Управление бизнесом
Маркетин
R&D
GLP
GCP
Проектирование (GEP)


GMP по разделам:
Персонал

Документация

Контроль качества
Аутсорсинговая деятельность
Самоинспекция
Логистика
GSP
GDP
GAMP
GPP
GACP
Терминология GMP
Экологический менеджмент
Forum
Ссылки
О проекте

Для содержимого этой страницы требуется более новая версия Adobe Flash Player.

Получить проигрыватель Adobe Flash Player




ГОСТ Р 52249-2004


Приложение 13

ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ДЛЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Введение

Лекарственные средства, предназначенные для проведения клинических исследований, производятся, как правило, в лабораторных условиях по нестандартным методикам. Настоящее Приложение является руководством по составлению заказов, доставке и возврату лекарственных средств для клинических исследований.

Термины и определения

Слепой метод (blinding): процедура, при которой одна или более сторон, участвующих в клиническом исследовании, держатся в неведении относительно цели(ей) данного исследования. Единичный слепой метод означает неосведомленность субъектов исследования, а двойной слепой метод - неосведомленность о целях клинического исследования субъектов исследования, исследователей, наблюдателей и, в некоторых случаях, лиц, анализирующих полученные данные.

Клиническое исследование (clinical trial): исследование, проводимое с участием человека в качестве субъекта для выявления или подтверждения клинических, фармакологических и/или других фармакодинамических эффектов исследуемого препарата(ов) и/или нежелательных реакций на исследуемый(е) лекарственный(е) препарат(ы) и/или изучения его (их) всасывания, распределения, метаболизма и выведения с целью оценки его (их) безопасности и/или эффективности.

Препарат сравнения (comparator product): разрабатываемое или имеющееся на рынке лекарственное средство (положительный контроль) или плацебо, используемое в качестве препарата сравнения при проведении клинических исследований.

Лекарственное средство для клинических исследований (investigational product): дозированная лекарственная форма активной фармацевтической субстанции или плацебо, исследуемая или используемая в качестве препарата сравнения при проведении клинического исследования, включая уже зарегистрированные лекарственные препараты, если способ их применения или производства (лекарственная форма или упаковка) отличается от зарегистрированной формы, или в случае их использования по еще не одобренным показаниям, или для получения дополнительной информации об уже зарегистрированной дозированной лекарственной форме.

Исследователь (investigator): лицо, ответственное за проведение клинического исследования в месте его выполнения. При проведении клинического исследования группой лиц исследователем является руководитель группы.

Заказ (order): задание на приготовление, упаковку и/или доставку определенного количества единиц лекарственного средства для клинических исследований.

Досье на лекарственное средство (product specification file): комплект документов, содержащих всю информацию, необходимую для составления подробных инструкций по изготовлению, упаковке, контролю качества, выдаче разрешения на реализацию серии и доставке лекарственного средства.

Отгрузка (shipping/dispatch): операции по упаковке и отправке заказанных лекарственных средств для клинических исследований.

Спонсор (sponsor): физическое или юридическое лицо, являющееся инициатором клинического исследования и несущее ответственность за его организацию и финансирование.

Управление качеством

1. К аттестации (валидации) некоторых технологических процессов, применяемых при производстве лекарственных средств для клинических исследований, не имеющих регистрации, не могут быть предъявлены такие же требования, как при производстве зарегистрированных лекарственных средств. Для стерильных препаратов аттестация (валидация) процессов стерилизации должна проводиться в том же объеме, что и для зарегистрированных лекарственных препаратов. Спецификации и технологические инструкции на лекарственные средства для клинических исследований могут изменяться в процессе их разработки, что предъявляет особые требования к наличию высокоэффективной системы обеспечения качества.

2. Система обеспечения качества, разработанная производителем, должна учитывать требования настоящего стандарта, относящиеся к лекарственным средствам для клинических исследований, и должна быть документально оформлена и утверждена спонсором клинического исследования.

3. Операции по упаковке и маркировке лекарственных средств для клинических исследований часто выполняются после выдачи разрешения на реализацию серии нерасфасованной продукции в соответствии с конкретными требованиями исследований и имеют первостепенное значение для целостности клинических исследований. В связи с этим в соответствии с нормативным документом, регламентирующим правила проведения клинических исследований, и пунктом 9.2 настоящего стандарта проведение самоинспекции или независимого аудита является неотъемлемой составной частью системы обеспечения качества.

