Редактор:  секретариат PIC/S

электронная почта:               info@picscheme.org

веб-сайт:   http://www.picscheme.org

PI 007-3                                                                                                                                                      25 сентября 2007 г.

СОДЕРЖАНИЕ

Страница

1.       ИСТОРИЯ ВНЕСЕНИЯ ИЗМЕНЕНИЙ В ДОКУМЕНТ                          1

2.       ВВЕДЕНИЕ                                                                                                 1

2.1    Цель                                                                                                             1

2.2    Область применения                                                                                    1

2.3    Общая информация                                                                                      1

3.       ОПРЕДЕЛЕНИЯ                                                                                        2

4.       ПРОЦЕДУРЫ ИСПЫТАНИЯ С МОДЕЛИРОВАНИЕМ ПРОЦЕССА  4

4.1    Общие замечания                                                                                         4

4.2    Жидкие продукты                                                                                        5

4.3    Впрыскиваемые порошкообразные продукты                                              5

4.4    Продукты в виде суспензии                                                                         5

4.5    Замороженные (лиофилизированные) продукты                                          6

4.6    Полутвердые продукты (например, стерильные мази)                                 6

4.7    Материалы для клинических испытаний и продукты мелкосерийного производства                                                                                                                      6

4.8    Биологические и биотехнологические продукты                                          6

4.9    Стерильные нерасфасованные лекарственные препараты                            6

5.                УСЛОВИЯ ИСПЫТАНИЯ С МОДЕЛИРОВАНИЕМ ПРОЦЕССА        7

5.1    Технические характеристики испытания                                                     7

5.2    Выбор питательной среды                                                                            8

5.3    Условия инкубации                                                                                     8

5.4    Интерпретация результатов испытания                                                        9

5.5    Периодичность испытаний                                                                          9

6.       ИНТЕРПРЕТАЦИЯ ДАННЫХ                                                                  9

7.       МОНИТОРИНГ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ И ПЕРСОНАЛА                 11

7.1   Мониторинг взвешенных в воздухе микроорганизмов и неживых частиц  11

7.2   Мониторинг неживых частиц                                                                      12

7.3   Микробиологический контроль                                                                   12

7.4   Мониторинг вмешательства                                                                         12

8.                ПОДГОТОВКА ПЕРСОНАЛА                                                                  13

Страница

9.                ВАЖНЫЕ ФАКТОРЫ В ВАЛИДАЦИИ АСЕПТИЧЕСКОГО ПРОИЗВОДСТВА ..  13

9.1   Испытание на герметичность контейнера/крышки ..  13

9.2   Стерилизация контейнера/крышки ..  14

9.3   Очистка и стерилизация оборудования .......  14

9.4   Дезинфекция ...........  15

9.5   Валидация фильтров ...........  15

9.6   Вентиляционные фильтры ...  16

9.7   Техническое обслуживание и испытание оборудования ......  16

9.8   Формовочные / укупорочные машины .........  16

9.9   Испытание на стерильность  17

10.              ИСТОРИЯ РЕДАКЦИЙ ....  17

1.         ИСТОРИЯ ВНЕСЕНИЯ ИЗМЕНЕНИЙ В ДОКУМЕНТ

2.         ВВЕДЕНИЕ

2.1       Цель

2.1.1     Цель настоящего документа заключается в обеспечении руководства по современной практике в этой области с помощью рекомендаций по валидации асептических процессов. В частности, этот документ должен дать рекомендации инспекторам GMP с учебными целями и при подготовке к инспекциям предприятий компании.

2.2       Область применения

2.2.1 Настоящий документ касается всех производителей, занятых в асептическом производстве готовых дозированных форм (для людей и животных), а также производителей стерильных нерасфасованных маркированных лекарственных субстанций (активных фармацевтических субстанций).

2.2.2  На момент выпуска этот документ отражает современный уровень техники. Он не препятствует внедрению технических достижений и повышению качества. Советы в этих рекомендациях не являются обязательными для промышленности. Однако промышленность должна рассмотреть эти рекомендации соответствующим образом.

