відповідних частинах затверджених документів: виробничої рецептури і технологічних інструкцій. Протокол має містититаку інформацію:
а) найменування та номер серії продукції;
b) дати і час початку і завершення технологічного процесу, а також основних проміжних стадій (операцій);
c) прізвище(а) (ініціали) оператора(ів) різних важливих етапів процесу іпри необхідності будь-якої особи, яка перевірила кожну з цих операцій;
d) номер серії і/або номер аналітичного контролю, а також фактично відважена кількість кожної вихідної сировини (включаючи номер серії та кількістьвсякої доданої регенерованої або переробленої сировини);
e) інформація про всяку технологічну операцію або подію, що стосуєтьсясправи, а також про найважливіше використане обладнання;
f) протокол контролів у процесі виробництва і прізвище особи (осіб), щовиконала(и) їх, а також отримані результати;
g) вихід продукції на різних стадіях виробництва;
h) докладні відомості про особливі проблеми; підписаний дозвіл на будьяке відхилення від виробничої рецептури і технологічних інструкцій;
i) затвердження особою, відповідальною за технологічні операції.
Примітка. Якщо валідований процес постійно піддають моніторингу та контролю, тоавтоматично створювані звіти можуть бути обмежені висновками щодо відповідності та звітами з даними про відхилення від норми / невідповідність специфікації.
Протоколи пакування серій
4.21 На кожну виготовлену серію або частину серії слід зберігати протокол пакування серії. Він має ґрунтуватися на відповідних частинах інструкцій зпакування.
Протокол пакування серії має містити таку інформацію:
а) найменування та номер серії продукції;
b) дату (дати) і час операцій з пакування;
c) прізвище (ініціали) оператора (ів), який (і) здійснюють різні важливіетапи процесу, і при необхідності будь-якої особи, яка перевірила кожну з цихоперацій;
d) протоколи перевірок ідентичності та відповідності інструкціям з пакування, включаючи результати виробничого контролю;
e) докладну інформацію про здійснені операції з пакування, включаючипосилання на використані обладнання і пакувальні лінії;
f) при можливості, зразки використаного друкованого пакувального матеріалу, включаючи зразки, що демонструють нумерацію серії, нанесення терміну придатності та будь-яких додаткових друкованих написів;
g) докладну інформацію про особливі проблеми або незвичайні події; підписаний дозвіл на будь-яке відхилення від інструкцій з пакування;
h) кількість і посилання на номер або найменування всіх друкованих пакувальних матеріалів і нерозфасованої продукції, виданих, використаних, знищених або повернутих на склад, а також кількість отриманої продукції для того, щоб скласти відповідний баланс. Якщо має місце надійний електронний контроль під час пакування, то може бути обгрунтованою відсутність такої інформації;
i) затвердження особою, відповідальною за операції з пакування.Методики і протоколи
Одержання
4.22 На одержання кожного постачання кожної вихідної сировини (у томучислі нерозфасованої, проміжної або готової продукції), а також первинного,вторинного і друкованого пакувального матеріалів мають бути письмові методики і протоколи.
4.23 Протоколи одержання мають містити:
а) найменування матеріалу на накладній і на контейнерах;
b) внутрішнє найменування і/або код матеріалу (якщо воно відрізняєтьсявід найменування за пунктом (а);
c) дату одержання;
d) найменування постачальника та виробника;
e) номер серії виробника або довідковий номер;
f) загальну кількість і число отриманих пакувальних одиниць;
g) номер серії, присвоєний після одержання;
h) будь-які коментарі, що мають відношення до справи.
4.24 Слід мати письмові методики з внутрішнього маркування, карантину і зберігання вихідної сировини, пакувальних матеріалів і, якщо необхідно, інших матеріалів.Відбір проб
4.25 Слід мати письмові методики щодо відбору проб, що містять відомості про використовувані методи й обладнання, кількості, які мають бути відібрані, і будь-які необхідні запобіжні заходи, щоб уникнути контамінації матеріалу або будь-якого погіршення його якості.Проведення випробувань
4.26 Слід мати письмові методики щодо випробування матеріалів і продукції на різних стадіях виробництва, які описують використовувані методи іобладнання. Проведені випробування мають бути запротокольовані.Інше
4.27 Мають бути в наявності письмові методики щодо процедур дозволу івідхилення матеріалів і продукції, зокрема, щодо сертифікації Уповноваженою(ими) особою(ами) готової продукції для продажу. Уповноважена особаповинна мати у розпорядженні всі протоколи. Має бути система для зазначенняособливих спостережень та будь-яких змін, внесених у критичні дані.
4.28 Необхідно вести і зберігати протоколи дистрибуції кожної серії продукції з метою полегшення відкликання будь-якої серії в разі необхідності.
4.29 Необхідно мати письмові настанови, методики, правила, а також звітита відповідні протоколи щодо виконаних дій або зроблених висновків стосовно:
– валідації та кваліфікації процесів, обладнання та систем;
– монтажу і калібрування обладнання;
– переносу технологій;
– технічного обслуговування, очищення і санітарної обробки;
– питань персоналу, включаючи перелік підписів, навчання з GMP та технічних питань, перевдягання і гігієнічних вимог, а також перевірку ефективності навчання;
– контролю навколишнього середовища;
– боротьби з паразитами, шкідливими комахами і тваринами;
– рекламацій;
– відкликання;
– повернення;
– контролю змін;
– дослідження відхилень та невідповідностей;
– внутрішнього аудиту якості / відповідності GMP;
– зведення протоколів при необхідності (наприклад, огляд якості продукції);
– аудитів постачальників.
4.30 Для основних одиниць виробничого і контрольного обладнання мають бути в наявності чіткі методики з експлуатації.
4.31 Для найбільш важливих або критичних аналітичних приладів, технологічного обладнання та зон обробки продукції необхідно вести журнали. В нихслід протоколювати в хронологічному порядку, якщо необхідно, будь-яке використання зон та обладнання/методів, калібрування, технічне обслуговування,очищення або ремонтні роботи з указівкою дат й осіб, які виконали ці роботи.
4.32 Слід вести облік документів в межах системи управління якістю.

5 ТЕХНОЛОГІЧНИЙ ПРОЦЕС
Принцип
Операції технологічного процесу слід здійснювати за чітко встановленими методиками. Вони мають відповідати принципам належної виробничоїпрактики з метою одержання продукції необхідної якості та бути у відповідності з ліцензією на виробництво і реєстраційним досьє, які їх стосуються.

Загальні вимоги
5.1 Технологічний процес мають здійснювати і контролювати компетентні особи.
5.2 Будь-які дії, проведені з матеріалами і продукцією, такі як одержання ікарантин, відбір проб, зберігання, маркування, розподіл, обробка, пакування ідистрибуція, слід здійснювати відповідно до письмових методик або інструкційі при необхідності протоколювати.
5.3 Усі матеріали, що надходять, необхідно перевіряти, щоб гарантувати,що постачання відповідає замовленню. Контейнери (тара) при необхідностімають бути очищені і марковані з указівкою необхідної інформації.
5.4 Ушкодження тари і будь-які інші причини, що могли б несприятливовплинути на якість матеріалу, мають бути досліджені, запротокольовані, а інформація про них повідомлена у відділ контролю якості.
5.5 Матеріали, що надходять, і готову продукцію негайно після одержання або обробки аж до видачі дозволу на використання або дистрибуцію слідутримувати в карантині за допомогою роздільного зберігання або відповіднихадміністративних заходів.
5.6 Якщо закуповується проміжна і нерозфасована продукція, то з неюпри одержанні слід поводитися як із вихідною сировиною.
5.7 Всі матеріали і всю продукцію слід зберігати у відповідних умовах,створених виробником, і у визначеному порядку для забезпечення поділу за серіями і оборотності складського запасу.
5.8 Необхідно проводити перевірки виходів і зіставлення кількостей, щобгарантувати, що немає відхилень, які перевищують допустимі межі.
5.9 Не можна здійснювати одночасно або послідовно роботи з різноюпродукцією в тому самому приміщенні за винятком тих випадків, коли не існуєризику переплутування або перехресної контамінації.
5.10 На кожній стадії обробки продукція і матеріали мають бути захищенівід мікробної й іншої контамінації.
5.11 При роботі із сухими матеріалами і продукцією необхідно вжити особливих застережних заходів з метою запобігання утворенню і поширеннюпилу. Це особливо важливо при роботі з сильнодіючими або сенсибілізуючимиматеріалами.
5.12 Протягом усього часу обробки усі використовувані матеріали, контейнери для нерозфасованої продукції, основні одиниці обладнання і при необхідності кімнати мають бути марковані етикетками або іншим способом із вказівкою оброблюваної продукції або матеріалу, а також їхньої активності (якщоце необхідно) і номера серії. Там, де це прийнятно, таке маркування має такожуказувати стадію технологічного процесу.
5.13 Етикетки, прикріплені до контейнерів, обладнання або приміщень,мають бути чіткими, однозначними, а їхня форма має відповідати прийнятій нафірмі. Часто корисно на доповнення до інформації на етикетках для вказівкистатусу (наприклад: у карантині, прийнято, відбраковано, чисте й ін.) використовувати кольори.
5.14 Мають бути проведені перевірки, що гарантують належне з'єднаннятрубопроводів і інших частин обладнання, що застосовуються для транспортування продукції з однієї зони в іншу.
5.15 Наскільки це можливо, слід уникати будь-якого відхилення від інструкцій або методик. Якщо відбулося відхилення від них, то воно має бути письмово санкціоноване компетентною особою із залученням при необхідностівідділу контролю якості.
5.16 Доступ у виробничі приміщення має бути дозволений тільки уповноваженому на це персоналу.
5.17 Як правило, слід уникати виготовлення продукції немедичного призначення в зонах і за допомогою обладнання, призначених для виробництва лікарських засобів.Запобігання перехресній контамінації
при проведенні технологічного процесу
5.18 Має бути виключена контамінація вихідної сировини або продукціїіншою сировиною або продукцією. Цей ризик випадкової перехресної контамінації виникає в результаті неконтрольованого поширення пилу, газів, парів, аерозолів або організмів, у результаті обробки матеріалів і продукції, внаслідокнаявності залишків в обладнанні, а також при носінні технологічного одягу.Ступінь ризику змінюється залежно від типу забруднюючого матеріалу і забруднюваної продукції. До найнебезпечніших забруднюючих матеріалів належатьсильно сенсибілізуючі матеріали, біологічні препарати, які містять живі мікроорганізми, певні гормони, цитотоксини й інші високо активні речовини. Найнебезпечнішою є контамінація препаратів, призначених для ін'єкцій, а також препаратів, які приймають у великих дозах і/або тривалий час.
5.19 Перехресній контамінації слід запобігати за допомогою відповіднихтехнічних або організаційних заходів, наприклад:
а) виготовлення в окремих зонах (необхідне для такої продукції, як пеніциліни, живі вакцини, препарати, які містять живі бактерії, і для деяких інших біологічних препаратів) або виробництво за принципом кампаній (із поділом учасі) з подальшим відповідним очищенням;
b) забезпечення відповідними повітряними шлюзами і витяжними пристроями;
c) зведення до мінімуму ризику контамінації, що виникає внаслідок рециркуляції або повторного надходження необробленого або недостатньо обробленого повітря;
d) зберігання захисного одягу усередині зон, де обробляється продукція,яка створює особливо великий ризик перехресної контамінації;
e) застосування методик очищення і деконтамінації з відомою ефективністю, оскільки неефективно очищене обладнання звичайно є джерелом перехресної контамінації;
f) використання при виготовленні «закритих систем»;
g) випробування на наявність залишків і застосування етикеток, що вказують статус очищення обладнання.
5.20 Заходи щодо запобігання перехресній контамінації та їх ефективність слід періодично перевіряти згідно з установленими методиками.Валідація
5.21 Дослідження з валідації мають сприяти належній виробничій практиці; їх слід проводити відповідно до встановлених методик. Результати і висновки мають бути запротокольовані.
5.22 Якщо вводять нову виробничу рецептуру або спосіб виготовлення,то мають бути виконані дії, які демонструють їхню придатність для рутинного(серійного) виробництва. Має бути доведено, що встановлений процес при використанні специфікованих матеріалів і обладнання дозволяє постійно одержувати продукцію необхідної якості.
5.23 Істотні зміни виробничого процесу, включаючи будь-яку зміну обладнання або матеріалів, яка може вплинути на якість продукції і/або відтворюваність процесу, мають пройти валідацію.
5.24 Процеси і процедури слід піддавати періодичній критичній ревалідації, щоб гарантувати, що вони зберегли здатність приводити до очікуваних результатів.Вихідна сировина
5.25 Закупівля вихідної сировини є важливою операцією, до якої потрібнозалучити персонал, який володіє докладною та повною інформацією про постачальників.
5.26 Вихідну сировину слід закуповувати тільки у затверджених постачальників, зазначених у відповідній специфікації, і, якщо це можливо, безпосередньо у виробника. Рекомендується, щоб специфікації, установлені виробникомна вихідну сировину, були обговорені з постачальниками. Корисно, щоб всі аспекти виготовлення і контролю вихідної сировини щодо вимог до поводження знею, маркування, пакування, а також рекламацій і методик відхилення були об говорені між виробником і постачальником.
5.27 У кожній поставці контейнери необхідно контролювати на цілістьпаковання і пломб, а також на відповідність між даними, зазначеними в накладній і на етикетках постачальника.
5.28 Якщо одне постачання матеріалів складається з різних серій, то кожну серію необхідно розглядати як окрему щодо відбору проб, проведення випробування і видачі дозволу на використання.
5.29 Вихідна сировина, що знаходиться у складській зоні, має бути відповідним чином маркована (див. п. 5.13 частини 1 цієї настанови). Етикетки мають містити принаймні таку інформацію:
– присвоєне найменування продукції та при необхідності посилання навнутрішньозаводський код;
– номер серії, присвоєний при одержанні;
– при необхідності статус вмісту (наприклад: у карантині, на випробуванні, дозволено, відбраковано);
– при необхідності термін придатності або дату, після якої потрібен повторний контроль.
Якщо використовуються цілком комп'ютеризовані системи зберігання, товищевказана інформація не обов'язково має міститися на етикетці в розбірливійформі.
5.30 За допомогою відповідних методик і заходів має бути гарантованаідентичність вмісту кожного контейнера з вихідною сировиною. Контейнери знерозфасованою продукцією, з яких були відібрані проби, мають бути ідентифіковані (див. п. 6.13 частини 1 цієї настанови).
5.31 Слід використовувати тільки ту вихідну сировину, яка дозволенавідділом контролю якості й термін придатності якої ще не закінчився.
5.32 Вихідну сировину повинні видавати тільки призначені особи згідно зписьмовою методикою, щоб гарантувати, що потрібні матеріали точно зваженічи відміряні в чисті і належним чином марковані контейнери (тару).
5.33 Необхідно здійснювати незалежну перевірку кожної виданої речовини, а також її маси чи об'єму; ця перевірка має бути запротокольована.
5.34 Речовини, видані для кожної серії, мають зберігатися поруч і бути чітко марковані як такі.Технологічні операції: проміжна та нерозфасована продукція
5.35 Перед початком будь-якої технологічної операції мають бути вжитізаходи, які гарантують, що робоча зона й обладнання є чистими і вільними відбудь-якої вихідної сировини, продукції, залишків продукції або документації,не потрібних для запланованої операції.
5.36 Проміжну і нерозфасовану продукцію необхідно зберігати у відповідних умовах.
5.37 Критичні процеси мають пройти валідацію (див. пункти 5.21-5.24 частини 1 цієї настанови).
5.38 Має бути проведений і запротокольований весь необхідний контрольу процесі виробництва і контроль навколишнього середовища.

5.39 Будь-яке значне відхилення від очікуваного виходу має бути запротокольоване і досліджене.Пакувальні матеріали
5.40 Закупівлі та контролю первинного і друкованого пакувального матеріалу, а також поводженню з ним слід приділяти таку ж увагу, як і вихідній сировині.
5.41 Особливу увага необхідно приділяти друкованим матеріалам. Їх необхідно зберігати в достатньо безпечних умовах, що виключають доступ сторонніх осіб. Розрізані етикетки й інші розрізнені друковані матеріали слід зберігати і транспортувати окремо в закритій тарі для запобігання плутанині. Пакувальні матеріали можна видавати для використання тільки уповноваженомуна це персоналу відповідно до затвердженої та документованої методики.
5.42 Кожному постачанню або серії друкованого або первинного пакувального матеріалу має бути наданий спеціальний номер або ідентифікаційнийзнак.
5.43 Прострочений або той, який вийшов із ужитку, первинний або друкований пакувальний матеріал необхідно знищити, а факт знищення запротоколювати.Операції з пакування
5.44 При складанні програми для операцій з пакування особливу увагуслід приділити зведенню до мінімуму ризику перехресної контамінації, плутанини або підміни. Різну продукцію не слід пакувати в безпосередній близькостіодна від одної, за винятком випадків, що передбачають фізичний розподіл.
5.45 Перед початком операцій з пакування мають бути вжиті заходи, якігарантують, що робоча зона, пакувальні лінії, друкарські машини й інше обладнання є чистими і вільними від будь-яких препаратів, матеріалів або документів, що раніше використовувалися, якщо вони не потрібні для запланованоїоперації. Очищення лінії слід здійснювати згідно з відповідним контрольнимпереліком.
5.46 Найменування і номер серії оброблюваної продукції мають бути наочно показані на кожному пакувальному місці або лінії.
5.47 Всі використовувані пакувальні матеріали і продукція мають бутиперевірені при поставці у відділення пакування стосовно кількості, ідентичності та відповідності до інструкцій з пакування.
5.48 Паковання, приготовлені для фасування, мають бути чистими. Необхідно приділити увагу запобіганню та усуванню будь-якій контамінації, такійяк осколки скла і шматочки металу.
5.49 Як правило, етикетування слід здійснювати якомога швидше післяфасування й закупорювання. Якщо це не відбувається, необхідно застосовувативідповідні методики, які гарантують, що не відбудеться плутанини або помилкового етикетування.
5.50 Правильність виконання будь-якої операції штампування (напри клад, номерів серій, дат закінчення терміну придатності), здійснюваної або якокрема технологічна операція, або виконуваної в процесі пакування, має бутиперевірена і запротокольована. Слід приділяти увагу штампуванню вручну, якенеобхідно регулярно повторно перевіряти.
5.51 Особливої обережності необхідно дотримуватися при використаннірозрізаних етикеток, а також коли штампування здійснюється поза пакувальною лінією. Звичайно етикетки в рулоні мають перевагу над розрізаними етикетками у плані запобігання плутанині.
5.52 Слід проводити перевірки, які гарантують, що всі електронні прилади зчитування коду, лічильники етикеток і аналогічні прилади працюють правильно.
5.53 Інформація на пакувальних матеріалах, що наноситься шляхом друкування або тиснення, має бути виразною, стійкою до дії світла і стирання.
5.54 Контроль продукції на лінії в ході пакування має включати принаймні перевірку нижченаведеного:
a) загального зовнішнього вигляду паковань;
b) комплектності паковань;
c) чи використані відповідні види продукції і пакувальних матеріалів;
d) правильності будь-якого штампування;
e) правильності функціонування контрольних приладів на лінії.
Зразки, взяті з пакувальної лінії, не можна повертати назад.
5.55 Якщо при пакуванні продукції відбулися непередбачені події, то такапродукція може бути знову повернута в процес після проведення спеціальноїінспекції та дослідження, а також з дозволу уповноваженого на це персоналу.Необхідно зберегти докладний протокол цієї операції.
5.56 Будь-яка істотна або незвичайна розбіжність, установлена під часскладання балансу між кількістю нерозфасованої продукції, друкованого пакувального матеріалу і числом виготовлених одиниць готової продукції, має бутидосліджена і задовільно пояснена перед випуском.
5.57 Після завершення операції з пакування весь невикористаний пакувальний матеріал із нанесеним номером серії слід знищити, а факт знищення запротоколювати. Повернення на склад матеріалів, на яких не проставлений код(номер серії), необхідно проводити відповідно до документованої методики.Готова продукція
5.58 Готову продукцію до видачі остаточного дозволу на її випуск слідтримати в карантині в умовах, установлених виробником.
5.59 Оцінка готової продукції та документації, яка необхідна перед видачею дозволу на випуск продукції для продажу, описана в розділі 6 частини 1(«Контроль якості»).
5.60 Після видачі дозволу на випуск готову продукцію необхідно зберігати як придатний для використання запас в умовах, установлених виробником.Відбраковані, регенеровані та повернені матеріали
5.61 Відбраковані матеріали і продукцію слід чітко маркувати як такі й

зберігати окремо в зонах з обмеженим доступом. Їх необхідно або повертатипостачальникам, або за можливістю переробляти, або знищувати. Будь-яка звиконаних дій має бути дозволена і запротокольована уповноваженим на це персоналом.
5.62 Переробка відбракованої продукції може проводитися у винятковихвипадках. Це дозволяється тільки в тому разі, якщо якість готової продукції непогіршується, якщо дотримуються специфікації та якщо переробка здійснюється відповідно до встановленої та санкціонованої методики після оцінювання існуючого ризику. Протокол переробки слід зберігати.
5.63 Регенерацію всієї серії або частини попередніх серій необхідної якості шляхом введення в серію такої ж продукції на певній стадії виробництва маєбути заздалегідь санкціоновано. Таку регенерацію необхідно здійснювати відповідно до встановленої методики після оцінювання ризику, що загрожує,включаючи будь-який можливий вплив на термін придатності. Регенераціюслід протоколювати.
5.64 Необхідність додаткових випробувань будь-якої готової продукції,яка була перероблена або в яку була включена регенерована продукція, має бути визначена відділом контролю якості.
5.65 Продукція, повернута з продажу, і та, яка вийшла з-під контролю виробника, має бути знищена за винятком випадків, коли немає сумнівів, що їїякість є задовільною; питання про її повернення в продаж, перемаркування абовключення в наступну серію може бути розглянуте лише після критичної оцінки відділом контролю якості, проведеної згідно з письмовою методикою. Притакій оцінці мають бути прийняті до уваги тип (природа) продукції, особливівимоги до умов зберігання, її стан та історія, а також час, який пройшов з моменту випуску. При виникненні будь-якого сумніву щодо якості продукції неможе розглядатися питання про її повторний випуск або використання, хочаможливе проведення глибокої хімічної переробки для регенерації активного інгредієнта. Будь-яка виконана дія підлягає відповідному протоколюванню.