Персонал

4. Несмотря на небольшое количество персонала, обычно занятого в производстве лекарственных средств для клинических исследований, должны быть назначены отдельные сотрудники, ответственные за производство и контроль качества. Все производственные операции должны выполняться под руководством четко определенного ответственного лица. Персонал, дающий разрешение на выпуск лекарственных средств для клинических исследований, должен обладать необходимыми знаниями по вопросам системы контроля качества, требований настоящего стандарта и нормативных документов, относящихся к данному виду продукции. Лица, ответственные за выпуск продукции, должны быть независимыми от лиц, отвечающих за производство.

Помещения и оборудование

5. При производстве лекарственных средств для клинических исследований в одном помещении одновременно могут проводиться операции с разными продуктами. В связи с этим повышаются требования к защите от риска загрязнения, в т.ч. от перекрестного загрязнения и перепутывания продуктов, путем использования соответствующих инструкций.

6. Производство отдельных видов продуктов, перечисленных в пункте 3.6 настоящего стандарта, может быть организовано не в специальных помещениях и оборудовании, а по принципу отдельных циклов производства. Поскольку токсичность веществ не всегда известна, особое внимание следует уделять методикам очистки. При этом следует учитывать растворимость препаратов и вспомогательных веществ в различных растворах, предназначенных для очистки.

7. Аттестация (валидация) стерильных процессов при небольшом объеме серии связана с некоторыми трудностями. В этих случаях количество наполненных единиц может совпадать с максимальным количеством единиц, наполняемых при производстве. Наполнение и герметизация могут выполняться вручную, что представляет опасность для стерильности продукции. В этом случае особое внимание следует уделять контролю состояния окружающей среды.

Документация

8. Спецификации (на исходные материалы, первичные упаковочные материалы, промежуточные продукты, нерасфасованную и готовую продукцию), промышленные регламенты, технологические инструкции, а также инструкции по упаковке продукции могут изменяться по мере разработки препарата. Каждая новая версия документа должна учитывать последние данные, используемую технологию, нормативные и фармакопейные требования со ссылкой на предыдущую версию для обеспечения прослеживаемости. Причины внесения изменений следует протоколировать.

9. В случаях, когда отсутствует необходимость в составлении промышленного регламента и технологических инструкций, следует для каждой производственной операции или поставки составлять инструкции и протоколы, оформленные в письменном виде. Протоколы имеют особенно важное значение при переходе к серийному производству и подготовке окончательного комплекта документации.

10. Протоколы производства серий лекарственных средств следует хранить не менее двух лет после завершения или официального прекращения клинических исследований или в течение периода времени, установленного в соответствующей документации.

Заказ

11. Заказ может включать в себя производство и/или упаковку некоторого числа единиц продукции и/или их отгрузку. Производителю лекарственных средств для клинических исследований заказ может выдавать только спонсор клинического исследования. Заказ должен составляться в письменном виде (но может передаваться и электронным способом) и быть достаточно четким во избежание разночтений. Заказ должен быть официально утвержден и иметь ссылку на утвержденное досье на лекарственное средство.

Досье на лекарственное средство

12. Вся информация, необходимая для составления подробных письменных инструкций по производству, упаковке, контролю качества, выпуску серии продукции, хранению и/или отгрузке, должна содержаться в досье на лекарственное средство. Досье на лекарственное средство должно непрерывно обновляться, обеспечивая логическую связь с предыдущими версиями.

Промышленные регламенты и технологические инструкции

13. Любые изменения в промышленный регламент и технологические инструкции следует вносить в соответствии с инструкцией, направленной на оценку влияния этого изменения на стабильность и биоэквивалентность лекарственного средства. Все изменения должны быть оформлены протоколом и утверждены ответственными лицами.

Инструкции по упаковке

14. Упаковка и маркировка лекарственных средств для клинических исследований, как правило, являются более сложными операциями в связи с большей опасностью возникновения ошибок (которые труднее выявить), чем упаковка зарегистрированных лекарственных средств, так как при этом используются "слепые" этикетки. В связи с этим необходимо уделять особое внимание учету этикеток, контролю чистоты упаковочной линии и т.д., а также независимым проверкам, проводимым сотрудниками отдела контроля качества.

15. Лекарственные средства для клинических исследований должны упаковываться индивидуально для каждого больного, включенного в клиническое исследование. Основой инструкций по упаковке является заказ. В отличие от правил упаковки, принятых при серийном производстве регистрированных лекарственных средств, серия лекарственных средств для клинических исследований может быть разделена на различные упаковочные серии, которые упаковываются по отдельности в разное время.