2.3       Общая информация

2.3.1 Основные принципы и применение валидации процесса описаны в Приложении 15 к Руководству EU/PIC/S по GMP и далее проработаны в документе PIC/S PI 006 (Рекомендации по основному плану мероприятий по валидации, монтажной и операционной квалификации, валидации нестерильных процессов, валидации очистки), а также применяются к асептическому производству. В Приложении I к Руководству EU/ PIC/S по GMP приведены основные требования к производству стерильной продукции, в том числе к продукции, прошедшей асептическую обработку. Это приложение содержит требования, стандарты и рекомендации, например, по мониторингу окружающей среды и персонала.

2.3.2 Валидация асептических процессов основывается на перспективной, текущей, ретроспективной и повторной валидации.

2.3.3 Перспективные исследования включают в себя монтажную и операционную квалификацию для нового или отремонтированного оборудования, а также исследования с моделированием продукции и перспективную валидацию процессов с оригинальной продукцией в соответствии с документом PIC/S PI 006.

2.3.4 Текущая валидация включает в себя валидацию процессов с такими же требованиями, что и для перспективных исследований, но выполняемую во время текущего производства на аттестованном оборудовании.

2.3.5 В ретроспективной валидации используются данные предыдущих производственных циклов, но этот метод не рекомендуется для асептических процессов.

2.3.6 Повторная валидация включает в себя:

>      регулярное выполнение исследований с моделированием продукции;

>      мониторинг окружающей среды, процедур дезинфекции, очистки и стерилизации оборудования (в том числе первичной упаковки и крышек);

>      плановое техническое обслуживание и повторная аттестация оборудования, например, автоклавов, печей, систем отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха, систем водоснабжения и т.д.;

>      регулярные испытания на герметичность фильтров продукта, первичной упаковки, крышек и вентиляционных фильтров;

>      повторную валидацию после внесения изменений.

2.3.7 Именно итоговая сумма всех валидационных данных обеспечивает необходимый уровень гарантии для продукции асептического производства.

2.3.8  В исследованиях с моделированием продукции (наполнения средами) моделируется весь процесс, чтобы оценить надежность стерильности процесса. Исследования с моделированием продукции включают в себя составление (приготовление), фильтрацию и наполнение соответствующими средами. Моделирования выполняются для того, чтобы убедиться в том, что регулярный процесс для промышленных серий продукции многократно и надежно дает готовую продукцию требуемого качества. Однако каждое моделирование процесса является уникальным и, следовательно, невозможно экстраполировать полученные результаты непосредственно на действительные скорости загрязнения в производстве.

2.3.9 Методы моделирования асептического процесса различаются в зависимости от процесса, используемого для различных видов продукции, т.е. жидких, полужидких и твердых лекарственных форм.

2.3.10     Понятия «должен», «следует», применяемые в настоящих Рекомендациях, указывают на требования, выполнение которых предполагается, за исключением случаев, когда их выполнить невозможно или они заменены альтернативными действиями, по крайней мере, с эквивалентным уровнем обеспечения качества продукции.

3.         ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Уровень действия: Установленные критерии, например, уровни бактериального загрязнения или загрязнения частицами, при превышении которых требуется последующее корректирующее действие.

Уровни предупреждения (для мониторинга окружающей среды): Установленные критерии бактериального загрязнения или загрязнения частицами для подачи предварительного предупреждения о возможном отклонении от нормальных рабочих условий, что необязательно является основанием для безусловного выполнения корректирующего действия, но требует дальнейшего исследования.

Уровни предупреждения (для наполнения средами): Установленные уровни или число нестерильных проб при наполнении средами, при достижении которого необходимо установить причину нестерильности, но выполнять определенные корректирующие действия необязательно.

Асептическое наполнение: Операция, в которой продукт отдельно стерилизуется, затем наполняется, упаковывается в стерильные контейнеры и укупоривается в критических зонах обработки.

Биологическая нагрузка: Общее количество живых микроорганизмов на фармацевтическом продукте или в нем до стерилизации.