6 КОНТРОЛЬ ЯКОСТІ
Принцип
Контроль якості має відношення до відбору проб, специфікацій і проведення випробувань, він також пов'язаний з організацією, документуванням іпроцедурами видачі дозволів, які гарантують, що проведені необхідні випробування, які мають відношення до справи, і що матеріали не були дозволені длявикористання, а продукція не була дозволена для продажу або постачання дотого, як їх якість була визнана задовільною. Контроль якості не обмежуєтьсялабораторними роботами, він має бути залучений до прийняття всіх рішень, щостосуються якості продукції. Основним принципом для задовільної роботи відділу контролю якості вважається його незалежність від виробничого відділу(див. також розділ 1 частини 1 цієї настанови).Загальні вимоги

6.1 Кожний власник ліцензії на виробництво повинен мати відділ контролю якості. Цей відділ має бути незалежним від інших відділів і знаходитися підкерівництвом особи, яка має відповідну кваліфікацію та досвід, у розпорядженні якої знаходиться одна або декілька контрольних лабораторій. Необхідно мати в наявності достатні ресурси для гарантування, що всі заходи щодо контролю якості проводяться ефективно і надійно.
6.2 Основні обов'язки керівника відділу контролю якості узагальнені врозділі 2 частини 1. Відділ контролю якості в цілому може мати також і іншіобов'язки, такі як розробка, валідація та забезпечення виконання всіх методик зконтролю якості, зберігання контрольних зразків матеріалів і препаратів, забезпечення правильного маркування контейнерів (паковань) із матеріалами і препаратами, спостереження за стабільністю продукції, участь у розслідуванні рекламацій щодо якості продукції і т. ін. Всі ці операції необхідно здійснюватизгідно з письмовими методиками і при необхідності протоколювати.
6.3 Оцінка готової продукції має охоплювати всі чинники, які стосуютьсясправи, включаючи умови виробництва, результати випробувань у процесі виробництва, огляд виробничої документації (включаючи документацію з пакування), відповідність специфікаціям на готову продукцію і перевірку остаточного готового паковання.
6.4 Необхідно, щоб Персонал відділу контролю якості мав доступ у виробничі зони для відбору проб і досліджень.Належна лабораторна практика контролю якості
6.5 Приміщення й обладнання контрольних лабораторій мають відповідати загальним і специфічним вимогам до зон контролю якості, наведеним у розділі 3 частини 1.
6.6 Персонал, приміщення й обладнання в лабораторіях мають відповідати завданням, обумовленим характером і масштабами виробничих операцій.Використання сторонніх лабораторій відповідно до принципів, докладно викладених у розділі 7 частини 1 («Виробництво та аналіз за контрактом»), можедопускатися за наявності особливих причин, але це повинно бути відображене упротоколах контролю якості.Документація
6.7 Лабораторна документація має відповідати принципам, викладеним урозділі 4 частини 1 цієї настанови. Основна частина цієї документації має відношення до контролю якості, і в розпорядженні відділу контролю якості маєзнаходитися документація нижченаведених категорій:
• специфікації;
• методики відбору проб;
• методики проведення випробувань і протоколи (включаючи аналітичніробочі листки і/або лабораторні журнали);
• аналітичні звіти і/або сертифікати;
• дані моніторингу навколишнього середовища, якщо вони потрібні;
• при необхідності протоколи валідації методів випробування;

• методики і протоколи калібрування приладів і технічного обслуговування обладнання.
6.8 Будь-яку документацію щодо контролю якості, що відноситься допротоколу серії, необхідно зберігати один рік після закінчення терміну придатності серії та принаймні п'ять років після сертифікації Уповноваженою особоюу встановленому порядку, зазначеному в п. 2.4(с) частини 1 цієї настанови.
6.9 Для деяких видів даних (наприклад, результатів аналітичних випробувань, виходів, результатів контролю навколишнього середовища та ін.) рекомендується складати протоколи способом, що дозволяє оцінити тенденцію.
6.10 На додаток до інформації, що є частиною протоколу серії, маютьзберігатися і бути легко доступні інші первинні дані, зафіксовані в таких документах, як лабораторні журнали і/або протоколи.Відбір проб
6.11 Узяття проби слід здійснювати згідно з затвердженими письмовимиметодиками, що визначають:
• спосіб відбору проби;
• обладнання, що використовується;
• кількість проби, яка має бути відібрана;
• інструкції з будь-якого необхідного поділу проби;
• тип і стан тари, що використовується для проби;
• ідентифікацію тари з відібраними пробами;
• будь-які спеціальні запобіжні заходи, що обов'язкові для виконання,особливо при відборі проб стерильних або шкідливих речовин;
• умови зберігання;
• інструкції з очищення і зберігання обладнання для відбору проб.
6.12 Передані для випробування контрольні зразки мають бути репрезентативні для серії матеріалу або препарату, з якої вони відібрані. Можуть бутитакож відібрані інші проби для контролю найважливіших етапів процесу (наприклад, його початку або закінчення).
6.13 Необхідно, щоб контейнери (тара) для проб мали етикетку з указівкою вмісту, номера серії, дати відбору проби і контейнерів, із яких були відібрані проби.
6.14 Подальші вимоги щодо контрольних та архівних зразків наведено удодатку 19.Проведення випробувань
6.15 Аналітичні методи мають пройти валідацію. Всі операції щодо проведення випробувань, описаних у відповідній документації реєстраційного досьє, необхідно проводити згідно з затвердженими методами.

6.16 Отримані результати необхідно протоколювати і перевіряти, щоб переконатися в їхній відповідності один одному. Всі обчислення необхідно старанно перевіряти.
6.17 Виконані випробування необхідно протоколювати; протоколи маютьмістити принаймні такі дані:
а) найменування матеріалу або препарату і при необхідності лікарськоїформи;
b) номер серії та при необхідності назва виробника і/або постачальника;
c) посилання на відповідні специфікації та методики проведення випробувань;
d) результати випробування, включаючи спостереження й обчислення, іпосилання на всі сертифікати аналізів;
e) дати проведення випробувань;
f) прізвища осіб, які виконали випробування;
g) прізвища осіб, які перевірили проведення випробувань і обчислення,при необхідності;
h) чіткий висновок про видачу дозволу або про відхилення (чи рішенняпро інший статус) і датований підпис призначеної відповідальної особи.
6.18 Весь контроль у процесі виробництва, включаючи і той, що виконується у виробничій зоні виробничим персоналом, необхідно здійснювати відповідно до методів, затверджених відділом контролю якості, а його результати –протоколювати.
6.19 Особливу увагу слід приділяти якості лабораторних реактивів, мірного посуду і титрованих розчинів, стандартних зразків і поживних середовищ.Їх потрібно готувати відповідно до письмових методик.
6.20 Лабораторні реактиви, призначені для тривалого використання, мають бути марковані з зазначенням дати виготовлення та підписом особи, яка їхвиготовила. На етикетках мають бути зазначені терміни придатності нестабільних реактивів і поживних середовищ, а також особливі умови зберігання. Крімтого, для титрованих розчинів необхідно вказувати дату останнього встановлення титру і відповідний останній коефіцієнт поправки.
6.21 При необхідності, на контейнері слід вказувати дату одержання кожної речовини, що використовується для проведення випробувань (наприклад,реактивів і стандартних зразків). Необхідно додержуватися інструкції з їх використання і зберігання. У певних випадках після одержання або перед використанням реактивів може бути необхідним проведення їхнього випробування наідентичність і/або інше випробування.
6.22 Перед роботою з тваринами, використовуваними для проведення випробувань компонентів, матеріалів або препаратів, їх слід при необхідностіутримувати в карантині. Тварин потрібно утримувати і контролювати такимчином, щоб забезпечити їх придатність для запланованого використання. Тварини мають бути ідентифіковані; необхідно вести відповідні протоколи, що відтворюють історію їхнього використання.
Програма подальшого випробування стабільності
6.23 Після надходження на ринок стабільність лікарського засобу слідконтролювати згідно з відповідною програмою на постійній основі, що дозволить виявити будь-яку проблему зі стабільністю препарату даного складу у торговому пакованні (наприклад, зміни рівнів домішок або профілю розчинення).
6.24 Мета програми подальшого випробування стабільності полягає в тому, щоб контролювати продукцію протягом усього терміну її придатності тавизначити, що препарат при зберіганні в зазначених у маркуванні умовах залишається (та можна очікувати, що залишиться) відповідним специфікаціям.
6.25 Ця програма, головним чином, стосується лікарського засобу у пакованні, призначеному для продажу, але також слід приділяти увагу включенню упрограму випробування стабільності нерозфасованої продукції. Наприклад,якщо нерозфасовану продукцію зберігають тривалий час перед пакуваннямта/або перед передачею з виробничої дільниці на дільницю пакування, необхідно оцінити та вивчити вплив таких умов на стабільність упакованої продукції.Крім того, слід приділяти увагу проміжній продукції, що зберігається або використовується тривалий час. Дослідження стабільності лікарського засобу, підготованого до застосування, здійснюють на етапі розробки препарату; такимчином, немає необхідності контролювати її за допомогою програми подальшоговипробування стабільності. Однак, якщо це є необхідним, стабільність підготованого до застосування лікарського засобу також слід контролювати.
6.26 Програма подальшого випробування стабільності має бути викладена у письмовому протоколі відповідно до загальних правил, наведених у розділі4 частини 1, а результати офіційно представлені у вигляді звіту. Обладнання,що застосовується для програми подальшого випробування стабільності (зокрема, кліматичні камери), має пройти кваліфікацію та обслуговуватися відповідно до загальних правил, викладених у розділі 3 частини 1 та додатку 15.
6.27 Протокол для програми подальшого випробування стабільності маєохоплювати період до закінчення терміну придатності та містити наступні дані(але не обмежуватися ними):
• номер серії(й) для різних дозувань та різних розмірів серій, якщо це застосовне;
• відповідні фізичні, хімічні, мікробіологічні та біологічні методи випробувань;
• критерії прийнятності;
• посилання на методи випробувань;
• опис системи контейнер/закупорювальний елемент;
• частоту випробувань (точки контролю у часі);
• опис умов зберігання (слід використовувати стандартизовані ICH умовидля тривалого випробування стабільності1, що відповідають умовам, зазначеним у маркуванні препарату);
1 Див. Настанову 42-3.3:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Випробування стабільності. Ця настанова гармонізована з відповідними настановами ICH.
• інші необхідні параметри, специфічні для даного лікарського засобу.

6.28 Протокол для програми подальшого випробування стабільності можевідрізнятися від протоколу початкового довгострокового випробування стабільності, що представлений у реєстраційному досьє, за умови обґрунтування тадокументування відмінностей у протоколі (наприклад, частота випробувань абоактуалізація відповідно до рекомендацій ICH).
6.29 Число серій та частота випробувань мають забезпечити необхідну кількість даних, щоб мати можливість провести аналіз тенденцій. Якщо не обгрунтовано інше, у програму випробування стабільності щорічно слід включати, якмінімум, одну серію виробленого препарату у кожному дозуванні та у кожномувиді первинного паковання (винятком є випадки, коли протягом року не вироблено жодної серії). У випадку лікарських засобів, для подальшого випробуваннястабільності яких зазвичай необхідне проведення випробувань із використаннямтварин та не існує відповідних альтернативних валідованих методик, частоту випробувань можна встановлювати з урахуванням підходу, пов'язаного з оцінкоюризику. За умови наукового обґрунтування у протоколі можуть бути використаніплани із застосуванням брекетингу та побудови матриць.
6.30 В деяких випадках у програму подальшого випробування стабільностіслід включати додаткові серії. Наприклад, подальше випробування стабільностіслід здійснювати після будь-якої значної зміни або значного відхилення у процесі виробництва або пакування. Для включення у програму мають бути прийнятідо уваги будь-які операції з повторної обробки, переробки або регенерації.
6.31 Результати подальшого випробування стабільності мають бути у розпорядженні ключового персоналу та особливо Уповноваженої(их) особи(осіб). Якщо подальше випробування стабільності здійснюється на іншій дільниці поза дільницею виробництва нерозфасованої продукції або готової продукції, має бути письмова угода між сторонами-учасницями. Результати подальшого випробування стабільності мають бути в наявності на виробничій дільниці для перевірки з боку компетентного уповноваженого органу.
6.32 Невідповідність специфікаціям або значні нетипові тенденції слід досліджувати. Про будь-який підтверджений результат, що є за межами специфікації, або про значну негативну тенденцію слід повідомити відповідні компетентніуповноважені органи. Відповідно до вимог розділу 8 частини 1 цієї настанови, атакож при консультації з відповідними компетентними уповноваженими органами слід розглянути можливі дії щодо серій, які знаходяться на ринку.
6.33 Слід вести у письмовому виді резюме всіх отриманих даних, у томучислі будь-яких проміжних висновків щодо програми. Таке резюме слід піддавати періодичному огляду.

7 ЗОВНІШНЯ (АУТСОРСИНГОВА) ДІЯЛЬНІСТЬ
Принцип
Будь-яку діяльність, на яку поширюється ця настанова з GMP і яка є зовнішньою (аутсорсинговою), необхідно відповідним чином описувати, погоджувати і контролювати, щоб уникнути непорозумінь, які можуть стати причиноюнезадовільної якості продукції або діяльності. Необхідна наявність письмового контракту між замовником і виконавцем, у якому чітко визначені обов'язки кожної сторони. У системі управління якістю замовника має бути чітко встановлено порядок дій та повна відповідальність Уповноваженої особи, що видає дозвіл на випуск кожної серії продукції.
Примітка. Вимоги, викладені у цьому розділі, встановлюють відповідальність виробників перед компетентними уповноваженими органами України щодо реєстрації лікарськихзасобів і видачі ліцензій на виробництво. Вони не встановлюють відповідальності виконавцяі замовника перед споживачем, яка регулюється іншими відповідними нормативноправовими актами України.
Загальні вимоги
7.1 Має бути укладений письмовий контракт, що поширюється на зовнішню (аутсорсингову) діяльність, продукцію або роботи, з якими пов'язана цядіяльність, а також будь-які пов'язані з ними технічні умови.
7.2 Усі заходи щодо зовнішньої (аутсорсингової) діяльності, включаючибудь-які запропоновані зміни технічних або інших умов, слід здійснювати відповідно до чинних регуляторних вимог та реєстраційного досьє на відповіднупродукцію, якщо необхідно.
7.3 Якщо власник реєстраційного посвідчення і виробник не є однієюособою, між ними має бути укладений відповідний контракт, в якому врахованіпринципи, описані в цьому розділі.Замовник
7.4 Фармацевтична система якості замовника має включати контроль таогляд будь-якої зовнішньої (аутсорсингової) діяльності. Замовник несе основнувідповідальність за наявність процедур, що забезпечують контроль за зовнішньою (аутсорсинговою) діяльністю. Ці процедури мають враховувати принципи управління ризиками для якості.
7.5 До початку зовнішньої (аутсорсингової) діяльності замовник є відповідальним за оцінку законності, придатності і компетентності виконавця щодоуспішного виконання зовнішніх (аутсорсингових) робіт. Замовник також несевідповідальність за умови контракту щодо виконання принципів і правил GMP,викладених в цій настанові.
7.6 Замовник повинен забезпечити виконавця всією необхідною інформацією та відомостями, щоб останній мав змогу правильно виконувати замовленіроботи відповідно до чинних регуляторних вимог та реєстраційного досьє навідповідну продукцію. Замовник повинен гарантувати, що виконавець цілкомпоінформований про будь-які пов'язані з продукцією або роботою проблеми,що можуть становити ризик для його приміщень, обладнання, персоналу, іншихматеріалів або іншої продукції.
7.7 Замовник повинен контролювати і перевіряти дії виконавця, а такожвпровадження ним будь-якого необхідного поліпшення.
7.8 Замовник є відповідальним за розгляд та оцінку протоколів і результатів, пов'язаних з зовнішньою (аутсорсинговою) діяльністю. Він повинен також гарантувати або самостійно, або на підставі підтвердження Уповноваженої особи виконавця, що вся продукція і матеріали, поставлені йому виконавцем,пройшли процес відповідно до вимог GMP і реєстраційного досьє.Виконавець
7.9 Виконавець повинен мати відповідні приміщення та обладнання, необхідні знання і досвід, а також компетентний Персонал для задовільного виконання робіт, доручених замовником.
7.10 Виконавець повинен гарантувати, що всі поставлені йому продукти,матеріали та відомості відповідають своєму призначенню.
7.11 Виконавець не повинен передавати за субконтрактом третій сторонініякі роботи, що доручені йому за контрактом, без попередньої оцінки і санкціонування домовленостей замовником. Угоди між виконавцем і будь-якою третьою стороною мають гарантувати, що інформація та відомості, включаючиоцінку відповідності третьої сторони, надаються таким же чином, як між початковими замовником і виконавцем.
7.12 Виконавець не повинен здійснювати несанкціоновані зміни, що виходять за рамки контракту, які можуть несприятливо вплинути на якість зовнішніх (аутсорсингових) робіт, виконуваних для замовника.
7.13 Виконавець має усвідомлювати, що зовнішні (аутсорсингови) роботи, включаючи аналіз за контрактом, можуть підлягати перевірці з боку компетентних уповноважених органів.Контракт
7.14 Між замовником і виконавцем має бути укладений контракт, в якомуслід визначити їх взаємні зобов'язання та процедури передачі інформації, щопов'язані з зовнішньою (аутсорсинговою) діяльністю. Технічні аспекти контракту повинні складали компетентні особи, які мають відповідні знання щодо зовнішньої (аутсорсингової) діяльності та належної виробничої практики. Необхідно, щоб всі домовленості щодо зовнішньої (аутсорсингової) діяльності відповідали чинним регуляторним вимогам та реєстраційному досьє на відповіднупродукцію, а також були погоджені обома сторонами.
7.15 У контракті має бути чітко описано, хто є відповідальним за кожнийетап зовнішньої (аутсорсингової) діяльності, наприклад, управління знаннями,передачу технології, забезпечення ланцюга поставок, субконтрактну діяльність,якість і закупівлю матеріалів, за проведення випробувань та видачу дозволу навикористання матеріалів, за ведення технологічного процесу та контроль якості(включаючи контроль у процесі виробництва, відбір проб і аналіз).
7.16. Всі протоколи, пов'язані із зовнішньою (аутсорсинговою) діяльністю, наприклад: протоколи виробництва, аналізу та дистрибуції, а також контрольні зразки мають зберігатися у замовника або бути йому доступні. Будь-якіпротоколи щодо оцінки якості продукції у разі пред'явлення претензій або передбачуваного браку, або при розслідуванні у разі передбачуваної фальсифікації продукції мають бути доступні замовнику і точно визначені в його відповідних методиках.
7.17. У контракті має бути передбачено, що замовник може проводити аудит зовнішньої (аутсорсингової) діяльності, здійснюваної виконавцем абовзаємно узгодженими субпідрядниками.

8 РЕКЛАМАЦІЇ ТА ВІДКЛИКАННЯ ПРОДУКЦІЇ
Принцип
Усі рекламації та інша інформація щодо потенційно дефектної продукціїмають бути старанно розглянуті згідно з письмовими методиками. Обов'язковомає бути створена система, яка в разі необхідності дозволяє швидко й ефективно відкликати з торгової мережі продукцію з відомими або передбачуванимидефектами, якщо:
a) лікарський препарат є шкідливим при звичайних умовах його застосування; або
b) терапевтична ефективність є недостатньою; або
c) співвідношення ризик/користь не є прийнятним при застосуванні згідно з умовами реєстрації; або
d) якісний і кількісний склад не відповідає зазначеному в реєстраційномудосьє; або
е) контроль лікарського препарату і/або його інгредієнтів, а також контроль проміжних стадій виробничого процесу не був проведений або не буливиконані деякі інші вимоги чи зобов'язання щодо умов видачі ліцензії на виробництво.
Компетентні уповноважені органи можуть обмежити заборону розповсюдження лікарського засобу або його вилучення з продажу тільки тими серіями,що є предметом розгляду.