16. Количество единиц упаковываемой продукции должно быть определено до начала операций по упаковке с учетом количества единиц, необходимых для проведения контроля качества, и архивных образцов. После окончания упаковки и маркировки необходимо подвести баланс упаковочных материалов, нерасфасованной и готовой продукции.

Инструкции по маркировке

17. Этикетки должны содержать следующую информацию:

a) наименование спонсора;

b) дозированную лекарственную форму, способ введения, количество доз, а также название/шифр лекарственного средства и активность/дозировку в случае открытого исследования;

c) номер серии и/или код, позволяющие идентифицировать содержимое и операцию по упаковке;

d) идентификационный (рандомизационный) номер испытуемого лица;

e) указания по применению;

f) надпись "Только для клинических исследований";

g) фамилию и инициалы исследователя (если они не включены в код исследований);

h) код клинического исследования, позволяющий идентифицировать исследовательский центр и исследователя;

i) условия хранения;

j) срок использования в месяцах/годах (дата истечения срока годности, срок годности или дата повторного контроля при необходимости);

k) надпись "Хранить в недоступном для детей месте", за исключением тех случаев, когда продукт предназначен только для использования в условиях стационара.

Внешняя упаковка может содержать символы или пиктограммы для пояснения некоторой информации, упомянутой выше, и требование "Возвратить пустую упаковку и неиспользованное лекарственное средство". В соответствии с заказом может быть указана дополнительная информация (например, предостережение и инструкция по обращению). Копии каждого типа этикеток должны храниться в протоколе серии.

18. На первичную упаковку должна быть нанесена информация по пункту 17, перечисления "а" - "k", данного Приложения даже в случае, если указанная информация приведена на вторичной упаковке.

19. Если на вторичной упаковке указана вся информация по пункту 17, перечисления "а" - "k", данного Приложения, а первичной упаковкой являются блистеры или первичная упаковка небольшого размера другого вида (например, ампулы), на которой не умещается указанная информация, то на такой упаковке, по крайней мере, должна быть приведена информация согласно пункту 17, перечисления "а", "с" и "d", и способ введения (для ампул).

20. При продлении срока годности лекарственного средства для клинических исследований к нему должна быть прикреплена дополнительная этикетка, на которой должен быть указан новый срок годности и повторен номер серии. Новая этикетка может закрыть старый срок годности, но в целях контроля качества она не должна закрывать оригинальный номер серии. Операция перемаркировки может проводиться в исследовательском центре наблюдателем(ями) или фармацевтом этого центра в соответствии с принятыми инструкциями или условиями контракта. Эта операция должна проводиться под контролем второго лица. Свидетельство о прикреплении дополнительной этикетки должно быть включено в состав документации о проведении клинического исследования и протокол серии.

Протоколы производства и упаковки серии продукции

21. Протоколы производства и упаковки серии продукции должны содержать подробную информацию, достаточную для прослеживания всей последовательности операций, а также все существенные замечания, дающие новую информацию о продукте, позволяющие улучшить производственный процесс и подтвердить используемые методики.

Производство

Исходные материалы

22. Стабильность технологического процесса в значительной степени зависит от качества исходного сырья. Поэтому следует установить химические и физические свойства исходных материалов, внести их в спецификации и организовать их контроль. Спецификации на активные исходные материалы должны быть по возможности более полными и соответствовать современному уровню знаний. В ходе разработки лекарственного средства спецификации как на активные, так и на вспомогательные исходные материалы следует периодически пересматривать и актуализировать.

23. Для выявления причины и выдачи разрешения на отклонение в технологическом процессе необходимо иметь подробную информацию о качестве активных и вспомогательных исходных материалов.

Технологические операции

24. На стадии разработки лекарственного средства не всегда можно провести аттестацию (валидацию) методик. Вследствие этого трудно заранее установить критические технологические параметры и методы их внутрипроизводственного контроля. В этих случаях критические параметры выбираются по аналогии. Основной Персонал должен уделять особое внимание составлению всех необходимых инструкций и их своевременному обновлению на основе накопленного опыта.

25. Одной из существенных составляющих контроля технологических операций является сопоставление выхода продукции. Необходимо постоянно сравнивать фактический и теоретический выходы продукции и расследовать причины любых существенных отклонений.