Приготовление: Процесс, в котором нерасфасованное лекарственное средство сочетается с другим нерасфасованным лекарственным средством или одним или несколькими наполнителями для получения лекарственного препарата.

Программа мониторинга окружающей среды: Определенная документально оформленная программа, в которой описан плановый мониторинг загрязнения частицами и микробиологического загрязнения зон обработки и производства; эта программа включает в себя план корректирующих действий в случае превышения уровней действия.

Испытание на стимулирование размножения микроорганизмов Испытание, выполняемое с целью продемонстрировать, что среда стимулирует размножение микроорганизмов.

Высокоэффективный сухой воздушный фильтр (HEPA-фильтр): Задерживающая матрица, предназначенная для удаления определенного процентного содержания частиц определенного размера.

HVAC: Отопление, вентиляция и кондиционирование воздуха.

Испытание на герметичность: Испытание для определения функциональной производительности системы фильтрации.

Наполнение средами: Метод оценки асептического процесса с помощью питательной среды для микроорганизмов. (Синонимами наполнения средами являются наполнение моделируемым продуктом, бульонное испытание, наполнение бульоном и др.).

Частота отбора проб: Установленный период для сбора проб.

Смена: Плановый периоды работы или производства, продолжительность которого обычно не превышает 12 ч, в котором заняты чередующиеся группы работников.

Стерильный: Состояние, свободное от живых микроорганизмов. (На практике не существует абсолютно надежного способа доказательства отсутствия живых микроорганизмов, см. стерилизация.)

Стерилизация: Валидированный процесс, обеспечивающий отсутствие живых микроорганизмов в продукте. Примечание: В процессе стерилизации характер гибели микроорганизмов при стерилизации, описывается экспоненциальной функцией.

Следовательно, число микроорганизмов, которые выживают после процесса стерилизации, может быть выражено в вероятностном виде. Хотя вероятность можно снизить до очень малого числа, ее никогда нельзя снизить до нуля.

Уровень обеспечения стерильности (SAL): Вероятность, что серия продукции является стерильной. (SAL выражается в 10^-n).

Испытание на стерильность: Испытание, проводимое для определения наличия живых микроорганизмов.

Вентиляционный фильтр: Пористый материал, не выделяющий волокон, способный удерживать живые и неживые частицы из газов, входящих в закрытый сосуд и выходящих из него.

4.         ПРОЦЕДУРЫ ИСПЫТАНИЯ С МОДЕЛИРОВАНИЕМ ПРОЦЕССА

4.1       Общие замечания

4.1.1 Испытание наполнения средами должно моделировать регулярную ситуацию наполнения средами с точки зрения оборудования, процессов, персонала и времени, необходимого для наполнения и выдержки.

4.1.2  Если наполнение происходит в течение длительных периодов времени, т.е. более 24 ч, то испытание с моделированием процесса должно превышать весь стандартный период наполнения. Для того чтобы предотвратить наполнение чрезмерно большого количества единиц продукции, обычно запускают машину на приемлемое время, если только эта процедура не нарушает действительность моделирования.

4.1.3  Следует принять во внимание, что инертные газы предотвращают размножение аэробных микроорганизмов. Следовательно, в моделировании процесса вместо инертных газов следует использовать стерильный фильтрованный воздух, это касается и нарушения вакуума. При обнаружении анаэробных микроорганизмов во время мониторинга окружающей среды или испытания на стерильность необходимо предусмотреть использование инертного газа для моделирования процесса, поскольку инертный газ поддерживает размножение микроорганизмов.

4.1.4  Прежде чем перечислять различные процедуры испытания с моделированием процесса, следует дать некоторые предварительные пояснения по приготовлению жидкой среды, поскольку она используется в большинстве испытаний с моделированием процесса. Если используется жидкая питательная среда, то ее необходимо приготовить подобным образом, как и продукт. Среду следует растворить в воде для инъекций в стандартном промышленном сосуде. Если для растворения нужно тепло, следует использовать минимальный нагрев. Необходимо измерить значение рН среды и, при необходимости, отрегулировать его до требуемого диапазона. Среду следует асептически профильтровать в асептический сосуд для выдержки с помощью обычного промышленного фильтра и процедуры приготовления. В обоснованных случаях можно также стерилизовать среду. Все асептические сосуды для выдержки должны регулярно проходить испытание с моделированием процесса, если не проводится регулярно валидированное испытание на удержание давления или вакуума.