Рекламації
8.1 Необхідно призначити особу, яка є відповідальною за роботу з рекламаціями і за вибір вживаних заходів; у підпорядкуванні цієї особи має перебувати достатня кількість допоміжного персоналу. Якщо ця особа не є Уповноваженою особою, то останню необхідно поінформувати про будь-яку рекламацію,дослідження або відкликання.
8.2 Мають бути в наявності письмові методики, що визначають дії, які потрібно вжити в тих випадках, коли отримана рекламація щодо можливо дефектної продукції, включаючи необхідність ухвалення рішення про відкликання.
8.3 Будь-яка рекламація, що стосується дефекту продукції, має бути запротокольована з усіма подробицями і старанно досліджена. Особа, відповідальна за контроль якості, як правило, повинна брати участь у вивченні такогороду проблем.
8.4 Якщо дефект продукції виявлений або передбачається в якійсь однійсерії, то обов'язково має бути прийняте рішення про перевірку інших серій, щобвстановити, чи наявний у них такий же дефект. Особливу увагу слід приділитидослідженню тих серій, що можуть містити продукцію, отриману при переробцідефектної серії.

8.5 Усі рішення і заходи, вжиті за рекламацією, необхідно запротоколювати і включити у відповідні протоколи серій.
8.6 Записи про рекламації необхідно регулярно переглядати для виявлення специфічних або повторюваних проблем, що вимагають уваги і, можливо,відкликання реалізованої продукції.
8.7 Особлива увага має бути приділена виявленню того, чи була рекламація наслідком фальсифікації.
8.8 Компетентні уповноважені органи мають бути поінформовані, якщовиробник планує дії, які є наслідком можливого порушення правил виробництва, псування продукції, виявлення фальсифікованої продукції або інших серйозних проблем, пов'язаних із якістю продукції.Відкликання
8.9 Необхідно призначити особу, відповідальну за здійснення і координацію відкликань, у підпорядкуванні в якої має перебувати достатня кількість персоналу для опрацювання з необхідною терміновістю всіх аспектів відкликань.Ця відповідальна особа, як правило, має бути незалежна від організації збуту імаркетингу. Якщо ця особа не є Уповноваженою особою, то остання обов'язково має бути поінформована про будь-яку дію щодо відкликання.
8.10 З метою організації всієї діяльності щодо відкликань мають бути розроблені письмові методики, які регулярно перевіряються і при необхідностіактуалізуються.
8.11 Необхідно, щоб дії щодо відкликання могли бути початі відразу й убудь-який час.
8.12 Якщо продукцію мають намір відкликати у зв'язку з наявним або передбачуваним дефектом, то необхідно відразу поінформувати всі компетентніуповноважені органи всіх країн, у які могла бути поставлена ця продукція.
8.13 Протоколи дистрибуції мають бути легкодоступні для особи (осіб),відповідальної(их) за відкликання, і містити достатню інформацію про оптовихторговців і безпосередньо замовників, які одержали продукцію (із зазначеннямадреси, номерів телефону і/або факсу, що працюють цілодобово, номерів серіїта кількості поставленої продукції), включаючи тих, що пов'язані з експортомпродукції та постачанням зразків лікарських засобів.
8.14 Відкликану продукцію слід ідентифікувати і зберігати окремо в безпечній зоні аж до прийняття рішення про подальші дії з нею.
8.15 Має бути запротокольований весь хід подій у процесі відкликання івиданий остаточний звіт, що містить співвідношення (баланс) між поставленоюі повернутою кількістю продукції.
8.16 Регулярно слід оцінювати ефективність заходів щодо відкликань.
9 САМОІНСПЕКЦІЯПринцип
З метою контролю відповідності принципам і виконання правил належноївиробничої практики, а також пропозиції необхідних запобіжнихN та коригувальних дій слід проводити самоінспекцію.
9.1 Приміщення, обладнання, документацію, технологічний процес, контроль якості, дистрибуцію лікарських засобів, питання, що стосуються персоналу, заходи щодо роботи з рекламаціями та щодо відкликань, а також діяльністьз самоінспектування необхідно регулярно досліджувати відповідно до заздалегідь визначеної програми для перевірки їх відповідності принципам забезпечення якості.
9.2 Самоінспекцію слід проводити незалежно й докладно; її повинна(і)здійснювати компетентна(і) особа(и), призначена(і) із числа співробітників компанії. При необхідності може бути проведений незалежний аудит експертамисторонніх організацій.
9.3 Проведення всіх самоінспекцій слід протоколювати. Звіти мають містити всі спостереження, зроблені під час інспекцій, і при необхідності пропозиції запобіжнихN та коригувальних дій. Також мають бути складені офіційнізвіти про дії, проведені внаслідок інспекцій.

Частина 2
ОСНОВНІ ВИМОГИ ЩОДО ДІЮЧИХ РЕЧОВИН,
ВИКОРИСТОВУВАНИХ ЯК ВИХІДНА СИРОВИНА1 ВСТУПЦя настанова була опублікована у листопаді 2000 року як додаток 18 доНастанови з GMP як свідчення прийняття у ЄС документа ICH Q7A; вона застосовувалася виробниками та інспекторатами з GMP на добровільних засадах.Стаття 46(f) Директиви 2001/83/ЕС та стаття 50(f) Директиви 2001/82/ЕС із поправками, внесеними директивами 2004/27/ЕС та 2004/28/ЕС відповідно, містить нові обов'язки власників торгових ліцензій використовувати як вихіднусировину тільки ті діючі речовини, що були вироблені з дотриманням належноївиробничої практики. Надалі директиви встановлюють, що принципи належноївиробничої практики для діючих речовин мають бути прийняті як детальні правила. Країни-учасниці погодилися, що текст колишнього додатка 18 має бутиосновою детальних правил для створення частини II Настанови з GMP.
Примітка. Цей текст з розділу «Вступ» є ідентичним щодо тексту з розділу «Introduction» частини II настанови з GMP ЄС; його наведено як повідомлення.1.1 Мета
Призначення правил, викладених у частині 2, пов'язано з наданням керівних вказівок щодо належної виробничої практики (GMP) при виробництві діючих речовин з відповідною системою управління якістю. Частина 2 цієї настанови також призначена для допомоги в забезпеченні якості та чистоти діючих речовин відповідно до вимог, що висуваються до них.
У частині 2 цієї настанови під терміном «виробництво» розуміють усіоперації щодо отримання матеріалів, виготовлення, пакування, перепакування,маркування, перемаркування, контролю якості, видачі дозволу на випуск, зберігання і розподілу діючих речовин, а також щодо відповідних контролів. Положення частини 2 цієї настанови є рекомендаціями, які необхідно виконувати,якщо не доведено, що вони непридатні, модифіковані у будь-яких відповіднихдодатках до цієї настанови з GMP або замінені альтернативними рішеннями,які забезпечують щонайменше еквівалентний рівень забезпечення якості.
Ця настанова з GMP в цілому не поширюється на питання охорони праціперсоналу, зайнятого у виробництві, а також не порушує питань захисту навколишнього природного середовища. Контроль, що здійснюється в цьому випадку, є безпосереднім обов'язком виробника та регламентується у інших областяхзаконодавства.
Частина 2 цієї настанови не призначена визначати вимоги щодо реєстрації або змінювати фармакопейні вимоги. Вона не зачіпає права компетентнихуповноважених органів встановлювати особливі вимоги до реєстрації/поданнязаявок на реєстрацію стосовно діючих речовин в контексті одержання реєстраційних посвідчень/ліцензій на виробництво. Усі зобов'язання, що містяться вреєстраційних документах, мають бути виконані.
1.2 Пояснення щодо сфери застосування
Частина 2 цієї настанови застосовується до виробництва діючих речовин,що використовуються в складі лікарських препаратів для людини. Вона застосовується до виробництва стерильних діючих речовин тільки до моменту, щобезпосередньо передує їх стерилізації. Процес стерилізації та обробка стерильних діючих речовин в асептичних умовах не входять у сферу дії частини 2 цієїнастанови, але ці операції слід проводити відповідно до принципів та правилGMP1, викладених у частині 1 цієї настанови, а також у додатку 1 до неї.
1 В ЄС принципи та правила GMP лікарських засобів для людини встановлені Директивою 2003/94/ЕС.
2 В ЄС вимоги щодо взяття та випробування крові викладені детально у Директиві2002/98/ЕС та технічних вимогах, що доповнюють цю директиву.
3 Те ж саме стосується законодавства ЄС.
Частина 2 цієї настанови не поширюється на цільну донорську кров таплазму2. Однак частина 2 цієї настанови поширюється на діючі речовини, щоодержують з використанням донорської крові або плазми як вихідної сировини.Правила частини 2 не поширюються на лікарські засоби в пакованні «ангро»(bulk-packaged medicinal products). Вони застосовуються до всіх інших вихіднихдіючих речовин, що є об'єктом будь-яких обмежень, описаних у додатках доцієї настанови з GMP, зокрема у додатках 2, 3, 6 та 7, де містяться додатковіправила щодо певних видів діючих речовин. Додатки у подальшому будуть переглянуті, але поки що, тільки до того часу, як буде завершений перегляд, виробники можуть обирати чи користуватися частиною 1 щодо основних вимог тавідповідними додатками для препаратів, що входять до сфери дії цих додатків,чи вже застосовувати частину 2.
Розділ 19 частини 2 містить правила, які стосуються лише виробництвадіючих речовин, що використовуються при виробництві досліджуваних лікарських препаратів. Однак слід зазначити, що у даному випадку хоча є такі рекомендації, законодавство України не вимагає їх обов'язкового дотримання3.
«Вихідна сировина для виробництва діючої речовини» – це вихідна сировина, проміжна продукція чи діюча речовина, яку використовують для виготовлення діючої речовини та яку як важливий фрагмент вводять у структуру діючої речовини. Вихідна сировина для виробництва діючої речовини може бутитоваром – речовиною, закупленою за контрактом або торговою угодою в одного чи декількох постачальників, або може вироблятися самостійно. Вихідна сировина, як правило, має конкретні хімічні властивості та структуру.
Виробнику слід розробити та в документальній формі обгрунтувати визначення моменту, з якого починається виготовлення діючої речовини. Дляпроцесів синтезу таким моментом є введення в технологічний процес «вихідноїсировини для виробництва діючої речовини». Для інших процесів (наприклад,ферментації, екстракції, очищення тощо) таке обгрунтування слід розроблятидля кожного конкретного випадку. У таблиці 1 наведені керівні вказівки щодомоменту, коли звичайно вводять в процес вихідну сировину для виробництва діючої речовини. Згідно з цим, починаючи з цього моменту, до стадій виробництва проміжної продукції і/або діючої речовини слід застосовувати відповідніправила GMP. Це стосується і валідації критичних стадій процесу, що впливають на якість діючої речовини. Проте слід зазначити, що факт вибору виробником певної стадії, що підлягає валідації, не обов'язково означає, що ця стадія єкритичною. Керівні вказівки, наведені в частині 2 цієї настанови, як правило,слід застосовувати стосовно тих стадій, які в таблиці 1 виділено сірим кольором. Це не означає, що слід виконувати всі стадії, що наведені в таблиці 1.

Підвищення вимог GMP
Жорсткість правил GMP при виробництві діючої речовини слід підвищувати по мірі просування процесу від початкових стадій виробництва до завершальних стадій, очищення та пакування. Обробку діючих речовин за допомогою таких фізичних методів, як гранулювання, нанесення покриття або фізичних методів зміни розмірів часток (наприклад, здрібнення, мікронізація) слідпроводити відповідно до вимог частини 2 цієї настанови. Частина 2 цієї настанови з GMP не застосовується до стадій, що передують введенню речовин, визначених як «вихідна сировина для виробництва діючої речовини».

У контексті частини 2 цієї настанови часто використовуваний термін «активний фармацевтичний інгредієнт (АФІ)» («Active Pharmaceutical Ingredient(АPІ)»), який слід розглядати як взаємозамінний із терміном «діюча речовина»(«Active Substance»). Терміни, вжиті в частині 2 цієї настанови, та визначення позначених ними понять, які наведені в п. 2 розділу «Терміни та визначення понять»,слід застосовувати тільки у контексті частини 2 цієї настанови. Для деяких такихсамих термінів, що були вжиті в частині 1 цієї настанови та додатках до неї, наведені визначення в п. 1 розділу «Терміни та визначення понять», отже, їх слід застосовувати тільки у контексті частини 1 цієї настанови та додатків.2 УПРАВЛІННЯ ЯКІСТЮ2.1 Принципи
2.10 Забезпечення якості має бути обов'язком усіх осіб, зайнятих у виробництві.
2.11 Кожний виробник повинен розробити, документально оформити тавпровадити ефективну систему управління якістю при активній участі керівного та відповідного виробничого персоналу.
2.12 Система управління якістю має охоплювати організаційну структуру, процедури, процеси та ресурси, а також діяльність, необхідну для забезпечення впевненості в тому, що АФІ відповідатиме вимогам відповідних специфікацій щодо якості та чистоти. Слід визначити й оформити документально всівиди діяльності, що стосуються якості.
2.13 Необхідно мати незалежний(і) від виробничого відділу відділ (відділи) якості, який(і) виконує(ють) функції як забезпечення якості, так і контролюякості. Це можуть бути або окремі служби забезпечення якості та контролю якості, або одна особа чи група осіб залежно від розмірів і структури організації.
2.14 Необхідно точно визначити осіб, уповноважених видавати дозвіл навипуск проміжної продукції та АФІ.
2.15 На всі види діяльності, що стосуються якості, під час їх виконанняслід вести протоколи.
2.16 Будь-яке відхилення від встановлених процедур слід документуватита обгрунтовувати. Необхідно проводити розслідування критичних відхилень, атакож документувати це розслідування і зроблені висновки.
2.17 Матеріали не можуть бути дозволені до випуску чи використання доотримання задовільного висновку за результатами оцінки, проведеної відділом(відділами) якості, якщо на підприємстві не існує відповідних систем, що дозволяють таке використання (наприклад, випуск у статусі карантину, як описано в п. 10.20 частини 2, або використання сировини чи проміжної продукції, щочекають завершення процедури оцінки).
2.18 Мають бути процедури своєчасного сповіщення відповідальних керівних осіб про інспекції уповноважених органів, серйозні недоліки щодо дотримання правил GMP, дефекти продукції та вживання відповідних заходів(наприклад, про рекламації стосовно якості, відкликання, дії уповноважених
органів і т. ін.).
2.19 Щоб зробити досягнення мети якості реальним, має бути всебічнорозроблена та коректно впроваджена система якості, що включає належну виробничу практику, контроль якості та управління ризиками для якості.2.2 Управління ризиками для якості
2.20 Управління ризиками для якості є систематичним процесом для загальної оцінки, контролю, передачі інформації, а також огляду ризиків для якостідіючої речовини. Його можна застосовувати як перспективно так і ретроспективно.
2.21 Система управління ризиками для якості має гарантувати, що
- оцінювання ризиків для якості базується на наукових знаннях, досвідіщодо процесу та, врешті решт, пов'язане із захистом пацієнта через зв'язок ізкористувачем діючої речовини;
- рівень зусиль, формалізму та документування процесу управління ризиками для якості є відповідним рівню ризиків.
Приклади процесів та застосування управління ризиками для якості можна також знайти в Настанові СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011 «Лікарські засоби.Управління ризиками для якості (ICH Q9)».2.3 Обов'язки відділу (відділів) якості
2.30 Відділ (відділи) якості має (мають) бути залучений(і) до вирішеннявсіх питань, що стосуються якості.
2.31 Відділ (відділи) якості має (мають) перевіряти та схвалювати всі відповідні документи, пов'язані з якістю.
2.32 Основні обов'язки незалежного(их) відділу (відділів) якості не підлягають передачі іншим службам. Ці обов'язки мають бути наведені в письмовійформі та включати наступне (але не обов'язково обмежуватися цим):
1 Видача дозволу на випуск або відбракування всіх АФІ. Видача дозволуна випуск проміжної продукції, призначеної для використання поза сферою контролю компанії-виробника (підприємства-виробникаN).2 Створення системи видачі дозволу на випуск (використанняN) абовідбракування сировини, проміжної продукції, матеріалів для пакування та маркування.3 Перевірка заповнених протоколів виробництва серії та протоколів лабораторного контролю щодо критичних стадій процесу перед видачею дозволуна випуск АФІ для дистрибуції.4 Забезпечення розслідування причин критичних відхилень і їх усунення.5 Затвердження всіх специфікацій і основних виробничих інструкцій.6 Затвердження всіх процедур, що можуть впливати на якість проміжноїпродукції чи АФІ.7 Забезпечення проведення внутрішніх аудитів (самоінспекцій).8 Затвердження виробників за контрактом проміжної продукції та АФІ.9 Затвердження змін, що потенційно можуть вплинути на якість проміжної продукції чи АФІ.