26. Инактивацию/удаление вирусов и/или других загрязнений биологического характера следует проводить в том же объеме, что и для зарегистрированных лекарственных средств. Инструкции по очистке должны быть очень четкими и разрабатываться с учетом недостаточности информации о токсичности лекарственного средства для клинических исследований. Если процессы (например, смешение) не прошли аттестацию (валидацию), необходимо проводить дополнительные испытания контроля качества.

Требования к препарату сравнения

27. В клинических исследованиях, когда исследуемое лекарственное средство сравнивается с зарегистрированным препаратом, необходимо обеспечить целостность и качество препарата сравнения (готовой лекарственной формы, упаковочных материалов, условий хранения и пр.). Если необходимо провести существенные изменения лекарственного препарата, объем информации о нем (например, по стабильности, сравнительной растворимости, биодоступности) должен быть достаточным для гарантии того, что эти изменения не окажут существенного влияния на исходные параметры качества этого лекарственного препарата.

28. Срок годности препарата сравнения, указанный на первоначальной упаковке, не может оставаться таким же для переупакованного препарата. Поэтому спонсор обязан определить соответствующий срок годности (руководствуясь видом препарата, характеристиками упаковки и условиями, в которых этот препарат будет храниться) и указать его на этикетке. Новый срок годности не может превышать указанный на первоначальной упаковке. Если данные о стабильности препарата отсутствуют или стабильность препарата не может быть обеспечена в ходе проведения клинического исследования, новый срок годности должен быть не более 25% периода времени между датами переупаковки и истечения прежнего срока годности препарата или 6 мес. от даты переупаковки препарата, в зависимости от того, какой срок меньше.

Код рандомизации

29. В инструкциях должны быть четко описаны все операции (формирование, распространение, обращение и хранение) с любым кодом рандомизации, используемым для упакованных лекарственных средств для клинических исследований.

Слепой метод

30. Следует разработать систему, позволяющую точную идентификацию "слепых" препаратов. Эта система, наряду с кодом и списком рандомизации, должна позволять правильно идентифицировать лекарственное средство, в т.ч. любую необходимую прослеживаемость к кодам и номеру серии лекарственного средства до операции по его "слепому" разделению.

31. Образцы "слепых" лекарственных средств для клинических исследований необходимо сохранять.

Контроль качества

32. Поскольку многие процессы не могут быть стандартизованы и аттестованы (валидированы), возрастает роль проведения испытаний конечного продукта на соответствие требованиям спецификаций.

33. Контроль качества должен уделять особое внимание соответствию требованиям спецификаций, относящихся к эффективности лекарственных средств, а именно:

- точности терапевтической или разовой дозы (гомогенности, однородности дозирования);

- высвобождению активных веществ (растворимости, времени растворения и т.п.);

- оценке стабильности (при необходимости, в условиях ускоренного старения и стрессовых условиях), определению предварительных условий хранения и срока годности препарата.

При необходимости контроль качества должен включать в себя подтверждение соответствия внешнего вида, запаха и вкуса "слепых" лекарственных средств.

34. За хранение контрольных образцов каждой серии продукции несет ответственность производитель или импортер, который выпустил эту серию для использования в Российской Федерации. Образцы следует хранить в первичной упаковке, используемой при проведении исследования, или в упаковке для хранения нерасфасованного лекарственного средства. Образцы хранятся не менее одного года после окончания срока годности лекарственного средства или не менее двух лет после окончания клинических исследований, в зависимости от того, какой срок больше. Если образец хранится в упаковке, отличной от упаковки, используемой при проведении клинического исследования, то для подтверждения срока годности препарата в этой упаковке должны быть данные относительно его стабильности в этой упаковке.

Выдача разрешения на выпуск серии

35. Выдача разрешения на выпуск лекарственного средства во многих случаях проводится в два этапа (до и после его окончательной упаковки):

- при проведении оценки нерасфасованной продукции должны быть рассмотрены все существенные факторы, в т.ч. условия производства, результаты внутрипроизводственного контроля, производственная документация, соответствие требованиям досье на лекарственное средство и заказу;

- при проведении оценки готового лекарственного средства помимо всех факторов, включенных в оценку нерасфасованной продукции, следует рассматривать условия, в которых проводится упаковка, результаты внутрипроизводственного контроля, документацию по упаковке, соответствие требованиям досье на лекарственное средство и заказу.