4.1.5 В следующем разделе представлены процедуры различных испытаний с моделированием для асептически производимых растворов, лиофильных коллоидов, суспензий, мазей и порошков, и приведены итоговые соображения по этому вопросу.

4.2       Жидкие продукты

4.2.1     Продукты во флаконах

4.2.1.1    Жидкую питательную среду для испытания с моделированием следует приготовить, как описано выше, и держать ее в стерильном сосуде для выдержки в течение максимально допустимого времени выдержки перед началом испытания с моделированием. Если нерасфасованный раствор хранится в охлажденном состоянии во время выдержки, то в этом состоянии должна находиться и среда. Флаконы и крышки следует приготовить таким же образом, как и в производстве.

4.2.2     Стерильные продукты в пластмассовой первичной таре

4.2.2.1 Капли для ушей и глаз обычно продаются в пластмассовой первичной упаковке. Первичную упаковку, вкладыши, крышки и (если они применяются) дополнительные укупорочные средства, предупреждающие незаконное вскрытие, моют и стерилизуют, как в регулярном производстве. Вместо стерилизации теплом, используется стерилизация облучением или этиленоксидом.

4.2.2.2 Хотя для испытаний с моделированием процесса часто используются прозрачные пластмассовые контейнеры, пластмасса обычно является слегка матовой и, следовательно, препятствует определению загрязненных единиц продукции, которые обнаруживают лишь легкую матовость. В таком случае исследование под дневным освещением или освещением в помещении будет недостаточным. Если в испытаниях с моделированием процесса используются матовые контейнеры, все их содержимое следует извлечь для исследования.

4.2.3     Продукты в ампулах

4.2.3.1 Можно использовать открытые или закрытые ампулы. Их следует стерилизовать сухим теплом, а затем используются в испытаниях с моделированием процесса подобно регулярному производственному циклу.

4.2.3.2       Ампулы следует приготовить таким же образом, как и в производстве.

4.3       Впрыскиваемые порошкообразные продукты

4.3.1     Существуют две возможности для моделирования этого процесса. Наполнение стерилизованной жидкой питательной средой стерильного контейнера или добавление порошка (инертная или питательная среда) до или после стерильного разбавителя (вода для инъекций или питательная среда). Обычно используются такие инертные материалы, как полиэтиленгликоль 8000 и карбоксиметилцеллюлоза. Эти материалы обычно стерилизуют облучением.

4.4       Продукты в виде суспензии

4.4.1     Эта процедура сравнима с наполнением жидкими продуктами, за исключением технологической стадии поддержания суспензии ингредиентов. Частью моделирования должно быть перемешивание или рециркуляция. Если в нерасфасованный раствор вводят асептические добавки, их следует моделировать с помощью инертных стерильных жидкостей/порошков.

4.5       Замороженные (лиофилизированные) продукты

4.5.1 Необходимо предотвратить кристаллизацию среды, поскольку это может сократить вероятность восстановления микроорганизмов.

4.5.2 Обычно используются два метода моделирования: В первом методе разбавленный раствор не подвергается замораживанию, а проходит цикл, в котором вода удаляется до тех пор, пока не будет получена определенная концентрация среды. Во втором методе используется полностью концентрированная среда и требуется лишь частичный вакуум при поддержке камеры при температуре окружающей среды. Если не осуществлять строгий контроль, существует риск, что среда может закипеть и загрязнить камеру. Необходимо подтвердить отсутствие кипения при определенных условиях цикла.