10 Перевірка та затвердження протоколів і звітів з валідації.11 Забезпечення проведення розслідування та прийняття рішень щодорекламацій, пов'язаних із якістю.12 Забезпечення використання ефективних систем технічного обслуговування та калібрування критичного обладнання.13 Забезпечення відповідних випробувань матеріалів, а також документування результатів.14 Забезпечення наявності даних про стабільність для підтвердженнявстановлюваних дат проведення повторних випробувань або закінчення термінів придатності, а також умов зберігання АФІ і/або проміжної продукції в тихвипадках, коли це доцільно.15 Проведення перевірок якості продукції (згідно з вказівками, наведеними в п. 2.5 частини 2 цієї настанови).
2.4 Обов'язки щодо виробничої діяльності
Обов'язки щодо виробничої діяльності мають бути представлені в письмовій формі та включати наступне (але не обов'язково обмежуватися цим):
1 Підготовка, перевірка, затвердження та розподіл інструкцій з виробництва проміжної продукції чи АФІ відповідно до письмових методик.2 Виготовлення АФІ та, за необхідності, проміжної продукції відповіднодо заздалегідь затверджених інструкцій.3 Перевірка всіх протоколів виробництва серій і забезпечення їх заповнення та підписання.4 Забезпечення обов'язкового складання повідомлень про всі відхилення від технологічного процесу та проведення їх оцінки, а також розслідуваннявсіх критичних відхилень і протоколювання отриманих висновків.5 Забезпечення чистоти виробничих технічних засобів і, за необхідності,їх дезинфекції.6 Забезпечення виконання необхідних калібрувань, а також ведення ізберігання протоколів.7 Забезпечення обслуговування приміщень і обладнання, а також ведення і зберігання протоколів.8 Забезпечення перевірки і затвердження протоколів валідації та звітів.9 Оцінка запропонованих змін щодо продукції, процесу чи обладнання.10 Забезпечення кваліфікації нових і, за необхідності, модернізованих технічних засобів та обладнання.
2.5 Внутрішні аудити (самоінспекція)
2.50 Для підтвердження відповідності принципам GMP щодо АФІ необхідно регулярно проводити внутрішні аудити згідно із затвердженим графіком.
2.51 Результати аудитів, а також коригувальні і/або запобіжніN діїслід документувати та доводити до відома відповідальних керівників підприємства. Узгоджені коригувальні і/або запобіжніN дії слід виконувати своєчасно і ефективно.
2.6 Перевірка якості продукції
2.60 Необхідно проводити регулярні перевірки якості АФІ з метою підтвердження постійності процесу. Подібні перевірки, як правило, слід проводитиі документувати щорічно; вони мають включати щонайменше наступне:
– огляд критичних етапів контролю в процесі виробництва та критичнихрезультатів випробувань АФІ;
– огляд усіх серій, що не відповідають затвердженим специфікаціям;
– огляд усіх критичних відхилень або невідповідностей і пов'язаних ізними розслідувань;
– огляд будь-яких змін, внесених у процеси або аналітичні методи;
– огляд результатів виконання програми контролю стабільності;
– огляд усіх повернень, рекламацій і відкликань, пов'язаних з якістю;
– огляд адекватності коригувальних і/або запобіжнихN дій.
2.61 Необхідно проаналізувати результати такої перевірки й оцінити, числід вжити коригувальну і/або запобіжнуN дію або провести ревалідацію.Причини проведення такої коригувальної і/або запобіжноїN дії мають бути задокументовані. Узгоджені коригувальні і/або запобіжніN дії слідздійснювати своєчасно й ефективно.3 ПЕРСОНАЛ3.1 Кваліфікація персоналу
3.10 Необхідно, щоб була достатня кількість персоналу, який має відповідну освіту, підготовку і/або практичний досвід для здійснення виробництвапроміжної продукції та АФІ, а також нагляду за їх виробництвом.
3.11 Обов'язки всього персоналу, зайнятого у виробництві проміжноїпродукції та АФІ, мають бути точно визначені та викладені в письмовій формі.
3.12 Необхідно регулярно проводити навчання персоналу силами кваліфікованих фахівців, зокрема, з питань, пов'язаних із конкретними операціями,що виконуються співробітником, а також із вимогами GMP, що стосуються функціональних обов'язків співробітника. Слід вести протоколи навчання та періодично його оцінювати.3.2 Гігієнічні вимоги до персоналу
3.20 Персонал повинен дотримуватися санітарних норм і не мати шкідливих звичок.
3.21 Персонал повинен носити чистий і придатний для роботи одяг, якийпри необхідності слід міняти. Щоб захистити проміжну продукцію і АФІ відконтамінації, слід використовувати за необхідності додатковий захисний одяг,що закриває голову, обличчя, руки та кисті рук.
3.22 Персонал повинен уникати безпосереднього контакту з проміжноюпродукцією чи АФІ.
3.23 Курити, пити, жувати, вживати їжу та зберігати харчові продуктидопускається лише в спеціально призначених зонах, відокремлених від виробничих зон.
3.24 При наявності у співробітників інфекційних захворювань або відкритих ушкоджень на незахищених ділянках поверхні тіла, їх слід звільнити відучасті в роботі, оскільки при цьому якість АФІ зазнає ризику. Будь-яку особу зявними ознаками захворювання або відкритими ушкодженнями шкіри (за результатами медичного обстеження або спостереження) слід звільнити від робіт,при виконанні яких стан її здоров'я може несприятливо вплинути на якістьАФІ, доти, доки її стан не поліпшиться, або кваліфікований медичний персоналне встановить, що участь співробітника у виробництві не буде піддавати ризикубезпеку чи якість
АФІ. 3.3 Консультанти
3.30 Консультанти, які надають рекомендації з виробництва та контролюпроміжної продукції чи АФІ, повинні мати достатній рівень освіти, підготовки,практичний досвід чи будь-яке їх поєднання для того, щоб консультувати з питань, для вирішення яких їх запросили.
3.31 Необхідно вести протоколи із зазначенням імені, адреси та кваліфікації консультантів, а також типу послуг, що надаються ними.4 БУДІВЛІ ТА ПРИМІЩЕННЯ4.1 Проектування і будівництво
4.10 Будівлі та приміщення, що використовуються при виробництві проміжної продукції та АФІ, слід розташовувати, проектувати і споруджувати таким чином, щоб забезпечити можливість їх очищення, обслуговування та функціонування відповідно до типу і стадії виробництва. Приміщення слід проектувати таким чином, щоб звести до мінімуму можливу контамінацію. Якщовстановлені специфікації щодо мікробіологічних показників проміжної продукції чи АФІ, приміщення слід проектувати таким чином, щоб обмежити ризикнебажаної мікробіологічної контамінації.
4.11 Будівлі та приміщення мають бути достатньо просторими для правильного розташування обладнання та матеріалів, щоб запобігти переплутуваннюі контамінації.
4.12 Якщо обладнання (наприклад, закриті чи ізольовані системи) забезпечує надійний захист матеріалу, то воно може бути розташоване поза приміщенням.
4.13 Переміщення матеріалів і пересування персоналу в будівлі та приміщеннях має бути передбачене таким чином, щоб запобігти переплутуванню чиконтамінації.
4.14 Слід визначити конкретні зони або інші системи контролю для наступних видів діяльності:
– отримання, ідентифікація, відбір проб і карантин матеріалів, що надходять, до видачі дозволу на випуск (використанняN) або до відбракування;
– зберігання проміжної продукції та АФІ в статусі карантину до видачі дозволу на випуск (використанняN) або до відбракування;
– відбір проб проміжної продукції та АФІ;
– зберігання відбракованих матеріалів до звільнення від них (наприклад,повернення, повторної обробки або знищення);
– зберігання матеріалів, які дозволені до випуску (використанняN);
– технологічні операції;
– операції з пакування і маркування;
– лабораторні роботи.
4.15 Необхідно передбачити наявність адекватних і чистих приміщеньдля обладнання гігієнічних і туалетних кімнат. У таких приміщеннях має бутигаряча та холодна вода, мило чи миючий засіб, повітряні сушарки чи одноразовірушники. Приміщення для миття і туалетні кімнати мають бути відокремленівід виробничих зон, але легкодоступні. За необхідності слід забезпечити наявність приміщень для душових і/або роздягалень.
4.16 Лабораторні зони/роботи слід, як правило, відокремлювати від виробничих зон. Деякі лабораторні зони, зокрема зони, що використовуються дляконтролю в процесі виробництва, можна розміщувати у виробничих зонах заумови, що операції технологічного процесу не впливають несприятливо на точність лабораторних вимірювань, а лабораторні роботи не впливають несприятливо на технологічний процес, проміжну продукцію чи АФІ.4.2 Системи постачання
4.20 Усі системи постачання, що можуть вплинути на якість продукції(наприклад, пара, гази, стиснуте повітря, а також системи нагрівання, вентиляції та кондиціонування повітря), мають пройти кваліфікацію; їх слід відповідним чином контролювати та вживати заходів, якщо перевищені допустимі межі.Мають бути наявні креслення цих систем постачання.
4.21 За необхідності мають бути наявні відповідні системи вентиляції тафільтрації повітря, а також витяжні пристрої. Ці системи мають бути спроектовані та сконструйовані таким чином, щоб звести до мінімуму ризик контамінації та перехресної контамінації; вони також мають бути забезпечені обладнанням для контролю тиску повітря, наявності мікроорганізмів (якщо це необхідно), запиленості, вологості й температури, якщо це потрібно для цієї стадії виробництва. Особливу увагу слід приділити зонам, в яких АФІ зазнають впливунавколишнього середовища.
4.22 Якщо повітря рециркулює у виробничих зонах, необхідно вжити заходів для контролю ризику контамінації та перехресної контамінації.
4.23 Стаціонарний трубопровід слід належним чином ідентифікувати. Цеможна зробити за допомогою позначення окремих трубопроводів, відповідноїдокументації, систем комп'ютерного контролю або іншими способами. Трубислід розташовувати таким чином, щоб уникнути ризику контамінації проміжноїпродукції чи АФІ.
4.24 Необхідно, щоб стоки мали адекватні розміри і були забезпечені системою повітряного затвора або, якщо це потрібно, пристроєм для запобіганнязворотному потоку.

4.3 Вода
4.30 Вода, що використовується у виробництві АФІ, має бути придатноюдля застосування відповідно до передбачуваного призначення. Слід враховувати рекомендації Настанови СТ-Н МОЗУ 42-3.7:2013 «Лікарські засоби. Якість води для застосування у фармації»N.
4.31 Якщо немає інших зазначень, вода, що використовується в технологічному процесі, має, як мінімум, відповідати вимогам настанови ВООЗ з якостіпитної води1.
1 Див. розділ «Нормативні посилання».
4.32 Якщо норми для питної води недостатні для забезпечення якостіАФІ і необхідні суворіші специфікації хімічної та мікробіологічної якості води,слід встановити відповідні специфікації щодо фізичних/хімічних властивостей,загальної кількості мікроорганізмів, недопустимих мікроорганізмів і/або ендотоксинів.
4.33 Якщо виробник піддає воду, що використовується у виробництві,спеціальній обробці для досягнення певної якості, то процес обробки має пройти валідацію; його слід контролювати з урахуванням відповідних меж.
4.34 Якщо виробник нестерильного АФІ має намір використати своюпродукцію для подальшого виробництва стерильного лікарського препаратуабо стверджує, що його продукція придатна для отримання стерильного лікарського препарату, то воду, що використовується на останніх стадіях виділеннята очищення, слід піддавати моніторингу і контролювати щодо загальної кількості мікроорганізмів, недопустимих мікроорганізмів і ендотоксинів.4.4 Локалізація
4.40 Виготовлення сенсибілізуючих речовин, таких, як пеніциліни абоцефалоспорини, слід здійснювати в спеціально призначених для цього виробничих зонах, які можуть включати приміщення, обладнання для обробки повітря і технологічне обладнання.
4.41 Спеціально призначені виробничі зони мають бути передбачені також для речовин з інфікуючими властивостями, з високою фармакологічноюактивністю або токсичністю (наприклад, певні стероїди або цитотоксичні протипухлинні засоби) за винятком тих випадків, коли встановлені та здійснюються валідовані процедури інактивації і/або очищення.
4.42 Слід розробити і запровадити відповідні заходи для запобігання перехресній контамінації з боку персоналу, матеріалів і т. ін., що переміщуютьсяз однієї спеціалізованої зони в іншу.
4.43 Будь-які технологічні операції (включаючи зважування, здрібненняабо пакування) із високотоксичними нефармацевтичними речовинами, такими,як гербіциди і пестициди, не слід проводити в тих же будівлях і/або на тому жобладнанні, які використовують для виготовлення АФІ. Роботу з такими високотоксичними нефармацевтичними речовинами та їх зберігання слід здійснювати окремо від АФІ.4.5 Освітлення
4.50 У всіх зонах має бути забезпечене відповідне освітлення для того, щобпроводити очищення, технічне обслуговування та належне виконання операцій.4.6 Стічні води і відходи
4.60 Стічні води, відходи та інше сміття (наприклад, тверді, рідкі й газоподібні побічні продукти виробництва) всередині та поза будівлями, а також набезпосередньо прилеглій території слід видаляти своєчасно, забезпечуючи безпеку і дотримуючись санітарно-гігієнічних норм. Контейнери для сміття і/абостічні труби мають бути чітко ідентифіковані.4.7 Санітарна обробка та технічне обслуговування
4.70 Будівлі, що використовуються при виробництві проміжної продукціїта АФІ, слід належним чином обслуговувати, ремонтувати й утримувати в чистоті.
4.71 Слід розробити письмові методики, в яких зазначити осіб, відповідальних за санітарію, навести графіки проведення очищення, перелік методів, обладнання і матеріалів, що використовуються при очищенні будівель і приміщень.
4.72 За необхідності слід також розробити письмові методики з використання відповідних родентицидів, інсектицидів, фунгіцидів, фумігантів і засобівдля очищення та санітарної обробки, щоб уникнути контамінації обладнання, сировини, пакувальних і маркувальних матеріалів, проміжної продукції та АФІ.5 ТЕХНОЛОГІЧНЕ ОБЛАДНАННЯ5.1 Проектування та конструкція
5.10 Обладнання, що використовується при виробництві проміжної продукції та АФІ, має бути належним чином спроектоване, мати відповідні розміриі розташовуватися відповідно до свого призначення і таким чином, щоб Персонал міг здійснювати очищення, санітарну обробку (за необхідності) і технічнеобслуговування.
5.11 Обладнання має бути сконструйоване таким чином, щоб поверхні,які контактують із сировиною, проміжною продукцією чи АФІ, не змінювалиякість проміжної продукції та АФІ понад межі, встановлені в офіційних абоінших специфікаціях.
5.12 Технологічне обладнання слід використовувати лише в межах встановленого при його кваліфікації робочого діапазону.
5.13 Основне обладнання (наприклад, реактори, ємності для зберігання) істаціонарні технологічні лінії, що використовуються під час виготовлення проміжної продукції чи АФІ, слід відповідним чином ідентифікувати.
5.14 Будь-які речовини, необхідні для функціонування обладнання, такі, як мастила, рідини для нагрівання або холодагенти, мають не контактувати зпроміжною продукцією чи АФІ, щоб не змінювати їх якість понад межі, встановлені в офіційних або інших специфікаціях. Слід провести оцінку будь-якихвідхилень від цього правила, щоб пересвідчитися у відсутності небажаноговпливу, який міг би спричинити непридатність матеріалу для використання.При можливості слід використовувати мастила і масла харчової якості.
5.15 При можливості слід використовувати закрите обладнання або обладнання, що герметично закривається. Якщо використовується відкрите обладнання або його відкривають, необхідно вжити застережних заходів, щоб звестидо мінімуму ризик контамінації.
5.16 Необхідно зберігати комплект креслень обладнання, що використовується, а також критичних установок (наприклад, оснащення обладнання приладами і системами постачання).5.2 Технічне обслуговування і очищення обладнання
5.20 Слід встановити графіки й процедури (із призначенням відповідальних осіб) проведення профілактичного технічного обслуговування обладнання.
5.21 Необхідно розробити письмові методики очищення обладнання і подальшого отримання дозволу на його використання при виробництві проміжноїпродукції та АФІ. Процедури очищення мають бути описані досить детально,щоб оператори могли проводити очищення обладнання будь-якого типу відтворюваним та ефективним способом. Ці методики мають включати:
– призначення особи, відповідальної за очищення обладнання;
– графіки очищення, включаючи (за необхідності) графіки санітарної обробки;
– повний опис методів і матеріалів, включаючи розведення миючих засобів, що використовуються для очищення обладнання;
– інструкції з розбирання і збирання кожної (за необхідності) одиниці обладнання для забезпечення належного очищення;
– інструкції з видалення або затушовування маркування попередньої серії;
– інструкції із захисту чистого обладнання від контамінації перед йоговикористанням;
– інспектування обладнання щодо чистоти безпосередньо перед використанням, якщо це практично можливо;
– встановлення (за необхідності) максимального проміжку часу між завершенням процесу й очищенням обладнання.
5.22 Обладнання і приладдя слід очищати, зберігати і при необхідностіпіддавати санітарній обробці або стерилізувати для запобігання контамінаціїабо перенесенню матеріалу, які можуть змінити якість проміжної продукції таАФІ понад межі, встановлені в офіційних або інших специфікаціях.
5.23 Якщо обладнання призначене для безперервного технологічногопроцесу або для виробництва на основі принципу проведення кампаній послідовних серій однієї і тієї ж проміжної продукції або одного й того ж АФІ, очищення обладнання слід проводити через певні проміжки часу, щоб уникнути накопичення і перенесення забруднювальних речовин (наприклад, продуктіврозкладу або недопустимої кількості мікроорганізмів).
5.24 Неспеціалізоване обладнання в проміжках між виготовленням різнихречовин слід очищати, щоб уникнути перехресної контамінації.
5.25 Слід встановити й обгрунтувати критерії прийнятності щодо залишків, а також вибору процедур очищення та миючих засобів.
5.26 Обладнання має бути чітко ідентифіковане щодо його вмісту і статусу чистоти за допомогою відповідних засобів.5.3 Калібрування
5.30 Прилади для зважування, апаратура для регулювання і контролю, атакож вимірювальне та випробувальне обладнання, яке є критичним для забезпечення якості проміжної продукції чи АФІ, слід калібрувати відповідно до письмових методик і встановленого графіка.
5.31 Калібрування обладнання слід проводити з використанням стандартів, порівнянних із сертифікованими стандартами, якщо такі є.
5.32 Необхідно вести протоколи таких калібрувань.
5.33 Слід знати і мати можливість перевірити поточний стан критичногообладнання щодо калібрування.
5.34 Не слід використовувати прилади, що не відповідають калібрувальним критеріям.
5.35 Причини відхилення від затверджених стандартів калібрування длякритичних приладів необхідно розслідувати, щоб визначити можливість їхвпливу на якість проміжної продукції та АФІ, вироблених із використаннямцього обладнання після його останнього успішного калібрування.5.4 Комп'ютеризовані системи
5.40 Комп'ютеризовані системи, що відносяться до GMP, підлягають валідації. Глибина і масштаб валідації залежать від різноманітності, складності такритичності застосування комп'ютерів.
5.41 Належні кваліфікація монтажу та кваліфікація функціонування мають продемонструвати придатність комп'ютерного обладнання та програмногозабезпечення для виконання поставлених завдань.
5.42 Наявне в продажу програмне забезпечення, яке було кваліфіковане,не вимагає проведення випробувань того ж рівня. Якщо існуюча система непройшла валідацію під час установки, за наявності відповідної документаціїможна провести ретроспективну валідацію.
5.43 Необхідно, щоб комп'ютеризовані системи мали достатній рівеньконтролю для запобігання несанкціонованому доступу або зміні даних. Слідпередбачити можливість контролю для запобігання помилкам у даних (наприклад, система вимикається і дані не зберігаються). Слід вести протокол, що містить інформацію про будь-які зміни даних, про попереднє введення даних, проособу, яка внесла зміну, а також про дату і час внесення зміни.
5.44 Необхідно мати письмові методики щодо експлуатації та технічногообслуговування комп'ютеризованих систем.

5.45 Якщо критичні дані вводять вручну, слід передбачити додаткову перевірку точності їх введення. Це може зробити другий оператор або сама система.
5.46 Інциденти, пов'язані з комп'ютеризованими системами, які можутьвплинути на якість проміжної продукції чи АФІ, на достовірність записів аборезультатів випробувань, слід протоколювати і розслідувати.
5.47 Зміни в комп'ютеризованих системах слід здійснювати відповідно дометодик внесення змін, офіційно їх санкціонувати, документувати і випробовувати. Слід зберігати протоколи всіх змін, включаючи модифікацію та удосконалення комп'ютерного обладнання, програмного забезпечення та інших критичних компонентів системи. Ці протоколи мають бути доказом того, що система підтримується у валідованому стані.
5.48 Якщо збій або поломка системи призводить до постійної втрати записів, слід передбачити систему дублювання інформації. У всіх комп'ютеризованих системах мають бути передбачені засоби, що забезпечують захист даних.
5.49 У доповнення до комп'ютерної системи допускається запис данихіншим способом.6 ДОКУМЕНТАЦІЯ І ПРОТОКОЛИ6.1. Система документації та специфікації
6.10 Усі документи, що стосуються виробництва проміжної продукції чиАФІ, слід складати, перевіряти, затверджувати та розповсюджувати відповіднодо письмових методик. Такі документи можуть бути викладені на папері абопредставлені в електронному вигляді.
6.11 Видачу, перегляд, заміну або вилучення всієї документації слід контролювати, забезпечуючи простежуваність історії переглядів.
6.12 Слід розробити методику збереження всіх відповідних документів(наприклад, звітів з розробки, звітів з масштабування, звітів з передачі технологій, звітів з валідації процесу, протоколів навчання, протоколів виробництва,протоколів контролю та протоколів розподілу). Необхідно зазначити термінизберігання цих документів.
6.13 Усі протоколи виробництва, контролю та дистрибуції слід зберігатине менше одного року після закінчення терміну придатності серії. Протоколи,що містять дані повторних випробувань АФІ, слід зберігати не менше трьохроків після повної реалізації серії.
6.14 Якщо в протоколи вносять записи, то їх слід виконувати незмиванимчорнилом у спеціально передбачених для цього місцях відразу ж після виконання операцій; особа, що зробила запис, повинна бути ідентифікована. Виправлення в записах мають бути датовані і підписані; вони мають не перешкоджати читанню запису в його первинному вигляді.
6.15 Протягом періоду зберігання оригінали або копії протоколів маютьбути легкодоступні на підприємстві, де здійснювалися роботи, описані в цихпротоколах. Допускається також швидке отримання протоколів з інших місцьзберігання за допомогою електронних або інших засобів.
6.16 Специфікації, інструкції, методики та протоколи можна зберігати або в оригіналі, або у вигляді копій, таких, як фотокопії, мікрофільми, мікрофіші або інші форми точного відтворення оригінальних записів. Якщо використовувалися методи зменшення оригіналу, наприклад, мікрофільмування абоелектронні протоколи, то необхідно мати відповідне обладнання для пошуку, атакож засоби для виготовлення друкарських копій.
6.17 Необхідно розробити та документувати специфікації на сировину,проміжну продукцію (за необхідності), АФІ та матеріали для маркування та пакування. Додатково можуть знадобитися специфікації на деякі інші матеріали,такі, як допоміжні речовини і матеріали, прокладки або інші матеріали, що використовуються під час виготовлення проміжної продукції чи АФІ, які можутьбути критичними для якості. Слід встановити та задокументувати критерії прийнятності для контролю в процесі виробництва.
6.18 Якщо використовуються електронні підписи на документах, то вонимають бути достовірними та забезпеченими захистом.6.2 Протокол очищення та використання обладнання
6.20 У протоколах використання, очищення, санітарної обробки і/або стерилізації, а також технічного обслуговування основного обладнання мають бути зазначені: дата, час (за необхідності), назва продукції, номер кожної серії,яку обробляли на обладнанні, а також особа, яка проводила очищення та технічне обслуговування.
6.21 Якщо обладнання призначене для виробництва одного найменування проміжної продукції чи АФІ, серії якого виробляють у певній послідовності,то немає необхідності вести окремі протоколи для обладнання. У разі використання спеціально призначеного обладнання протоколи очищення, технічногообслуговування та експлуатації можуть бути або частиною протоколу серії, абоокремим документом.6.3 Протоколи щодо сировини, проміжної продукції, матеріалів длямаркування і пакування АФІ
6.30 Необхідно вести протоколи, в яких зазначені:
– назва виробника, ідентифікація і кількість кожного постачання кожноїсерії сировини, проміжної продукції або матеріалів для маркування чи пакування АФІ; назва постачальника; контрольний номер (номери) постачальника (якщо відомий) або інший ідентифікаційний номер; номер, наданий при отриманні, і дата отримання;
– результати всіх проведених випробувань або перевірок і зроблені на їхпідставі висновки;
– документи, в яких простежується використання матеріалів;
– документація з оцінки та перевірки матеріалів для маркування і пакування АФІ на відповідність встановленим специфікаціям;
– остаточне рішення щодо забракованої сировини, проміжної продукціїабо матеріалів для маркування і пакування АФІ.
6.31 Слід зберігати зразки етикеток (затверджені) для порівняння з виданими етикетками.
6.4 Основні виробничі інструкції (основні протоколи виробництва іконтролю)
6.40 Для забезпечення однорідності від серії до серії необхідно, щоб основні виробничі інструкції для кожного виду проміжної продукції та АФІ булипідготовлені, датовані й підписані однією особою, а також перевірені, датованій підписані незалежною особою з відділу якості.
6.41 Основні виробничі інструкції мають включати:
– найменування проміжної продукції або АФІ, що випускається, а такожза необхідності ідентифікаційний код документа;
– повний перелік сировини та проміжної продукції із зазначенням найменувань або кодів, досить специфічних для того, щоб можна було визначитибудь-які спеціальні характеристики якості;
– точне зазначення кількості або відносної кількості кожного найменування сировини або проміжної продукції, що використовуються, із зазначеннямодиниць вимірювання. Якщо така кількість не є фіксованою, то необхідно навести розрахунок для кожного розміру серії або режиму технологічного процесу. Слід наводити відхилення від зазначених кількостей, якщо вони обгрунтовані;
– місце проведення технологічного процесу й основне технологічне обладнання, що при цьому використовується;
– докладні виробничі інструкції, в тому числі:
. послідовність, якої необхідно дотримуватися;. діапазони параметрів процесу, що використовуються;. інструкції з відбору проб і контролю в процесі виробництва із зазначенням критеріїв прийнятності, коли це необхідно;. граничні терміни завершення окремих стадій технологічногопроцесу і/або всього процесу в цілому, коли це необхідно;. очікувані діапазони виходу продукції на відповідних стадіяхпроцесу або в певний час;