Свободное перемещение

36. Поскольку выдача разрешений на выпуск лекарственных средств для клинических исследований ("технический зеленый свет") осуществляется персоналом соответствующей квалификации, то при наличии документального свидетельства о проведении необходимых процедур контроля и выпуска продукции не требуется проведение анализов качества этой продукции после ее отгрузки в другие государства, имеющие с Российской Федерацией соответствующие соглашения.

Контракт на производство и проведение анализов

37. Помимо прочих условий в контракте должно быть четко указано, что данное лекарственное средство предназначено для проведения клинических исследований. Необходимо тесное взаимодействие между контрагентами.

Рекламации

38. Выводы по результатам любого расследования, проведенного в связи с рекламацией, должны обсуждаться между спонсором клинического исследования и производителем (при разногласиях) или между ответственным лицом производителя и лицами, ответственными за проведение соответствующего клинического исследования, с целью оценки возможного влияния рекламации на данное исследование и разработку этого лекарственного средства.

Отзыв и возврат

39. Действия по возврату лекарственных средств для клинических исследований (например, отзыв бракованного препарата, возврат после завершения исследования, возврат препаратов с истекшим сроком годности) должны быть приведены в инструкциях, разработанных и оформленных документально. Помимо лиц(а), ответственных(ого) за отзыв препарата, с инструкциями должны быть ознакомлены спонсор клинического исследования, исследователь и наблюдатель.

Отгрузка. Возврат. Уничтожение

40. Отгрузка, возврат и уничтожение неиспользованной продукции должны выполняться в соответствии с письменными инструкциями.

Отгрузка

41. Отгрузка лекарственных средств, предназначенных для клинических исследований, выполняется в соответствии с заказами на отгрузку, предоставляемыми спонсором.

42. Лекарственное средство для клинических исследований может быть отправлено в адрес исследователя только после прохождения процедуры выпуска продукции, включающей в себя две стадии: выпуск продукции после контроля качества ("технический зеленый свет") и разрешение на использование продукции, выдаваемое спонсором ("подтверждающий зеленый свет"). Разрешения должны быть оформлены документально и сохранены.

43. Упаковка должна обеспечивать сохранность и безопасность продукции при транспортировании и промежуточном хранении. Необходимо выявлять факты вскрытия и нарушения внешней упаковки при транспортировании.

44. Спонсор должен обеспечивать отгрузку продукции надлежащего качества и доставку ее по нужному адресу.

45. Необходимо хранить опись поставок, сделанных производителем, особенно идентификации адресатов поставок.

46. Перемещение исследуемых лекарственных средств из одного исследовательского центра в другой допускается в исключительных случаях и разрешается только для очень дорогих препаратов, ограниченного количества препарата, имеющегося в наличии для проведения исследований, или в чрезвычайных ситуациях. Такие перемещения должны регулироваться инструкциями, различающимися в зависимости от первоначального места хранения перемещаемого препарата (со склада, находящегося под контролем спонсора, из аптеки исследовательского центра или от исследователя). Если перемещаемый препарат хранился непосредственно у исследователя, а не в аптеке, необходимо предпринять достаточные меры предосторожности и контроля, прежде чем использовать этот препарат в другом исследовательском центре. Как правило, для подтверждения, что препарат все еще подходит для целевого использования и новой отгрузки, его следует возвратить спонсору для перемаркировки и повторного проведения полного набора испытаний на соответствие этого препарата требованиям спецификации.

Возврат

47. Возврат лекарственных средств для клинических исследований должен проводиться на согласованных условиях, определенных спонсором и изложенных в письменных инструкциях, утвержденных руководством.

48. Возвращенную продукцию следует четко маркировать и хранить в специально предназначенных зонах. Необходимо вести и хранить протоколы инвентаризации возвращенной продукции.

Уничтожение

49. Спонсор несет ответственность за уничтожение неиспользованных лекарственных средств для клинических исследований. Не допускается уничтожение лекарственных средств для клинических исследований производителем без получения разрешения от спонсора.

50. Протоколы уничтожения продукции должны быть составлены так, чтобы можно было проследить все операции. Эти протоколы следует хранить у спонсора. Лекарственные средства для клинических исследований могут быть уничтожены только после завершения клинического исследования и составления заключительного отчета.

51. Если уничтожение продукции поручается производителю, он должен предоставить спонсору паспорт или акт об уничтожении продукции. В этих документах должны быть указаны номера серий и/или шифры больных и фактическое количество уничтоженной продукции.


Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100