4.6       Полутвердые продукты (например, стерильные мази)

4.6.1    Для этого испытания с моделированием жидкая питательная среда сгущается до соответствующей вязкости и используется как и в обычной производственной процедуре. Соответствующими загустителями являются агар и карбоксиметилцеллюлоза. Другие средства необходимо валидировать в отношении отсутствия их бактериостатических и фунгистатических свойств. Металлические и пластмассовые тюбики для мазей препятствуют контролю среды на месте. Обычно необходимо исследовать все содержимое тюбика; как правило, это осуществляется путем выдавливания содержимого на пластинку (чашку Петри) и после центрифугирования исследования на мутность и наличие колоний грибков в определенных условиях освещения, или путем выполнения испытания на стерильность. При проведении надлежащей валидации можно использовать альтернативный метод обнаружения загрязнения полутвердых продуктов с помощью среды, которая изменяет свой цвет при наличии загрязнения.

4.7       Материалы для клинических испытаний и продукты мелкосерийного производства

4.7.1  Поскольку процессы для небольших количеств (менее 3000 единиц продукции) не дают возможности сделать интерпретацию в соответствии с разделом 5 настоящих Рекомендаций, то любое присутствие бактериального загрязнения следует считать уровнем предупреждения. Условия мониторинга и испытаний, такие как инкубация или выбор среды, остаются такими же, как и для промышленных производственных циклов.

4.7.2 Объем наполнений средами для продуктов мелкосерийного производства должен быть, как минимум, равным количеству контейнеров, наполняемых для промышленного продукта.

4.8       Биологические и биотехнологические продукты

4.8.1     Производство этих продуктов изменяется, поэтому оно не представляет собой один процесс. Более практичной может быть валидация различных сегментов процесса по отдельности. Частота повторной валидации должна соответствовать частоте регулярного, промышленного производства.

4.9       Стерильные нерасфасованные лекарственные препараты

4.9.1 По возможности следует использовать питательную среду, а моделирование процесса должно как можно ближе отражать нормальный ход производства стерильных нерасфасованных лекарственных препаратов.

4.9.2     Асептическое производство стерильных нерасфасованных лекарственных препаратов – это сложный процесс, который может состоять из многих отдельных сегментов, которые необходимо валидировать. После каждой стадии обычного производства необходимо рассмотреть возможность проникновения микроорганизмов в систему.

4.9.3     Валидация может включать в себя сегменты, в которых использование питательной среды является непригодным.

5.         УСЛОВИЯ ИСПЫТАНИЯ С МОДЕЛИРОВАНИЕМ ПРОЦЕССА

5.1       Технические характеристики испытания

5.1.1  Испытание с моделированием процесса должен как можно ближе отражать текущий процесс асептического производства и включать в себя все критические стадии технологического процесса. Все оборудование должно оставаться тем же (насколько это практически осуществимо), что и в обычном процессе. Необходимо использовать соответствующие сочетания размера контейнера и отверстия, а также скорость технологической линии (желательно крайние значения).

5.1.2 Испытание с моделированием процесса должно представлять ситуацию «наихудшего случая» и включает в себя все манипуляции и вмешательства, происходящие в ходе текущего производства.

5.1.3  Условия наихудшего случая часто представляют собой самый крупный контейнер с самым широким отверстием, так как он дольше всего подвергается воздействию окружающей среды. Однако существуют исключения из описанной выше ситуации, одним из таких исключений является производственный цикл с небольшими ампулами с самой высокой скоростью, так как эти ампулы могут быть нестабильными и приводит к частым заторам, требующим частого вмешательства оператора.

5.1.4 Объем наполнения контейнера должен быть достаточным для обеспечения контакта всех поверхностей уплотнения контейнера-крышки, когда контейнер переворачивается, а также достаточным для обеспечения обнаружения размножения микроорганизмов.

5.1.5 Если производится серия менее 3000 единиц, то минимальное количество контейнеров, используемых для моделирования процесса, должно быть равным количеству в промышленном объеме серии.

5.1.6 Испытания с моделированием должны проводиться в разные дни и часы на протяжении недели, а не только в начале рабочего дня.

5.1.7 Если один процесс выполняется в отдельном чистом помещении, он также должен пройти валидацию.