– особливі вказівки та застережні заходи, яких слід дотримуватися, абовідповідні перехресні посилання на них, коли це необхідно;
– інструкції зі зберігання проміжної продукції чи АФІ для забезпечення їхпридатності до використання, включаючи матеріали для маркування та пакування, а також особливі умови зберігання із зазначенням термінів, коли це доцільно. 6.5 Протоколи виробництва серій (протоколи виробництва і контролю серій)
6.50 Протоколи виробництва серій мають бути підготовлені для кожноїпроміжної продукції та АФІ і включати повну інформацію про виготовлення іконтроль кожної серії. Перед видачею протокол виробництва серії слід перевіряти, щоб пересвідчитися, що він являє собою правильну версію і читабельнеточне відтворення відповідної основної виробничої інструкції. Якщо протокол виробництва серії складений на підставі окремої частини основного документа,то такий документ має містити посилання на діючу основну виробничу інструкцію, що використовується.
6.51 Такі протоколи мають бути пронумеровані із зазначенням конкретного номера серії або ідентифікаційного номера, датовані та підписані при видачі. При безперервному виробництві код продукції, а також дата і час випускуможуть служити унікальним ідентифікатором до присвоєння остаточного номера.
6.52 Інформація про завершення кожної важливої стадії в протоколах виробництва серій (протоколи виробництва та контролю) має включати:
– дату і, якщо необхідно, час;
– зазначення основного обладнання, що використовують (наприклад, реакторів, сушарок, млинів і т. ін.);
– специфічну ідентифікацію кожної серії, включаючи масу, одиниці вимірювання, номери серій сировини, проміжної продукції або будь-яких матеріалів, що пройшли повторну обробку в ході виробництва;
– зареєстровані фактичні результати щодо критичних параметрів процесу;
– дані про будь-які проведені відбори проб;
– підписи осіб, що виконували кожну критичну стадію при роботі, а також здійснювали безпосередній нагляд або перевірку;
– результати випробувань у процесі виробництва та лабораторних випробувань;
– фактичний вихід на відповідних стадіях або в певний час;
– опис пакування та маркування для проміжної продукції чи АФІ;
– зразок етикетки для АФІ чи проміжної продукції, якщо остання виготовлена для продажу;
– будь-яке помічене відхилення, його оцінку, інформацію про проведенедослідження (за необхідності) або посилання на таке дослідження, якщо відповідні документи зберігають окремо;
– результати контролю при видачі дозволу на випуск.
6.53 Мають бути розроблені письмові методики, яких необхідно дотримуватися при розслідуванні критичних відхилень або при невідповідності серій проміжної продукції чи АФІ їх специфікаціям. Таке розслідування має поширюватися іна інші серії, яких могли б стосуватися ці невідповідності або відхилення.6.6 Протоколи лабораторного контролю
6.60 Протоколи лабораторного контролю мають включати повну інформацію про дані, отримані в ході всіх випробувань, проведених для підтвердження відповідності встановленим специфікаціям і стандартам, включаючидослідження та кількісні визначення, а саме:
– опис зразків, отриманих для проведення випробування, включаючи назву матеріалу або джерела, номер серії або інший характерний код, дату відбору проби і, за необхідності, кількість зразка, наданого для проведення випробувань, і дату його отримання;
– опис кожного методу випробувань, що використовується, або посилання;

– зазначення маси або міри зразка, що використовується для кожного випробування, відповідно до описаного методу; дані щодо приготування і випробування стандартних зразків, реактивів і стандартних розчинів або відповідніперехресні посилання;
– повні записи всіх необроблених даних, що отримуються в ході кожноговипробування, у доповнення до графіків, таблиць і спектрів, отриманих за допомогою лабораторних приладів, належним чином ідентифіковані для конкретного матеріалу та серії, що випробовуються;
– протокол усіх розрахунків, виконаних у зв'язку з проведенням випробування, включаючи, наприклад, одиниці вимірювання, коефіцієнти перерахункута коефіцієнти еквівалентності;
– виклад результатів випробувань та їх відповідність встановленим критеріям прийнятності;
– підпис особи, яка проводила кожне випробування, і дати їх проведення;
– дату і підпис другої особи, які свідчать, що оригінали протоколів булиперевірені щодо точності, повноти та відповідності встановленим стандартам.
6.61 Слід також вести повні протоколи для:
– будь-яких змін встановлених аналітичних методів;
– періодичного калібрування лабораторного обладнання, апаратів, вимірювальних приладів і реєструючих пристроїв;
– усіх випробувань АФІ на стабільність;
– розслідування випадків невідповідності специфікаціям.6.7 Огляд протоколів виробництва серій
6.70 Мають бути розроблені письмові методики, яких необхідно дотримуватися при огляді та затвердженні протоколів виробництва і лабораторногоконтролю серій, включаючи пакування та маркування, для визначення відповідності проміжної продукції чи АФІ встановленим специфікаціям перед видачею дозволу на випуск серії або перед її дистрибуцією.
6.71 Протоколи виробництва серій і протоколи лабораторного контролюна критичних стадіях процесу підлягають перевірці та затвердженню відділом(відділами) якості перед видачею дозволу на випуск або перед дистрибуцієюкожної серії АФІ. Протоколи виробництва та лабораторного контролю для некритичних стадій процесу можуть бути перевірені кваліфікованим персоналомвиробничого відділу або інших підрозділів відповідно до методик, затверджених відділом (відділами) якості.
6.72 Усі звіти про відхилення, дослідження та невідповідність специфікаціям слід оцінювати в процесі огляду протоколу серії перед видачею дозволу навипуск цієї серії.
6.73 Відділ (відділи) якості може (можуть) передавати виробничому відділу обов'язки та повноваження щодо видачі дозволу на використання проміжної продукції за винятком тих випадків, коли продукція призначена для постачання за межі сфери контролю компанії-виробника (підприємствавиробникаN).
7 УПРАВЛІННЯ МАТЕРІАЛАМИ7.1 Загальний контроль
7.10 Мають бути в наявності письмові методики, що описують отримання, ідентифікацію, поміщення в карантин, зберігання, обіг, проведення випробувань, а також схвалення або відбраковування матеріалів.
7.11 Виробникам проміжної продукції і/або АФІ слід мати систему оцінки постачальників критичних матеріалів.
7.12 Матеріали слід придбавати відповідно до узгоджених специфікацій;їх постачальник або постачальники мають бути затверджені відділом (відділами) якості.
7.13 Якщо постачальник критичного матеріалу не є його виробником, товиробнику проміжної продукції і/або АФІ слід знати назву й адресу виробникацього матеріалу.
7.14 Зміну джерела постачання критичної сировини слід проводити відповідно до вказівок, наведених у розділі 13 частини 2 («Контроль змін»).7.2 Отримання і карантин
7.20 При отриманні та перед прийманням кожний контейнер з матеріалами або групу контейнерів обстежують візуально щодо правильності маркування (включаючи порівняння назви, використаної постачальником, і назви, щоприсвоюється на місці, якщо вони різні) і наявності пошкоджень контейнера,пошкоджених пломб, слідів злому або забруднення. Матеріали слід тримати вкарантині до відбору проб, дослідження або проведення випробувань і до отримання дозволу на їх використання.
7.21 Перш, ніж змішувати матеріали, що надійшли, із наявними запасами(наприклад, розчинниками або запасами в накопичувальних бункерах), їх слідідентифікувати як такі, що відповідають вимогам до цих матеріалів, пройшлинеобхідне випробування та дозволені для використання. Необхідно передбачити процедури із запобігання помилковому розвантаженню матеріалів, що надійшли, у наявний запас.
7.22 Якщо поставки ангро (bulk deliveries) здійснюються в неспеціалізованих ємностях, то необхідно гарантувати, що ці ємності не є джерелом перехресної контамінації. Така гарантія забезпечується одним або кількома заходами, а саме:
– наявністю сертифіката очищення;
– випробуванням на наявність слідів домішок;
– аудитом постачальника.
7.23 Великі контейнери для зберігання та трубопроводи, що їх обслуговують, лінії заповнення і розвантаження слід належним чином ідентифікувати.
7.24 Кожний контейнер або групу контейнерів з матеріалами (серією матеріалу) слід ідентифікувати за допомогою характерного коду, номера серії абономера накладної при отриманні. Цей номер слід використовувати при реєстрації місцезнаходження кожної серії. Має бути система ідентифікації статусу кожної серії.7.3 Відбір проб і випробування матеріалів, що надійшли для виробництва
7.30 Слід провести хоча б одне випробування, щоб підтвердити ідентичність кожної серії матеріалу, за винятком матеріалів, описаних в п. 7.32 частини2. Якщо виробник має систему оцінки постачальників, то замість проведенняінших випробувань можна використати сертифікат аналізу постачальника.
7.31 Процедура затвердження постачальника має включати оцінку, щозабезпечує адекватне свідчення (наприклад, попередній досвід отримання якісних матеріалів) спроможності виробника постійно постачати матеріали, які відповідають специфікаціям. Перш ніж скоротити обсяг випробувань на місцівиробництва, слід провести повний аналіз принаймні трьох серій. Проте слідпроводити повний аналіз через певні відрізки часу і порівнювати його результати з даними сертифіката аналізу постачальника. Достовірність даних сертифікатів аналізу слід регулярно перевіряти.
7.32 Технологічні добавки, небезпечна або високотоксична сировина таінші особливі матеріали або матеріали, що передаються іншому відділу, якийзнаходиться в межах сфери контролю компанії-виробника (підприємствавиробникаN) АФІ, немає необхідності випробовувати при наявності сертифіката аналізу виробника цієї сировини, який засвідчує відповідність даної сировини встановленим специфікаціям. Визначенню ідентичності цих матеріалівсприяє візуальне обстеження контейнерів, етикеток і реєстрація номерів серій.Відмову від випробування таких матеріалів на місці слід обгрунтовувати та документувати.
7.33 Проби мають бути репрезентативними для серії матеріалу, з якої вони відібрані. У методиках відбору проб слід встановити кількість контейнерів ічастину контейнера, звідки береться проба, а також кількість матеріалу, яка маєбути відібрана з кожного контейнера. Кількість контейнерів для відбору проб ірозмір проби мають бути зазначені в плані відбору проб, в якому враховуєтьсякритичність матеріалу, варіабельність властивостей матеріалу, попередній досвід роботи з постачальником щодо якості та кількість, необхідна для аналізу.
7.34 Відбір проб необхідно проводити в певних місцях і відповідно допроцедур, призначених для запобігання контамінації відібраної проби та іншихматеріалів.
7.35 Контейнери, з яких відбирають проби, слід відкривати обережно інегайно знову закривати. Їх необхідно маркувати для зазначення факту відборупроби.7.4 Зберігання
7.40 Поводження з матеріалами та їх зберігання слід здійснювати такимчином, щоб запобігти погіршенню їх якості, контамінації та перехресній контамінації.
7.41 Матеріали, що зберігаються в картонних циліндричних ємностях, мішках або ящиках, слід розміщувати над підлогою і розташовувати таким чином, щоб дати можливість за необхідності провести очищення й огляд.
7.42 Матеріали слід зберігати за умов і протягом періоду, які не впливають несприятливо на їх якість; як правило, необхідно стежити, щоб матеріали,які надійшли раніше, була використані в першу чергу.
7.43 Деякі матеріали у відповідних контейнерах можуть зберігатися зовніза умови, що ідентифікуючі етикетки залишаються розбірливими, а контейнериналежним чином очищають перед розкриттям.
7.44 Відбракований матеріал має бути ідентифікований і знаходитися підконтролем у карантині, щоб запобігти його несанкціонованому використанню увиробництві.7.5 Повторна оцінка
7.50 Матеріали слід піддавати повторній оцінці для того, щоб визначитиїх придатність для використання (наприклад, після тривалого зберігання абовпливу тепла чи вологості).8 ТЕХНОЛОГІЧНИЙ ПРОЦЕС І КОНТРОЛЬ ПРОЦЕСУ8.1 Технологічні операції
8.10 Сировину для виробництва проміжної продукції та АФІ слід зважувати або відмірювати у відповідних умовах, що не впливають на її придатністьдо використання. Необхідно, щоб ваги та пристрої (обладнання) для вимірювання об'єму мали точність, прийнятну для передбачуваного використання.
8.11 Якщо матеріал роз'єднують на декілька порцій для подальшого використання в технологічних операціях, контейнер, до якого надходить матеріал,має бути придатний для цього і маркований таким чином, щоб була наявна наступна інформація:
– назва матеріалу і/або його код;
– приймальний або контрольний номер;
– маса або кількість матеріалу в новому контейнері;
– за необхідності дата проведення повторної оцінки або повторних випробувань.
8.12 Слід спостерігати за критичними операціями зважування, відмірювання або поділу та засвідчувати їх виконання або піддавати їх еквівалентномуконтролю. Перед використанням матеріалів виробничий Персонал повинен пересвідчитися в тому, що вони дійсно є тими матеріалами, які зазначені в протоколі серії для даної проміжної продукції чи АФІ.
8.13 Слід встановити спостереження за іншими критичними операціямита засвідчувати їх виконання або піддавати їх еквівалентному контролю.
8.14 Фактичні виходи слід зіставляти з очікуваними виходами на певнихстадіях технологічного процесу. Очікувані виходи у відповідних межах слід визначити на підставі даних проведених раніше лабораторних, дослідних абопромислових робіт. Причини відхилення від очікуваного виходу, пов'язані зкритичними стадіями процесу, мають бути розслідувані, щоб визначити їх вплив (або можливий вплив) на показники якості відповідних серій.
8.15 Будь-яке відхилення має бути задокументоване та пояснене. Будьяке критичне відхилення має бути розслідуване.
8.16 Технологічний статус основних одиниць обладнання слід зазначатиабо на конкретних одиницях обладнання, або у відповідній документації, або звикористанням систем комп'ютерного контролю, або за допомогою альтернативних методів.
8.17 Матеріали, призначені для повторної обробки або переробки, слідналежним чином контролювати для запобігання несанкціонованому використанню.8.2 Межі для часу
8.20 Якщо в основній виробничій інструкції (див. п. 6.41 частини 2 цієїнастанови) наведені межі для часу, їх слід дотримуватися для забезпеченняякості проміжної продукції та АФІ. Відхилення від меж для часу слід документувати й оцінювати. Установлення меж для часу може бути недоречне, якщопроцес ведеться з метою досягнення заданого значення (наприклад, досягненнянеобхідного значення рН, гідрогенізація, сушіння до заздалегідь встановленоївеличини параметра), оскільки завершення реакцій або стадій процесу визначається за допомогою відбору проб і випробувань у процесі виробництва.
8.21 Проміжну продукцію, призначену для подальшої обробки, слід зберігати за певних умов, щоб забезпечити її придатність для використання.8.3 Відбір проб і контроль у процесі виробництва
8.30 Слід розробити письмові методики нагляду за ходом процесу і контролю виконання тих стадій процесу, які є причиною непостійності показниківякості проміжної продукції та АФІ. Контрольні точки в процесі виробництва тавідповідні критерії прийнятності слід визначати на підставі інформації, отриманої на стадії розробки, або на підставі попереднього досвіду виробництва.
8.31 Критерії прийнятності, тип і обсяг випробувань можуть залежати відприроди проміжної продукції і АФІ, що випускаються, реакції або стадії процесу та міри впливу технологічного процесу на варіабельність якості продукції.На початкових стадіях процесу допустиме проведення менш жорсткого контролю в процесі виробництва, тоді як на подальших стадіях процесу (наприклад,стадії виділення й очищення) слід проводити більш жорсткий контроль.
8.32 Критичні етапи контролю в процесі виробництва (і критичний моніторинг процесу), включаючи точки та методи контролю, мають бути викладенів письмовому вигляді та затверджені відділом якості.
8.33 Контроль у процесі виробництва може здійснювати кваліфікованийперсонал виробничого відділу, і коригувати процес можна без попередньої санкції відділу якості, якщо таке коригування проводиться в заздалегідь встановлених межах, затверджених відділом якості. Усі випробування та їх результатислід повністю оформлювати документально як частину протоколу серії.
8.34 Мають бути письмові методики, в яких описані методи відбору проб матеріалів, що знаходяться в процесі виробництва, проміжної продукції та АФІ.Плани відбору проб і методики мають базуватися на науково обгрунтованомупорядку відбора проб.
8.35 Відбір проб у процесі виробництва слід здійснювати з використанням процедур, призначених для запобігання контамінації відібраного матеріалута іншої проміжної продукції чи АФІ. Необхідно розробити процедури для забезпечення збереження цілості проб після відбору.
8.36 При проведенні у процесі виробництва випробувань, які здійснюються з метою моніторингу і/або коригування процесу, як правило, не потрібнорозслідувати випадки невідповідності специфікаціям.8.4 Змішування серій проміжної продукції або АФІ
8.40 У частині 2 цієї настанови змішування визначається як процес об'єднання матеріалів у рамках однієї і тієї ж специфікації для отримання однорідноїпроміжної продукції або АФІ. Змішування в процесі виробництва частин однієїі тієї ж серії (наприклад, об'єднання декількох завантажень центрифуги з однієїсерії, отриманої при кристалізації) або об'єднання частин різних серій для подальшої обробки вважається частиною технологічного процесу і не розглядається як змішування.
8.41 Змішування серій, що не відповідають вимогам специфікацій, з іншими серіями з метою забезпечення відповідності специфікаціям є неприпустимим. Кожна серія, що входить до складу суміші, має бути вироблена за встановленою технологією, індивідуально випробувана і має відповідати встановленим специфікаціям перед змішуванням.
8.42 Операції змішування прийнятні, зокрема, для:
– змішування невеликих серій для збільшення розміру серії;
– змішування залишків (тобто відносно невеликих кількостей виділеногоматеріалу) серій однієї і тієї ж проміжної продукції або одного й того ж АФІдля отримання єдиної серії.
8.43 Процеси змішування слід належним чином контролювати та документувати. Отриману внаслідок змішування серію за необхідності слід випробовувати на відповідність встановленим специфікаціям.
8.44 Необхідно, щоб протокол серії, отриманої в результаті процесу змішування, забезпечував можливість зворотної простежуваності окремих серій, ізяких зроблена суміш.
8.45 У тих випадках, коли фізичні характеристики АФІ є критичними(наприклад, АФІ призначено для отримання твердих лікарських форм або суспензій для орального застосування), слід проводити валідацію операцій змішування, щоб продемонструвати однорідність об'єднаної серії. Валідація маєвключати випробування критичних характеристик (наприклад, розподілу часток за розмірами, насипної густини та густини після усадки), на які може вплинути процес змішування.
8.46 Якщо змішування може негативно вплинути на стабільність, слідпровести випробування стабільності остаточних серій, отриманих внаслідокзмішування.