5.1.8 Для того чтобы обнаружить возможный источник загрязнения, хорошим способом может быть видеозапись асептического наполнения, а также количества отдельных флаконов или разделения флаконов в хронологическом порядке во время инкубации.

5.2       Выбор питательной среды

5.2.1 Для выбора питетальной среды используются следующие критерии: низкая избирательность, прозрачность, концентрация и фильтруемость среды.

5.2.2 Способность стимулировать размножение широкого спектра микроорганизмов: Среда должна обладать низкой избирательностью, т.е. быть способной стимулировать размножение широкого спектра микроорганизмов, таких как Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Candida albicans, Aspergillus niger и Clostridium sporogenes (например, КАСО).

5.2.3 Выбор среды должен также основываться на внутренней микрофлоре (например, культурах из мониторинга и т.д.).

5.2.4 Испытания на стимулирование размножения микроорганизмов должны демонстрировать, что среда стимулирует выделение и размножение небольшого количества микроорганизмов, т.е. 10 – 100 КОЕ/единицу или меньше.

5.2.5 Испытания на стимулирование размножения микроорганизмов, используемые в исследованиях путем моделирования, должны проводиться после окончания инкубационного периода, чтобы продемонстрировать способность среды стимулировать размножение микроорганизмов в случае наличия загрязнения. Необходимо продемонстрировать размножение микроорганизмов в течение 5 дней при той же температуре инкубации, что и во время выполнения испытания с моделированием.

5.2.6 Прозрачность: Среда должна быть прозрачной, чтобы облегчать наблюдение помутнения.

5.2.7 Концентрация среды: Необходимо выполнять рекомендации поставщика, если только не валидированы другие концентрации, дающие аналогичные результаты.

5.2.8 Фильтруемость: Если в процессе асептического производства используется фильтр, среда должна быть способной фильтроваться через тот же тип фильтра, что и в производстве.

5.3       Условия инкубации

5.3.1 Обычно инкубацию проводят при температуре 20 – 25 °C в течение не менее 14 дней, не имея собранных данных в пользу этой схемы инкубации. Фирмы, предпочитающие двухтемпературную схему инкубации, проводят инкубацию при температуре 20 – 25 °C в течение не менее 7 дней, а затем инкубацию в более высоком температурном диапазоне, но не выше 35° C, при этом общая минимальная продолжительность инкубации составляет 14 дней. Другие схемы инкубации должны подкрепляться данными.

5.3.2 Перед инкубацией контейнеры с питающей средой необходимо перевернуть или произвести другие манипуляции, чтобы обеспечить тщательное смачивание средой всех поверхностей, в том числе внутреннюю поверхность крышки. Контейнеры не должны полностью наполняться средой, чтобы обеспечить достаточное количество кислорода для размножения облигатных аэробов. Подобным образом, контейнеры нельзя перекрывать инертными газами, даже в том случае, когда такое перекрытие имеет место для продукта (см. также общее замечание в разделе 3.1).

5.3.3     Необходимо определить род микроорганизмов, присутствующих в контейнерах испытания с моделированием, но преимущественно на уровне видов, чтобы помочь в определении возможных источников загрязнения.

5.4       Интерпретация результатов испытания

5.4.1     При инспектировании контейнеров их необходимо сравнивать с известным стерильным контейнером, поскольку определенное размножение микроорганизмов проявляется как легкое помутнение, которое трудно обнаружить без сравнения с контрольным контейнером. Персонал должен получить соответствующую подготовку по выполнению этой задачи.

5.5       Периодичность испытаний

5.5.1 Производитель, учитывая свои конкретные обстоятельства, должен принять окончательное решение о более или менее частых испытаниях по сравнению с периодичностью, указанной в данном разделе.

5.5.2 Следует различать «пусковые» и «текущие» испытания путем моделирования.

5.5.3 «Пусковое» испытание путем моделирования состоит из трех последовательных успешных испытаний путем моделирования за смену; оно должно проводиться перед началом планового производства.