8.47 Дату закінчення терміну придатності або дату проведення повторнихвипробувань серії, отриманої внаслідок змішування, слід визначати на підставідати виробництва «найстаріших» залишків або «найстарішої» серії в суміші.8.5 Контроль контамінації
8.50 Залишки матеріалів можна вносити в подальші серії тієї ж проміжноїпродукції чи АФІ за умови адекватного контролю. Це можуть бути залишки,що прилипнули до стінок мікронізатора, шар вологих кристалів, що залишилися на стінках бака центрифуги після розвантаження, і залишки, що утворилисявнаслідок неповного розвантаження рідин або кристалів з робочої ємності приперенесенні матеріалу на наступну стадію процесу. Не можна, щоб таке внесення стало причиною перенесення продуктів розкладу або мікробної контамінації, які можуть негативно вплинути на встановлений профіль домішок АФІ.
8.51 Технологічні операції слід проводити таким чином, щоб запобігтиконтамінації проміжної продукції чи АФІ іншими матеріалами.
8.52 З метою запобігання контамінації слід дотримуватися особливих застережних заходів при роботі з АФІ після їх очищення.9 ПАКУВАННЯ ТА ІДЕНТИФІКУЮЧЕ МАРКУВАННЯ АФІ ТАПРОМІЖНОЇ ПРОДУКЦІЇ9.1 Загальні відомості
9.10 Мають бути письмові методики, в яких описані отримання, ідентифікація, поміщення в карантин, відбір проб, дослідження і/або випробування тавидача дозволу на використання матеріалів для пакування та маркування, а також поводження з ними.
9.11 Матеріали для пакування та маркування мають відповідати встановленим специфікаціям. Ті з них, що не відповідають специфікаціям, мають бутивідбраковані для запобігання їх використанню при виконанні операцій, дляяких вони непридатні.
9.12 Слід вести протоколи для кожного постачання етикеток і пакувальних матеріалів із зазначенням даних про їх приймання, дослідження або випробування, а також про їх прийняття або відбракування.9.2 Пакувальні матеріали
9.20 Контейнери (паковання) мають забезпечувати належний захист відпсування або контамінації проміжної продукції чи АФІ під час транспортування та зберігання в рекомендованих умовах.
9.21 Контейнери (паковання) мають бути чистими і, якщо цього вимагаєхарактер проміжної продукції або АФІ, зазнавати санітарної обробки для забезпечення його придатності для використання за призначенням. Необхідно, щобтакі контейнери (паковання) не мали хімічної активності, абсорбуючих властивостей або здатності привносити сторонні домішки і не викликати змін якостіпроміжної продукції чи АФІ понад межі, встановлені в специфікації.
9.22 Якщо контейнери (паковання) призначені для повторного викорис

тання, їх слід очищати відповідно до письмових методик, а всі попередні етикетки мають бути видалені або знищені.9.3 Видача етикеток і контроль
9.30 Доступ у зони зберігання етикеток має бути дозволений лише особам, які мають відповідні повноваження.
9.31 Слід застосовувати процедури порівняння кількості виданих, використаних і повернених етикеток, щоб можна було оцінити розходження між кількістю маркованих контейнерів (паковань) та кількістю виданих етикеток. Такі розходження необхідно розслідувати, а отримані результати мають бути затверджені відділом (відділами) якості.
9.32 Усі зайві етикетки з номерами серій або іншим друком, що стосується цих серій, мають бути знищені. Повернені етикетки слід утримувати та зберігати таким чином, щоб запобігти переплутуванню та забезпечити правильнуідентифікацію.
9.33 Застарілі етикетки й етикетки з простроченими датами слід знищувати.
9.34 Обладнання, що використовується для нанесення штампу на етикетки при операціях пакування, слід контролювати з метою забезпечення відповідності всіх відтиснень штампу, зазначеному в протоколі виробництва серії.
9.35 Віддруковані етикетки, що видають для певної серії, слід ретельно перевіряти щодо їх справжності та відповідності специфікаціям, наведеним в основному протоколі виробництва. Результати такої перевірки слід документувати.
9.36 Зразок друкованої етикетки, репрезентативний для використанихетикеток, слід включати до протоколу виробництва серії.9.4 Операції з пакування та маркування
9.40 Мають бути в наявності документовані методики, призначені для забезпечення правильного використання пакувальних матеріалів і етикеток.
9.41 В операціях з маркування має бути передбачено запобігання переплутуванню. Необхідний фізичний або просторовий розподіл робіт, пов'язаних зіншою проміжною продукцією чи АФІ.
9.42 На етикетках, що використовуються для маркування зовнішньої поверхні контейнерів з проміжною продукцією чи АФІ, слід зазначати назву абоідентифікаційний код, номер серії продукції та умови зберігання, якщо така інформація є критичною для забезпечення якості проміжної продукції чи АФІ.
9.43 Якщо проміжна продукція чи АФІ призначені для транспортуванняза межі сфери контролю системи управління матеріалами виробника, то на етикетці слід зазначити також назву й адресу виробника, кількість вмісту, особливіумови транспортування та будь-які особливі узаконені вимоги. Для проміжноїпродукції та АФІ, що мають термін придатності, на етикетці та в сертифікатіаналізу слід зазначати дату закінчення терміну придатності. Для проміжноїпродукції та АФІ, для яких встановлена дата повторних випробувань, цю датуслід зазначити на етикетці і/або в сертифікаті аналізу.
9.44 Технічні засоби для пакування та маркування безпосередньо перед їхвикористанням слід перевірити, щоб пересвідчитися, що видалені всі матеріали, які не потрібні для наступної операції пакування. Така перевірка має бути задокументована в протоколах виробництва серії, у журналі експлуатації технічних засобів або відображена в іншій системі документування.
9.45 Упаковану та марковану проміжну продукцію чи АФІ слід перевірити, щоб пересвідчитися, що контейнери і пачки (первинне та вториннепакованняN) серії мають правильне маркування. Ця перевірка має бути частиною операції з пакування. Результати такої перевірки мають бути відображені в протоколі виробництва серії або в протоколах контролю.
9.46 Контейнери (паковання) з проміжною продукцією чи АФІ, що підлягають транспортуванню за межі сфери контролю виробника, слід опломбуватитаким чином, щоб у разі порушення або відсутності пломби одержувач міг звернути увагу на можливість зміни вмісту.10 ЗБЕРІГАННЯ І ДИСТРИБУЦІЯ10.1 Процедури складування
10.10 Слід передбачити приміщення та технічні засоби для зберіганнявсіх матеріалів у відповідних умовах (наприклад, при контрольованих температурі та вологості, коли це необхідно). Слід протоколювати параметри цих умов,якщо вони є критичними для збереження характеристик матеріалів.
10.11 Якщо немає іншої системи для запобігання ненавмисному або несанкціонованому використанню матеріалів, що знаходяться в карантині, відбракованих, повернених або відкликаних матеріалів, то слід виділити окремі зонидля тимчасового зберігання зазначених матеріалів до прийняття рішення про їхвикористання.10.2 Процедури дистрибуції
10.20 АФІ та проміжну продукцію слід дозволяти для дистрибуції третімсторонам лише після видачі дозволу на їх випуск відділом (відділами) якості.АФІ та проміжна продукція у статусі карантину можуть передаватися в іншийвідділ, що знаходиться в сфері контролю компанії (підприємствавиробникаN), якщо це дозволене відділом (відділами) якості, за наявності відповідного контролю та документації.
10.21 Необхідно, щоб умови транспортування АФІ та проміжної продукції не впливати негативно на їх якість.
10.22 На етикетці мають бути зазначені особливі умови транспортуванняабо зберігання АФІ чи проміжної продукції.
10.23 Виробник повинен пересвідчитися в тому, що транспортне агентство, яке є субпідрядником і відповідальне за перевезення АФІ чи проміжної продукції, обізнане з відповідними умовами транспортування та зберігання і дотримується їх.
10.24 Має бути система, яка дозволяє швидко визначити розподіл кожноїсерії проміжної продукції і/або АФІ, що дає можливість їх відкликати.11 ЛАБОРАТОРНИЙ КОНТРОЛЬ
11.1 Загальний контроль
11.10 Необхідно, щоб незалежний відділ (відділи) якості мав(ли) в своємурозпорядженні відповідне лабораторне обладнання.
11.11 Мають бути в наявності письмові методики, в яких відображені відбір проб, випробування, схвалення або відбракування матеріалів, а також протоколювання та зберігання лабораторних даних. Лабораторні протоколи слідвести відповідно до вказівок, наведених у п. 6.6 частини 2.
11.12 Усі специфікації, плани відбору проб і методики випробувань мають бути науково обгрунтовані та придатні для гарантії того, що сировина,проміжна продукція, АФІ, етикетки та пакувальні матеріали відповідають встановленим стандартам якості і/або чистоти. Специфікації та методики випробувань мають відповідати тим, що наведені в реєстраційному досьє. Крім того,можуть бути специфікації, що доповнюють реєстраційні специфікації. Специфікації, плани відбору проб і методики випробувань, включаючи зміни, щовносяться в ці документи, мають складатися відповідним організаційним підрозділом і затверджуватися відділом (відділами) якості.
11.13 Слід розробити належні специфікації для АФІ, що відповідаютьприйнятим стандартам і узгоджуються з процесом виробництва. Специфікаціїмають включати контроль домішок (наприклад, органічних і неорганічних домішок або залишкових розчинників). Якщо є специфікація для АФІ щодо мікробіологічної чистоти, то для загальної кількості мікроорганізмів слід встановити межі, що вимагають вживання заходів (action limits), а також визначитинебажані мікроорганізми та дотримуватися цих вимог. Якщо є специфікаціядля АФІ відносно вмісту ендотоксинів, то слід встановити відповідні межі, щовимагають вживання заходів, та дотримуватися їх.
11.14 Процедури лабораторного контролю слід виконувати й документувати під час виконання. Будь-яке відхилення від вищезазначених процедур сліддокументувати та пояснювати.
11.15 Будь-які отримані дані про невідповідність специфікації слід проаналізувати і документально оформити згідно із встановленою методикою. Відповідно до цієї методики слід проаналізувати дані, дати оцінку існуючим проблемам, визначити необхідні коригувальні дії та зробити висновки. Будь-якийповторний відбір проб і/або проведення повторних випробувань після отримання результатів невідповідності специфікації слід виконувати згідно з письмовою методикою.
11.16 Реактиви й стандартні розчини слід готувати та маркувати відповідно до письмових методик. Якщо це доцільно, для аналітичних реактивів абостандартних розчинів слід встановити дати «використати до» і наклеїти відповідні етикетки.
11.17 Для виробництва АФІ (за необхідності) слід отримати первинністандартні зразки. Джерело кожного первинного стандартного зразка слід документувати. Необхідно вести протоколи зберігання кожного первинного стандартного зразка та його використання відповідно до рекомендацій постачальника. Первинні стандартні зразки, отримані з офіційно визнаного джерела, як правило, використовують без проведення випробувань, якщо вони зберігаютьсяв умовах, рекомендованих постачальником.
11.18 Якщо первинний стандартний зразок не можна отримати з офіційновизнаного джерела, слід створити «внутрішній первинний стандартний зразок».Слід провести належні випробування для встановлення повної ідентичності тачистоти такого первинного стандартного зразка. Необхідно зберігати відповідну документацію цих випробувань.
11.19 Вторинні стандартні зразки слід готувати, ідентифікувати, випробовувати, затверджувати та зберігати належним чином. Перед першим використанням слід визначати придатність кожної серії вторинного стандартного зразка шляхом порівняння з первинним стандартним зразком. Кожну серію вторинного стандартного зразка слід періодично повторно кваліфікувати відповіднодо письмового протоколу.11.2 Випробування проміжної продукції та АФІ
11.20 Для кожної серії проміжної продукції та АФІ слід провести лабораторні випробування з метою визначення відповідності специфікаціям.
11.21 Як правило, для кожного АФІ слід встановити профіль домішок, щоописує ідентифіковані та неідентифіковані домішки, присутні в типовій серії,отриманій внаслідок певного контрольованого технологічного процесу. Профіль домішок має включати ідентифікацію або будь-яку якісну аналітичну характеристику (наприклад, час утримання), межі вмісту кожної домішки та класифікацію кожної ідентифікованої домішки (наприклад, органічна і неорганічнадомішки, розчинник). Профіль домішок, як правило, залежить від особливостейтехнологічного процесу та походження АФІ. Як правило, немає необхідностівизначати профіль домішок для АФІ рослинного або тваринного походження.Питання, пов'язані з біотехнологією, розглядаються в Настанові ICH Q6B1.
1 Рекомендується додатково користуватися цією настановою до прийняття в Українігармонізованого з нею нормативного документа.
11.22 Профіль домішок через певні відрізки часу слід порівнювати з профілем домішок, наведеним у документах, які подані до регуляторних органів,або з раніше отриманими даними, щоб виявити зміни в АФІ, що є результатомзмін сировини, параметрів роботи обладнання або технологічного процесу.
11.23 Слід проводити відповідні мікробіологічні випробування для кожноїсерії проміжної продукції та АФІ, якщо їх мікробіологічна якість специфікована.11.3 Валідація аналітичних методик – див. розділ 12 частини 2 цієї настанови.11.4 Сертифікати аналізів
11.40 За запитом для кожної серії проміжної продукції чи АФІ мають бути видані оригінали сертифікатів аналізів.
11.41 Сертифікат аналізу має містити інформацію про назву проміжної продукції чи АФІ, включаючи за необхідності гатунок, номер серії та дату випуску. Якщо для проміжної продукції чи АФІ встановлена дата закінчення терміну придатності, цю дату слід зазначати на етикетці та в сертифікаті аналізу.Якщо для проміжної продукції чи АФІ встановлена дата повторного випробування, то цю дату слід зазначати на етикетці і/або в сертифікаті аналізу.
11.42 У сертифікаті має бути наведений перелік усіх випробувань, проведених відповідно до фармакопейних вимог або вимог споживача, включаючидопустимі межі, а також отримані числові результати (якщо результати випробувань є такими).
11.43 Сертифікати мають бути датовані та підписані уповноваженим персоналом відділу (відділів) якості та містити назву, адресу й номер телефону первинного виробника. Якщо аналіз був проведений підприємством з перепакування або повторної обробки, у сертифікаті аналізу слід зазначити його назву,адресу, номер телефону і навести посилання на назву первинного виробника.
11.44 Якщо підприємством з перепакування/повторної обробки, агентамиабо брокерами, чи від їхнього імені видаються нові сертифікати, то в них слідзазначати назву, адресу та номер телефону лабораторії, що проводила аналіз.Такі сертифікати мають також містити посилання на назву й адресу первинноговиробника та на первинний сертифікат серії, копію якого слід додавати.11.5 Контроль стабільності АФІ
11.50 Слід розробити документовану та постійно діючу програму для контролю стабільності характеристик АФІ; отримані результати необхідно використовувати для підтвердження належних умов зберігання і дат проведення повторних випробувань або закінчення терміну придатності.
11.51 Методики випробувань, що використовуються при дослідженністабільності, мають пройти валідацію і давати можливість отримувати необхідні дані щодо стабільності.
11.52 Зразки для випробування на стабільність слід зберігати в контейнерах(пакованнях), що моделюють торговий контейнер. Наприклад, якщо АФІ реалізують у мішках, упакованих у картонні циліндричні ємності, то зразки для випробувань на стабільність можуть бути упаковані в мішки з того ж матеріалу, вміщені вємності меншого розміру, виготовлені з матеріалу, аналогічного або ідентичногоматеріалу циліндричних ємностей, в яких АФІ надходить у продаж.
11.53 Як правило, у програму моніторингу стабільності для підтвердження дат проведення повторних випробувань або закінчення терміну придатностімають бути включені перші три комерційні виробничі серії. Однак якщо даніпопереднього вивчення свідчать, що АФІ можуть зберігати стабільність принаймні протягом двох років, то можна використовувати менше трьох серій.
11.54 Після цього в програму випробувань на стабільність необхідновключати, як мінімум, одну вироблену серію АФІ на рік (за винятком тих випадків, коли виробничі серії в даному році не випускалися) і щорічно проводити випробування для підтвердження стабільності.
11.55 Для АФІ, що мають короткі терміни зберігання, випробування необхідно проводити частіше. Наприклад, для тих біотехнологічних, біологічних та інших АФІ, терміни зберігання яких становлять один рік або менше, слід відбирати зразки для випробувань на стабільність і проводити випробування щомісяцяпротягом перших трьох місяців, а потім кожні три місяці. Якщо є дані, які підтверджують, що стабільність АФІ не зазнає ризику, то можна розглянути питання проподовження періодів між випробуваннями (наприклад, дев'ять місяців).
11.56 За необхідності умови зберігання при випробуванні на стабільністьмають відповідати настановам ICH та МОЗ УкраїниN щодо стабільності1.
1 Рекомендується додатково користуватися відповідними настановами (див. розділ"Нормативні посилання").11.6 Дати закінчення терміну придатності та проведення повторнихвипробувань
11.60 Якщо проміжна продукція призначена для передачі за межі сфериконтролю системи управління матеріалами виробника та для неї визначено дату закінчення терміну придатності або проведення повторних випробувань, томає бути наявна інформація, що підтверджує стабільність (наприклад, опубліковані дані, результати випробувань).
11.61 Дати закінчення терміну придатності або проведення повторнихвипробувань АФІ мають грунтуватись на результатах оцінки даних, отриманихпри вивченні стабільності. Загальноприйнятою практикою є використання датипроведення повторних випробувань, а не дати закінчення терміну придатності.
11.62 Попередні дати закінчення терміну придатності або проведення повторних випробувань АФІ можуть грунтуватись на результатах, отриманих длядослідних серій, якщо: 1) для дослідних серій використовується спосіб виробництва та процедури, що моделюють остаточний процес промислового виробництва; і 2) якість АФІ відповідає якості речовини, яка буде випускатися в промисловому масштабі.
11.63 Для проведення повторних випробувань слід відбирати репрезентативні зразки.11.7 Резервні/архівні зразки
11.70 Резервні зразки пакують і зберігають з метою можливої оцінки якості серій АФІ в майбутньому, але не для проведення випробувань на стабільність.
11.71 Резервні зразки кожної серії АФІ, належним чином ідентифіковані,слід зберігати протягом одного року після дати закінчення терміну придатностісерії, яка визначається виробником, або протягом трьох років після реалізаціїсерії залежно від того, який термін є тривалішим. Аналогічні резервні зразкиАФІ, для яких установлена дата повторних випробувань, слід зберігати протягом трьох років після того, як серія була цілком реалізована виробником.
11.72 При зберіганні резервного зразка слід використовувати таку ж систему паковання, в якій зберігається АФІ, або таку, що еквівалентна торговійсистемі паковання або забезпечує кращий захист. Слід зберігати кількість, достатню для проведення щонайменше двох повних аналізів відповідно до фармакопеї, або за відсутності фармакопейної монографії – двох повних аналізів відповідно до специфікації.12 ВАЛІДАЦІЯ12.1 Політика валідації
12.10 Має бути документально оформлена загальна політика виробникащодо намірів і підходу до валідації, включаючи валідацію технологічних процесів, процедур очищення, аналітичних методів, методик контрольних випробувань в процесі виробництва, комп'ютеризованих систем, і щодо осіб, відповідальних за розробку, перевірку, затвердження та документування кожногоетапу валідації.
12.11 Критичні параметри/характеристики, як правило, слід визначати настадії розробки або на підставі даних попереднього досвіду роботи; слід такожвизначити діапазони цих критичних параметрів/характеристик, необхідні длявідтворюваних операцій. При цьому необхідно:
– визначити критичні характеристики АФІ як продукції;
– зазначити параметри процесу, які можуть впливати на критичні характеристики якості АФІ;
– встановити діапазон для кожного критичного параметра процесу, якийпередбачається використовувати при серійному виробництві та контролі процесу.
12.12 Валідація має охоплювати ті операції, які визначені як критичні дляякості та чистоти АФІ.12.2 Документація з валідації
12.20 Слід розробити письмовий протокол валідації, в якому зазначається, як буде проводитись валідація певного процесу. Цей протокол має бути перевірений і затверджений відділом (відділами) якості та іншими відповіднимислужбами.
12.21 У протоколі валідації слід зазначити критичні стадії процесу такритерії прийнятності, а також вид валідації, що проводиться (наприклад, ретроспективна, перспективна, супутня), і кількість виробничих циклів.
12.22 Має бути підготовлений звіт з валідації, що містить перехресні посилання на протокол валідації та узагальнює отримані результати, пояснюєбудь-які виявлені відхилення з відповідними висновками, включаючи рекомендовані зміни для виправлення недоліків.
12.23 Будь-які відхилення від протоколу валідації мають бути задокументовані з відповідним обгрунтуванням.12.3 Кваліфікація
12.30 До початку робіт з валідації процесу слід завершити належну кваліфікацію обладнання та допоміжних систем. Кваліфікацію звичайно проводятьза наступними етапами (окремо або в сукупності):
– кваліфікація проекту (DQ): документоване підтвердження того, що запропонований проект технічних засобів, обладнання або систем є придатнимдля застосування за призначенням;
– кваліфікація монтажу (IQ): документоване підтвердження того, що обладнання або системи, змонтовані чи модифіковані, відповідають затвердженому проекту, рекомендаціям виробника і/або вимогам користувача;
– кваліфікація функціонування (ОQ): документоване підтвердження того,що обладнання або системи, змонтовані чи модифіковані, працюють за призначенням у межах очікуваних робочих діапазонів;
– кваліфікація експлуатаційних якостей (PQ): документоване підтвердження того, що обладнання та допоміжні системи можуть ефективно функціонувати як єдине ціле з відтворюваними результатами на підставі затвердженоїтехнології та специфікацій.12.4 Підходи до валідації процесу
12.40 Валідація процесу – це документований доказ того, що процес,який функціонує в межах встановлених параметрів, може бути застосованийефективно та з відтворюваними результатами для виробництва проміжної продукції чи АФІ, що відповідають заздалегідь заданим специфікаціям і характеристикам якості.
12.41 Існує три підходи до валідації. Перспективна валідація – це підхід,якому надається перевага, але є винятки, що дозволяють використовувати іншіпідходи. Ці підходи та їх застосовність описані нижче.
12.42 Перспективну валідацію звичайно слід виконувати для всіх процесів, пов'язаних з АФІ, як зазначено в п. 12.12 частини 2 цієї настанови. Перспективна валідація, що проводиться для процесу, пов'язаного з АФІ, має бути завершена до початку комерційної дистрибуції готового лікарського засобу, виготовленого з використанням цього АФІ.
12.43 Супутня валідація може бути проведена за відсутності даних длятехнологічних циклів, що повторюються, якщо випущена обмежена кількістьсерій АФІ, якщо серії випускалися рідко, або були вироблені за допомогою валідованого процесу, який був модифікований. До завершення супутньої валідації серії АФІ можуть бути випущені та використані для виробництва готовоголікарського засобу, призначеного для комерційної дистрибуції, за умови поглибленого контролю та випробувань серій АФІ.
12.44 Як виняток може бути проведена ретроспективна валідація для добре організованих процесів, до яких не було внесено значних змін для отримання АФІ необхідної якості внаслідок змін сировини, обладнання, систем, технічних засобів або технологічного процесу. Такий підхід до валідації може бути використаний, якщо:
1) визначено критичні характеристики якості та критичні параметри процесу;
2) встановлено належні критерії прийнятності та контролю в процесі виробництва;
3) не було істотних недоліків процесу/продукції; виняток можуть складати недоліки, зумовлені помилкою оператора або збоями в роботі обладнання,які не пов'язані з його непридатністю;
4) були встановлені профілі домішок для даного АФІ.
12.45 Серії, відібрані для ретроспективної валідації, мають бути репрезентативними для всіх серій, виготовлених за період, що перевіряється, включаючи будь-які серії, що не відповідають специфікаціям; при цьому кількість таких серій має бути достатньою для доказу постійності процесу. З метою отримання даних для ретроспективної валідації процесу може бути проведене випробування архівних зразків.12.5 Програма валідації процесу
12.50 Кількість виробничих циклів, необхідних для валідації, має залежати від складності процесу або від значущості змін процесу, що підлягають розгляду. Для перспективної та супутньої валідації мають бути використані дані,отримані для трьох послідовних і вдалих виробничих серій; проте можуть бутиситуації, коли для доказу постійності процесу необхідні додаткові виробничіцикли (наприклад, процеси виробництва складних АФІ або тривалі процеси виробництва АФІ). Щоб оцінити постійність процесу при ретроспективній валідації, як правило, необхідно дослідити дані для 10-30 послідовних серій, алепри відповідному обгрунтуванні можна дослідити і меншу кількість серій.
12.51 Під час проведення досліджень з валідації процесу слід контролювати та перевіряти його критичні параметри. Параметри процесу, не пов'язані зякістю, наприклад, змінні параметри, контрольовані з метою скорочення споживання енергії або використання обладнання, можна не включати до валідаціїпроцесу.
12.52 Валідація процесу має підтверджувати, що профіль домішок длякожного АФІ знаходиться в заданих межах. Профіль домішок має бути схожий(або бути кращий) на раніше отриманий профіль, а також (у відповідних випадках) на профіль домішок, визначений при розробці процесу, або серій, використаних для основних клінічних і токсикологічних досліджень.12.6 Періодична перевірка валідованих систем
12.60 Системи та процеси слід періодично оцінювати для підтвердженнятого, що вони все ще функціонують затвердженим чином. Якщо до процесу абосистеми не було внесено істотних змін, і перевірка якості підтвердила, що система або процес постійно забезпечують виробництво матеріалу, що відповідаєспецифікаціям, як правило, немає необхідності в проведенні ревалідації.12.7 Валідація очищення
12.70 Процедури очищення, як правило, мають пройти валідацію. Звичайно валідація очищення має бути спрямована на ситуації або стадії процесу,при яких контамінація або перенесення матеріалів становлять найбільшу небезпеку для якості АФІ. Наприклад, на початкових стадіях технологічного процесу може бути не потрібним проведення валідації процедур очищення обладнання, якщо залишкові речовини видаляють на подальших стадіях очищення.
12.71 Валідація процедур очищення має відображати фактично існуючімоделі використання обладнання. Якщо різні АФІ або різну проміжну продукцію виробляють на одному й тому ж обладнанні, а це обладнання очищаютьодним і тим же способом, то для валідації очищення можна вибрати репрезентативну проміжну продукцію чи АФІ. Такий вибір слід засновувати на данихрозчинності та складності очищення, а також на розрахунку граничного вмістузалишкових речовин, беручи до уваги їх активність, токсичність і стабільність.
12.72 У протоколі валідації очищення має бути описане обладнання, щопідлягає очищенню, процедури, матеріали, прийнятні рівні очищення, параметри, що контролюють і регулюють, й аналітичні методи. У протоколі слід такожзазначити види проб, які належить отримати, способи їх відбору та маркування.
12.73 Для виявлення як нерозчинних, так і розчинних залишків методивідбору проб мають включати, виходячи з ситуації, взяття мазків, змивів чи інші методи (наприклад, пряму екстракцію). Використовувані методи відборупроб мають дозволяти кількісно визначати рівні залишків, що залишаються наповерхнях обладнання після очищення. Метод відбору проб шляхом взяття мазків може виявитися практично нездійсненним, якщо поверхні, які контактуютьз продуктом, є важкодоступними внаслідок конструктивних особливостей обладнання (наприклад, внутрішні поверхні шлангів, транспортних трубопроводів, ємності реакторів із вузькими люками, а також невелике за розміром складне обладнання, наприклад, мікронізатори та мікророзпилювачі), і/або якщо існують обмеження процесу (наприклад, обробка токсичних речовин).
12.74 Слід використовувати валідовані аналітичні методи, достатньо чутливі для виявлення залишків або забруднень. Межа виявлення кожного аналітичного методу має бути достатньою для виявлення певного прийнятного рівнязалишку або забруднення. Для методу слід встановити межу витягнення речовини, що досягається. Межі вмісту залишків мають бути практичними, досяжними, придатними до перевірки та засновуватися на вмісту найбільш шкідливого залишка. Межі можна встановлювати, грунтуючись на мінімальній кількостіАФІ або його найбільш шкідливого компонента, який має відому фармакологічну, токсикологічну або фізіологічну активність.
12.75 Для тих процесів, при яких існує необхідність зниження загальноїкількості мікроорганізмів або ендотоксинів в АФІ, або для інших процесів, деможе мати значення така контамінація (наприклад, виготовлення нестерильнихАФІ, що використовуються для виробництва стерильних препаратів), дослідження очищення/санітарної обробки обладнання слід проводити щодо контамінації мікроорганізмами й ендотоксинами.
12.76 Процедури очищення слід контролювати через відповідні відрізкичасу після валідації, щоб пересвідчитися, що ці процедури є ефективними приїх використанні під час рутинного технологічного процесу. Чистоту обладнання, коли це здійсненне, можна контролювати за допомогою проведення аналітичних випробувань і візуального огляду. Візуальний огляд може дозволитивиявити значні скупчення забруднень на невеликих ділянках, які можуть бути не виявлені іншим способом під час відбору проб і/або аналізу.12.8 Валідація аналітичних методів
12.80 Якщо аналітичні методи, що використовуються, не включені доДержавної Фармакопеї України, Європейської Фармакопеї абоіншої відповідної фармакопеїN, чи до інших визнаних стандартів, товони мають пройти валідацію. Придатність усіх методів випробувань, що використовуються, слід, проте, верифікувати в реальних умовах застосування та документувати.
12.81 Валідацію методів слід проводити з урахуванням характеристик,наведених у настановах ICH з валідації аналітичних методів1 або у Державній Фармакопеї України (перше видання, доповнення 2)N. Обсяг аналітичної валідації, що проводиться, має залежати від мети аналізу тастадії технологічного процесу виробництва АФІ.
1 Рекомендується додатково користуватися Настановою CPMP/ICH/381/95, що поєднала настанови ICH Q2A та Q2B, а також гармонізованою з ними загальною статтею 2.2.N.2«Валідація аналітичних методик і випробувань» Доповнення 2 до першого видання Державної Фармакопеї України.
12.82 До початку валідації аналітичних методів слід розглянути питанняпро відповідну кваліфікацію аналітичного обладнання.
12.83 Слід вести повні протоколи будь-яких змін валідованого аналітичного методу. Такі протоколи мають відображати причину зміни та відповіднідані для підтвердження того, що зміна призводить до результатів, які так самоточні та надійні, як і результати, одержані за прийнятим методом.13 КОНТРОЛЬ ЗМІН 13.10 Слід розробити офіційну систему контролю змін для оцінки всіх змін,які можуть вплинути на виготовлення і контроль проміжної продукції та АФІ.
13.11 Слід передбачити письмові методики для ідентифікації, документування, відповідної перевірки та затвердження змін щодо сировини, специфікацій, аналітичних методів, технічних засобів, допоміжних систем, обладнання(включаючи комп'ютерне обладнання), стадій процесу, матеріалів для маркування та пакування, а також комп'ютерного програмного забезпечення.
13.12 Будь-які пропозиції щодо змін, які стосуються GMP, мають бутискладені, перевірені та затверджені відповідними організаційними підрозділами, а потім перевірені та затверджені відділом (відділами) якості.
13.13 Слід оцінити можливий вплив запропонованої зміни на якість проміжної продукції чи АФІ. Процедура класифікації змін може допомогти у визначенні рівня випробувань, валідації та документації, необхідних для обгрунтування змін, що вносяться у валідований процес. Зміни можуть бути класифіковані (наприклад, як суттєві чи несуттєві) залежно від характеру та ступеня, атакож впливу, який вони можуть справити на процес. Які додаткові випробування та дослідження з валідації необхідні для обгрунтування таких змін, слід

визначати на підставі наукового висновку.
13.14 При впровадженні затверджених змін слід вжити заходів, що забезпечують перегляд усіх документів, пов'язаних зі змінами.
13.15 Після впровадження зміни слід провести оцінку перших серій, вироблених або випробуваних після внесення цієї зміни.
13.16 Слід оцінити можливість впливу критичних змін на стабільність і, отже, на встановлені дати повторних випробувань або дати закінчення терміну придатності. За необхідності зразки проміжної продукції чи АФІ, які були виробленіза допомогою зміненого процесу, можуть бути введені до програми прискореноговивчення стабільності і/або включені до програми моніторингу стабільності.
13.17 Слід поінформувати відповідних виробників готових лікарських засобів, що знаходяться в обігу, про зміни у встановлених технологічних процедурах і процедурах контролю процесу, які можуть вплинути на якість АФІ.14 ВІДБРАКУВАННЯ І ПОВТОРНЕ ВИКОРИСТАННЯ МАТЕРІАЛІВ14.1 Відбракування
14.10 Проміжну продукцію та АФІ, які не відповідають встановленимспецифікаціям, слід чітко ідентифікувати як такі та тримати в умовах карантину. Таку проміжну продукцію чи АФІ можна повторно обробити чи переробити, як описано нижче. Остаточне видалення відбракованих матеріалів має бутизапротокольоване.14.2 Повторна обробка
14.20 Повторне введення в процес проміжної продукції чи АФІ, включаючи продукцію, що не відповідає стандартам або специфікаціям, та їх повторнаобробка шляхом повторення стадії кристалізації або інших відповідних етапівобробки хімічними чи фізичними способами (наприклад, дистиляція, фільтрація, хроматографія, здрібнення), які є частиною встановленого виробничогопроцесу, звичайно вважаються прийнятними. Проте якщо повторна обробкавикористовується для більшості серій, то її слід включити до стандартного виробничого процесу як його частину.
14.21 Продовження стадії процесу після того, як випробування з метоюконтролю в процесі виробництва показали, що стадія не завершена, вважаєтьсячастиною нормального процесу, а не повторною обробкою.
14.22 Введення знову в процес речовини, що не прореагувала, і повторнепроведення хімічної реакції вважають повторною обробкою, якщо це не є частиною встановленого процесу. Такій повторній обробці має передувати проведення ретельної оцінки для гарантії того, що це негативно не вплине на якістьпроміжної продукції чи АФІ внаслідок можливого утворення побічних продуктів і речовин, що прореагували понад встановлену норму.14.3 Переробка
14.30 Перш ніж прийняти рішення про переробку серій, що не відповіда ють встановленим нормам або специфікаціям, слід провести розслідуванняпричин такої невідповідності.
14.31 Серії, що зазнали переробки, мають бути об'єктом відповідної оцінки,випробувань, дослідження стабільності, якщо для цього є підстави, і документування, щоб показати, що перероблена продукція за якістю еквівалентна продукції,виробленій за допомогою первинного процесу. Найдоцільнішим підходом до валідації процедур переробки є супутня валідація. Це дозволяє скласти протокол,щоб визначити процедуру переробки, порядок її здійснення та очікувані результати. Якщо переробці підлягає лише одна серія, то може бути складений письмовийзвіт, а серія дозволена до випуску відразу ж після підтвердження її прийнятності.
14.32 Мають бути в наявності методики для порівняння профілю домішоккожної переробленої серії з профілями домішок серій, вироблених за допомогою встановленого процесу. Якщо аналітичні методи, що застосовуються, недозволяють адекватно охарактеризувати перероблену серію, то слід скористатися додатковими методами.14.4 Регенерація матеріалів і розчинників
14.40 Регенерація (наприклад, з маточної рідини чи фільтратів) реактивів,проміжної продукції чи АФІ вважається допустимою за умови наявності затверджених процедур регенерації та відповідності регенерованих матеріалівспецифікаціям, що відповідають їх передбачуваному використанню.
14.41 Розчинники можуть бути регенеровані та повторно використані втих самих або в інших процесах за умови, що процедури регенерації контролюють і перевіряють для забезпечення відповідності розчинників необхіднимстандартам перед їх повторним використанням або змішуванням з іншимисхваленими матеріалами.
14.42 Свіжі та регенеровані розчинники й реактиви можна об'єднувати,якщо в ході відповідних випробувань показана їх придатність для всіх виробничих процесів, в яких вони можуть бути використані.
14.43 Використання регенерованих розчинників, маточних рідин та інших регенерованих матеріалів слід належним чином документувати.14.5 Повернення
14.50 Повернену проміжну продукцію чи повернуті АФІ слід ідентифікувати як такі і тримати в умовах карантину.
14.51 Якщо умови зберігання або транспортування поверненої проміжноїпродукції чи АФІ до їх повернення або під час повернення, або стан їх контейнерів (паковань) викликають сумніви щодо їх якості, то повернута проміжнапродукція чи повернутий АФІ підлягають повторній обробці, переробці абознищенню залежно від конкретної ситуації.
14.52 Слід вести протоколи поверненої проміжної продукції чи повернутих АФІ. Для кожного повернення в документації слід зазначити:
– назву й адресу вантажоодержувача;
– найменування проміжної продукції чи АФІ, номер серії та поверненукількість;
– причину повернення;
– використання або знищення поверненої проміжної продукції чи поверненого АФІ.15 РЕКЛАМАЦІЇ ТА ВІДКЛИКАННЯ 15.10 Усі рекламації, що стосуються якості, отримані в усній або письмовій формі, мають бути запротокольовані та розслідувані відповідно до письмової методики.
15.11 Протоколи з рекламацій мають містити:
– назву й адресу позивача;
– ім'я (за необхідності – посаду) особи, яка подала рекламацію, номер їїтелефону та факсу;
– суть рекламації (включаючи назву та номер серії АФІ);
– дату надходження рекламації;
– заходи, вжиті в першу чергу (включаючи дату та ім'я особи, яка вжилазаходів);
– будь-які подальші заходи;
– відповідь, надіслана особі, яка написала рекламацію (включаючи датувідправлення відповіді);
– остаточне рішення щодо серії або партії проміжної продукції чи АФІ.
15.12 Протоколи з рекламацій слід зберігати для оцінки тенденцій, частоти надходження і претензій, викладених у рекламаціях на продукцію, для вживання додаткової та, за необхідності, негайної коригувальної дії.
15.13 Необхідно мати письмову методику для визначення обставин, заяких слід розглядати питання про відкликання проміжної продукції чи АФІ.
15.14 Процедура відкликання має визначати, хто повинен брати участь воцінці інформації, як слід починати процедуру відкликання, кого слід поінформувати про відкликання і як слід поводитись з відкликаним матеріалом.
15.15 У разі серйозної або потенційно загрозливої для життя ситуації слідпоінформувати про це місцеві, національні і/або міжнародні уповноважені органи і звернутися до них за консультацією.16 ВИРОБНИКИ ЗА КОНТРАКТОМ (ВКЛЮЧАЮЧИ ЛАБОРАТОРІЇ) 16.10 Усі виробники за контрактами (включаючи лабораторії) повинні дотримуватися вимог GMP, викладених у цій настанові. Слід приділити особливуувагу запобіганню перехресній контамінації та забезпеченню простежуваності.
16.11 Замовник повинен оцінювати виробників за контрактом (включаючи лабораторії), щоб гарантувати відповідність вимогам GMP конкретних операцій, що виконуються на ділянках виробника за контрактом.
16.12 Має бути затверджений письмовий контракт або офіційна угодаміж замовником і виконавцем, в якому детально визначено обов'язки щодоGMP, включаючи заходи з якості для кожної зі сторін.
16.13 Умови контракту мають дозволяти замовнику проводити аудит технічних засобів виконавця на відповідність GMP.
16.14 Якщо дозволено виконання робіт за субпідрядами, то виконавецьне повинен передавати третій стороні будь-яку частину довірених йому за контрактом робіт без попередньої оцінки замовником і затвердження угод.
16.15 Виробничі та лабораторні протоколи слід зберігати на ділянці, наякій виконувалися роботи, вони мають бути легкодоступними.
16.16 Зміни процесу, обладнання, методів випробувань, специфікацій абоінших вимог контракту не дозволяються без повідомлення замовника та затвердження ним змін.17 ПОСЕРЕДНИКИ, БРОКЕРИ, ОПТОВІ ТОРГОВЦІ, ДИСТРИБ'ЮТОРИ, ПІДПРИЄМСТВА З ПЕРЕПАКУВАННЯ І ПЕРЕМАРКУВАННЯ17.1 Пояснення щодо сфери застосування
17.10 Цей розділ стосується будь-якої сторони, що не є первинним виробником, яка може торгувати і/або придбавати, перепаковувати, перемарковувати,розподіляти та зберігати АФІ чи проміжну продукцію або чинити з ними інші дії.
17.11 Усі посередники, брокери, оптові торговці, дистриб'ютори, підприємства з перепакування та перемаркування повинні дотримуватися вимогGMP, як зазначено в частині 2 цієї настанови. 17.2 Простежуваність розподілених АФІ та проміжної продукції
17.20 Посередники, брокери, оптові торговці, дистриб'ютори, підприємства з перепакування та перемаркування повинні забезпечувати повну простежуваність АФІ, що розподіляються ними. Необхідно мати в наявності документи, що включають:
– ідентифікацію первинного виробника;
– адресу первинного виробника;
– замовлення на постачання;
– накладні (документація, необхідна для транспортування);
– документацію з приймання;
– назву або позначення АФІ чи проміжної продукції;
– номер серії, наданий виробником;
– протоколи транспортування та дистрибуції;
– усі оригінали сертифікатів аналізу, включаючи також отримані від первинного виробника;
– дату проведення повторних випробувань або дату закінчення термінупридатності.17.3 Управління якістю
17.30 Посередники, брокери, оптові торговці, дистриб'ютори, підприємства з перепакування та перемаркування повинні створити і впровадити ефективну систему управління якістю, як зазначено в розділі 2 частини 2, а також вести необхідну документацію.
17.4 Перепакування, перемаркування й утримання АФІ та проміжноїпродукції
17.40 Перепакування, перемаркування й утримання АФІ та проміжноїпродукції слід здійснювати відповідно до вимог GMP, як зазначено в частині 2цієї настанови, щоб уникнути переплутування чи втрати ідентичності або чистоти АФІ чи проміжної продукції.
17.41 Перепакування слід здійснювати у відповідних умовах навколишнього середовища для запобігання контамінації або перехресній контамінації.17.5 Стабільність
17.50 Якщо АФІ чи проміжну продукцію перепаковують у контейнери(первинне паковання), тип яких відрізняється від того, що використовуєтьсявиробником АФІ чи проміжної продукції, то необхідно досліджувати стабільність для обгрунтування встановлених дат закінчення терміну придатності тапроведення повторних випробувань.17.6 Передача інформації
17.60 Посередники, брокери, дистриб'ютори, підприємства з перепакування та перемаркування повинні передавати всю інформацію щодо якості аборегуляторну інформацію, отриману від виробника АФІ чи проміжної продукції,споживачеві, а від споживача – виробнику АФІ чи проміжної продукції.
17.61 Посередники, брокери, оптові торговці, дистриб'ютори, підприємства з перепакування та перемаркування, що постачають АФІ чи проміжну продукцію споживачеві, повинні зазначати назву первинного виробника АФІ чипроміжної продукції та номер (номери) серії, що поставляється.
17.62 Посередник зобов'язаний також за запитом уповноважених органівнадати інформацію про первинного виробника АФІ чи проміжної продукції.Первинний виробник може дати відповідь уповноваженому органу безпосередньо або через своїх уповноважених посередників залежно від юридичних стосунків між уповноваженими посередниками та первинним виробником АФІ чипроміжної продукції. (У даному контексті «уповноважений посередник» означає «посередник, уповноважений виробником»).
17.63 Необхідно дотримуватися спеціальних вимог щодо сертифікатіваналізу, описаних у підрозділі 11.4 частини 2.17.7 Робота з рекламаціями та відкликання
17.70 Посередники, брокери, оптові торговці, дистриб'ютори, підприємства з перепакування та перемаркування повинні вести протоколи рекламацій тавідкликань, як зазначено в розділі 15 частини 2, щодо всіх рекламацій та скарг,які потрапляють у сферу їхньої діяльності.
17.71 Якщо цього вимагають обставини, то посередники, брокери, оптовіторговці, дистриб'ютори, підприємства з перепакування та перемаркування повинні розглядати рекламацію разом із первинним виробником АФІ чи проміжноїпродукції, щоб визначити, чи слід вживати подальших дій спільно з іншими споживачами, які могли отримати такі самі АФІ чи проміжну продукцію, або з уповноваженим органом, або з тими й іншими. Розслідування причини рекламації абовідкликання має проводитися та документуватися відповідною стороною.
17.72 Якщо рекламація стосується первинного виробника АФІ чи проміжної продукції, то протоколи рекламацій, які ведуть посередники, брокери, оптові торговці, дистриб'ютори, підприємства з перепакування чи перемаркування, мають містити будь-які відповіді, отримані від первинного виробника АФІчи проміжної продукції (включаючи дату та надану інформацію).17.8 Робота щодо повернень
17.80 Повернення слід проводити, як зазначено в п. 14.52 частини 2 цієїнастанови. Посередники, брокери, оптові торговці, дистриб'ютори, підприємства з перепакування або перемаркування повинні вести документацію щодо повернених АФІ та проміжної продукції.18 СПЕЦІАЛЬНА НАСТАНОВА ЩОДО АФІ, ЯКІ ВИРОБЛЯЮТЬКУЛЬТИВУВАННЯМ КЛІТИН / ФЕРМЕНТАЦІЄЮ18.1 Загальні положення
18.10 У розділі 18 частини 2 цієї настанови розглядаються спеціальні положення стосовно контролю АФІ чи проміжної продукції, що виробляються задопомогою культивування клітин або ферментації з використанням природнихабо рекомбінантних мікроорганізмів, недостатньо відображені в попередніхпідрозділах. Цей розділ не слід розглядати окремо від інших, оскільки, як правило, принципи GMP, наведені в інших розділах частини 2 цієї настанови, також застосовні до такої продукції. Слід зазначити, що для «класичних» процесів отримання низькомолекулярних речовин і для процесів, в яких використовують рекомбінантні та нерекомбінантні мікроорганізми для виробництва білків і/або поліпептидів, застосовують одні й ті ж принципи ферментації, хочаступінь контролю при цьому буде різним. У цьому розділі будуть зазначені таківідмінності, якщо вони існують на практиці. Як правило, ступінь контролю длябіотехнологічних процесів, що використовуються для виробництва білків і поліпептидів, вищий, ніж для «класичних» процесів ферментації.
18.11 Термін «біотехнологічний процес» (біопроцес) стосується використання клітин чи організмів, отриманих або модифікованих за допомогою технології рекомбінантної ДНК, гібридомної чи іншої технології, з метою виробництва АФІ. АФІ, виготовлені за допомогою біотехнологічних процесів, звичайно складаються з таких високомолекулярних субстанцій, як білки та поліпептиди, спеціальна настанова щодо яких наведена в цьому розділі. За технологією рекомбінантної ДНК також можуть бути отримані певні АФІ з низькоюмолекулярною масою, такі, як антибіотики, амінокислоти, вітаміни та вуглеводи. Рівень контролю цих типів АФІ аналогічний тому, що застосовується для«класичної» ферментації.
18.12 Термін «класична ферментація» стосується процесів виготовленняАФІ, в яких використовуються природні мікроорганізми і/або мікроорганізми, які модифіковано загальноприйнятими методами (наприклад, за допомогоюопромінювання або хімічного мутагенезу). АФІ, виготовлені за допомогою«класичної ферментації», звичайно є продуктами з низькою молекулярною масою, такими, як антибіотики, амінокислоти, вітаміни та вуглеводи.
18.13 Виготовлення АФІ чи проміжної продукції з клітинних культур абоза допомогою ферментації пов'язане з такими біологічними процесами, як культивування клітин або екстрагування й очищення матеріалу, одержаного від живих організмів. Слід зазначити, що ці процеси можуть включати додаткові стадії, що є частиною виробничого процесу, такі, як фізико-хімічна модифікація.Сировина, що використовується (середовища, буферні компоненти), може забезпечувати можливість росту контамінуючих мікроорганізмів. Залежно відджерела, способу приготування та передбачуваного застосування АФІ чи проміжної продукції може бути необхідним контроль мікробного навантаження,контамінації вірусами і/або ендотоксинами у ході виробництва та моніторингупроцесу на відповідних стадіях.
18.14 Для забезпечення якості проміжної продукції і/або АФІ на всіх стадіях виробництва слід встановити відповідний контроль. Хоча ця настанова застосовується, починаючи зі стадії культивування клітин/ферментації, попередністадії (наприклад, створення банку клітин) слід здійснювати при належномуконтролі процесу. Ця настанова охоплює культивування клітин/ферментацію,починаючи з того моменту, коли з банку клітин виймають флакон для використання у виробництві.
18.15 Для зведення до мінімуму ризику контамінації слід використовувати належне обладнання та проводити контроль навколишнього середовища.Критерії прийнятності для якості навколишнього середовища та частота контролю залежать від стадії та умов технологічного процесу (відкриті, закриті чиізольовані системи).
18.16 Як правило, при контролі процесів слід брати до уваги:
– утримання робочого банку клітин (якщо він є);
– правильний посів і ріст культури;
– контроль критичних робочих параметрів під час ферментації/культивування клітин;
– контроль процесу росту клітин, їх життєздатності (для більшості процесів культивування клітин) і продуктивності, коли це доцільно;
– процедури збору й очищення для видалення клітин, клітинних залишківі компонентів середовищ із одночасним захистом проміжної продукції чи АФІвід контамінації (особливо, контамінації мікробіологічної природи) і від погіршення якості;
– контроль мікробного навантаження і (за необхідності) рівнів ендотоксинів на відповідних стадіях технологічного процесу;
– питання вірусної безпеки відповідно до Настанови ICH Q5A «Quality ofBiotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin»1.
1 Рекомендується додатково користуватися цією настановою до прийняття в Українігармонізованого з нею нормативного документа.
2 Рекомендується додатково користуватися цією настановою до прийняття в Українігармонізованого з нею нормативного документа.
18.17 Якщо доцільно, то слід довести, що компоненти середовищ, білкиклітин-господарів, інші пов'язані з процесом і супутні продукції домішки, а також контамінанти видалені.18.2 Утримання банку клітин і ведення протоколів
18.20 Доступ до банків клітин має бути дозволений лише уповноваженому на це персоналу.
18.21 Банки клітин слід утримувати в умовах зберігання, призначених дляпідтримки життєздатності клітин та запобігання контамінації.
18.22 Слід вести протоколи використання флаконів із банків клітин таумов зберігання.
18.23 Банки клітин слід періодично перевіряти з метою визначення їхпридатності для використання.
18.24 Більш докладне обговорення утримання банків клітин див. у Настанові ICH Q5D «Quality of Biotechnological Products: Derivation and Characterization of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/BiologicalProducts»2.18.3 Культивування клітин/ферментація
18.30 Якщо клітинні субстрати, середовища, буфери та гази необхіднододавати в асептичних умовах, то по можливості слід використовувати закритічи ізольовані системи. Якщо посів у первинній ємності або подальші перенесення чи додавання (середовищ, буферів) виконують у відкритих ємностях, тослід здійснювати контроль і процедури для зведення до мінімуму ризику контамінації.
18.31 Якщо мікробна контамінація може вплинути на якість АФІ, то маніпуляції з використанням відкритих ємностей слід проводити в камері, що забезпечує біологічну безпеку, або в навколишньому середовищі, що контролюється таким же чином.
18.32 Персонал повинен бути належним чином одягнутий, а також повинендотримуватись особливих застережних заходів при поводженні з культурами.
18.33 Для забезпечення постійності встановленого процесу слід контролювати критичні робочі параметри (наприклад, температуру, рН, швидкість перемішування, додавання газів, тиск). Також слід контролювати ріст, життєздатність (для більшості процесів культивування клітин) і, коли це доцільно, продуктивність клітин. Критичні параметри будуть різними від процесу до процесу, ідля «класичної ферментації» може бути відсутня необхідність контролю певнихпараметрів (наприклад, життєздатності клітин).
18.34 Обладнання для культивування клітин після використання слід очищати та стерилізувати. За необхідності обладнання для ферментації слідочищати та піддавати санітарній обробці чи стерилізувати.
18.35 Поживні середовища перед їх використанням слід стерилізувати,якщо це доцільно для захисту якості АФІ.
18.36 Мають бути в наявності відповідні методики для виявлення контамінації та визначення дій, яких необхідно вжити. До них відносяться методикивизначення впливу контамінації на продукцію та методики деконтамінації обладнання і повернення його до стану, що дозволяє використання цього обладнання для виробництва подальших серій. Сторонні мікроорганізми, виявлені вході процесів ферментації, слід за необхідності ідентифікувати й оцінити впливїхньої присутності на якість продукції. Результати таких оцінок слід взяти доуваги при знищенні отриманого матеріалу.
18.37 Слід вести протоколи випадків контамінації.
18.38 Після очищення загального (призначеного для виробництва багатьох видів продукції) обладнання між кампаніями з виробництва різної продукції може бути потрібним проведення додаткових випробувань, щоб звести домінімуму ризик перехресної контамінації.18.4 Збір, виділення й очищення
18.40 Стадії збору, як для видалення клітин або клітинних компонентів,так і для збору клітинних компонентів після руйнування, слід здійснювати задопомогою обладнання та в зонах, призначених для зведення до мінімуму ризику контамінації.
18.41 Процедури збору й очищення, що дозволяють видалити або інактивувати мікроорганізм-продуцент, клітинні залишки та компоненти середовищ(при зведенні до мінімуму руйнування, контамінації та зниження якості), маютьбути такими, щоб забезпечувати отримання проміжної продукції чи АФІ постійної якості.
18.42 Усе обладнання після використання слід належним чином очищатиі за необхідності проводити його санітарну обробку. Виробництво декількохпослідовних серій без очищення обладнання може бути допустиме, якщо це непіддає ризику якість проміжної продукції чи АФІ.
18.43 Якщо використовують відкриті системи, очищення слід проводитипри контрольованих умовах навколишнього середовища, придатних для збереження якості продукції.
18.44 Якщо обладнання використовується для різної продукції, то доцільно здійснювати додатковий контроль, такий, як використання спеціальнопризначених хроматографічних смол або проведення додаткових випробувань.18.5 Стадії видалення/інактивації вірусів
18.50 Для отримання більш конкретної інформації див. Настанову ICHQ5A «Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin»1.
1 Рекомендується додатково користуватися цією настановою до прийняття в Українігармонізованого з нею нормативного документа.
18.51 Стадії видалення та інактивації вірусів є критичними стадіями обробки для деяких процесів, і їх слід здійснювати в межах параметрів, що пройшли валідацію.
18.52 Слід вживати належні застережні заходи для запобігання потенційній контамінації вірусами продукції, що пройшла стадії видалення/інактиваціївірусів, від продукції, що ці стадії не пройшла. Тому обробку у відкритих системах слід здійснювати в зонах, що відокремлені від іншої виробничої діяльності та мають окремі системи обробки повітря.
18.53 Одне і те ж обладнання, як правило, не використовують на різнихстадіях очищення АФІ або проміжної продукції. Проте якщо використовуютьодне і те ж обладнання, його перед повторним використанням слід належнимчином очистити та провести його санітарну обробку. Слід вживати належнихзастережних заходів для запобігання можливому перенесенню вірусів із попередніх стадій (наприклад, через обладнання або навколишнє середовище).19 АФІ ДЛЯ ВИКОРИСТАННЯ ПРИ КЛІНІЧНИХ ВИПРОБУВАННЯХ19.1 Загальні положення
19.10 Не всі види контролю, описані у попередніх розділах частини 2 цієїнастанови, прийнятні при виробництві нового АФІ, призначеного для дослідження під час його розробки. Розділ 19 частини 2 цієї настанови містить спеціальні правила для таких випадків.
19.11 Контроль, здійснюваний при виробництві АФІ, що використовуються для клінічних випробувань, має відповідати стадії розробки лікарськогопрепарату, до складу якого входить АФІ. Процес і методики випробувань мають бути гнучкими для забезпечення можливості внесення змін у міру накопичення знань про процес і просування випробувань лікарського препарату віддоклінічних стадій до клінічних. Коли розробка лікарського препарату досягаєстадії, на якій АФІ отримують для використання в лікарському препараті, призначеному для клінічних випробувань, виробники повинні гарантувати, що АФІвиготовлені за допомогою придатних технічних засобів із використанням відповідних процедур виготовлення та контролю, необхідних для забезпеченняякості АФІ.19.2 Якість
19.20 При виробництві АФІ, що використовуються для клінічних випробувань, необхідно застосовувати відповідні правила GMP і придатну процедурузатвердження кожної серії.
19.21 Необхідно організувати незалежний від виробництва відділ (відділи) якості для затвердження чи відбраковування кожної серії АФІ, призначеної для використання при клінічних випробуваннях.
19.22 Деякі з функцій щодо проведення випробувань, що виконуютьсязвичайно відділом (відділами) якості, можна здійснювати в інших організаційних підрозділах.
19.23 Заходи щодо якості мають включати систему випробувань сировини, пакувальних матеріалів, проміжної продукції та АФІ.
19.24 Слід аналізувати проблеми, пов'язані з процесом і якістю.
19.25 Текст маркування АФІ, призначених для використання при клінічних випробуваннях, слід належним чином контролювати; у ньому має бути зазначено, що речовина призначена для дослідних цілей.19.3 Обладнання і технічні засоби
19.30 Під час усіх фаз клінічного випробування, включаючи використанняневеликих технічних засобів або лабораторій для виробництва серій АФІ для клінічних випробувань, слід передбачити процедури, які гарантують, що обладнанняпрокаліброване, очищене та придатне для передбачуваного використання.
19.31 Процедури використання технічних засобів мають гарантувати проведення робіт із матеріалами таким чином, щоб звести до мінімуму ризик контамінації та перехресної контамінації.19.4 Контроль сировини
19.40 Сировину, що використовується при виготовленні АФІ для клінічних випробувань, слід оцінювати за допомогою проведення випробувань абоотримувати разом із результатами аналізу, проведеного постачальником, тапроводити випробування на ідентичність. Якщо матеріал вважається небезпечним, то достатньо аналізу, проведеного постачальником.
19.41 У деяких випадках придатність сировини можна визначати передвикористанням на підставі її придатності при проведенні реакції невеликогомасштабу (тобто, випробування функціональної придатності), що набагатокраще, ніж лише самі аналітичні випробування.19.5 Виготовлення
19.50 Виготовлення АФІ для клінічних випробувань слід фіксувати в лабораторних журналах, протоколах серій або за допомогою інших придатних засобів. Ці документи мають включати інформацію про використання виробничих матеріалів, обладнання, обробку, а також наукові спостереження.
19.51 Очікувані виходи можуть бути більш варіабельні та менш визначені, ніж очікувані виходи при промислових процесах. Розслідування причин відхилень від величини очікуваного виходу не потрібно.19.6 Валідація
19.60 Якщо вироблена одна серія АФІ, або зміни процесу під час розробки АФІ роблять відтворювання серій важким чи неточним, то валідація процесувиготовлення АФІ для клінічних випробувань звичайно є недоцільною. На ційстадії розробки якість АФІ забезпечується поєднанням контролю з калібруванням і за необхідності кваліфікацією обладнання.
19.61 Якщо серії виробляють для комерційного використання, навіть заумови, що такі серії виробляють в дослідному або невеликому масштабі, валідацію процесу слід проводити відповідно до розділу 12 частини 2 цієї настанови.19.7 Зміни
19.70 Під час розробки по мірі накопичення знань і масштабування технологічного процесу може виникнути потреба у внесенні змін. Кожну зміну втехнологічному процесі, специфікаціях або методиках випробувань слід належним чином протоколювати.19.8 Лабораторний контроль
19.80 Хоч аналітичні методи, що застосовуються для оцінки серії АФІ дляклінічних випробувань, можуть ще не пройти валідацію, вони мають бути науково обгрунтованими.
19.81 Має бути система збереження резервних зразків усіх серій. Ця система має забезпечувати збереження достатньої кількості кожного резервногозразка протягом певного періоду після затвердження, закінчення або припинення застосування.
19.82 Визначення дат закінчення терміну придатності та проведення повторних випробувань, як зазначено в підрозділі 11.6 частини 2, застосовне повідношенню до існуючих АФІ, що використовуються для клінічних випробувань. Для нових АФІ на початкових стадіях клінічних випробувань вимоги, зазначені в п. 11.6 частини 2, як правило, не застосовуються.19.9 Документація
19.90 Має бути система, яка гарантує, що інформація, отримана у ході розробки та виробництва АФІ для застосування у клінічних випробуваннях, задокументована та наявна.
19.91 Розробку та виконання аналітичних методів, що використовуютьсяпри видачі дозволу на використання серії АФІ для застосування у клінічних випробуваннях, слід належним чином документувати.
19.92 Необхідно використовувати систему збереження протоколів виробництва та контролю. Така система має забезпечувати збереження протоколів ідокументів протягом певного періоду після затвердження, закінчення або припинення застосування.
Частина 3
ДОКУМЕНТИ ПОВ'ЯЗАНІ З GMPДОСЬЄ ВИРОБНИЧОЇ ДІЛЬНИЦІ (SITE MASTER FILE)Див. СТ-Н МОЗУ 42-4.1:2011 Лікарські засоби. Досьє виробничої дільниці.
Примітка. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.1:2011 гармонізована з нормативним документом Конвенції фармацевтичних інспекцій (PIC) та Системи співробітництва фармацевтичнихінспекцій (PIC/S) РЕ 008-4 (1 Annex) «Explanatory Notes for Pharmaceutical Manufacturers on thePreparation of a Site Master File» («Пояснювальні вказівки для виробників лікарських засобівщодо складання досьє виробничої дільниці»). З документом РЕ 008-4 гармонізовано також нормативний документ SANCO/C8/AM/sl/ares (2010) 1064603 «Explanatory Notes on the Preparation of a Site Master File» («Пояснювальні вказівки щодо складання досьє виробничої дільниці»), прийнятий Європейською Комісією та включений до частини III Настанови з GMP ЄС.
УПРАВЛІННЯ РИЗИКАМИ ДЛЯ ЯКОСТІ (ICH Q9)Див. СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011 Лікарські засоби. Управління ризиками дляякості (ICH Q9).
Примітка. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011 гармонізована з нормативним документом Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency)EMA/INS/GMP/79766/2011 «Quality Risk Management (ICH Q9)» (EMA/INS/GMP/79766/2011«Управління ризиками для якості (ICH Q9)», який включено до частини III Настанови з GMPЄС.
ФАРМАЦЕВТИЧНА СИСТЕМА ЯКОСТІ (ICH Q10)Див. СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011 Лікарські засоби. Фармацевтична системаякості (ICH Q10).
Примітка. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011 гармонізована з нормативним документом Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency)EMA/INS/GMP/79818/2011 «Pharmaceutical Quality System (ICH Q10)»(EMA/INS/GMP/79818/2011 «Фармацевтична система якості (ICH Q10)», який включено дочастини III Настанови з GMP ЄС.
МІЖНАРОДНІ ГАРМОНІЗОВАНІ ВИМОГИ ЩОДО СЕРТИФІКАЦІЇ СЕРІЇДив. СТ-Н МОЗУ 42-4.4:2011 Лікарські засоби. Міжнародні гармонізованівимоги щодо сертифікації серії.
Примітка. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.4:2011 гармонізована з нормативним документом Європейського агентства з ліків (European Medicines Agency) EMA/INS/MRA/387218/2011Rev 5 «Internationally harmonised requirements for batch certification»(EMA/INS/MRA/387218/2011 Rev 5 «Міжнародні гармонізовані вимоги щодо сертифікації серії»), який включено до частини III Настанови з GMP ЄС.