5.5.4 «Пусковые» испытания путем моделирования проводятся, например, для новых процессов, нового оборудования или после критических изменений процессов, оборудования или окружающей среды, например, значительных изменениях персонала (новая смена), модификациях оборудования, непосредственно контактирующего с продуктом или модификациях системы отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха

5.5.5 «Текущее» испытание путем моделирования состоит из одного успешного испытания путем моделирования за смену; оно выполняется главным образом для периодического мониторинга асептических условий во время текущего производства, но также, например, после менее критических изменений процессов, оборудования или окружающей среды, или после простоя технологических линий более 6 месяцев.

5.5.6 «Текущее» испытание путем моделирования следует проводить на каждой смене каждой технологической линии не менее двух раз в год при условии, что не вносились изменения в обычные производственные процедуры и не превышались уровни действий.

5.5.7  Превышение уровня действия требует проведения повторной валидации. В зависимости от результата последующего исследования эта повторная валидация может требовать включения от одного до трех успешных испытаний с моделированием процесса.

6.         ИНТЕРПРЕТАЦИЯ ДАННЫХ

6.1      После окончания инкубационого периода контейнеров, наполненных средами, их следует проверить визуально на наличие размножения микроорганизмов. Загрязненные контейнеры необходимо исследовать на наличие повреждения контейнера/крышки, которое может нарушить герметичность системы упаковки. При оценке результатов поврежденные контейнеры не считаются отказами (положительными).

6.2      Для определения пределов и критериев приемлемости можно использовать различные подходы.

6.3      Одним из методов (метод 1) является определение скорости загрязнения как абсолютной величины (например, 0,1 %) с указанием минимального количества наполненных единиц продукции, а другой метод (метод 2) заключается в использовании статистического метода на основе пуассоновского распределения загрязненных наполненных единиц продукции. Однако применение метода 2 обеспечивает более высокий уровень безопасности, поэтому производители должны использовать именно этот метод.

6.4      В идеальном случае скорость загрязнения должна быть равна нулю. Однако в настоящее время в соответствии с Приложением I к Руководству EU/PIC/S по GMP приемлемая скорость загрязнения должна быть ниже 0,1 % с 95-процентным доверительным уровнем. Для того чтобы рассчитать скорость загрязнения в «наихудшем случае» для наблюдаемой частоты отказов, можно использовать следующую таблицу. Число, указанное как верхний 95-процентный доверительный предел, описывает максимальное количество отказов, которые можно ожидать с 95-процентной уверенностью в истинной популяции наблюдаемого количества отказов.

Таблица.        Зависимость между наблюдаемым количеством отказов и верхним 95-процентным доверительным пределом

[Источник: The Use of Simulation Tests in the Evaluation of Processes for the Manufacture of Sterile Products, Parenteral Society UK, 1993]

6.5       Максимальная скорость загрязнения, которую можно ожидать с 95-процентной уверенностью для наблюдаемой частоты отказов, можно рассчитать по следующей формуле:

6.6      Пример 1: Если наполнены 3000 единиц продукции и наблюдаются две загрязненные единицы, то верхний 95-процентный доверительный предел для скорости загрязнения будет не более 6,3/3000 x 100 % = 0,21 %. Эта скорость выше требуемого значения (менее 0,1 %) и, следовательно, является неприемлемой.

6.7      Пример 2: Если наполнены 3000 единиц продукции и загрязненные единицы не наблюдаются, то верхний 95-процентный доверительный предел для скорости загрязнения будет не более 3/3000 x 100 % = 0,1 %. Поскольку 3 – округленное значение, а истинное значение чуть ниже 3, то эта скорость ниже требуемого значения (менее 0,1 %) и, следовательно, является приемлемой.

6.8      Это означает, с одной стороны, что минимальное количество контейнеров, наполняемых во время испытания с моделированием процесса, выполняемого по методу 2, составляет 3000 единиц продукции, и, с другой стороны, что в случае наполнения минимального количества 3000 единиц продукции загрязненных контейнеров не будет.

6.9      Каждый производитель отвечает за обеспечение того, чтобы во время испытания с моделированием процесса наполнялось статистически обоснованное количество контейнеров.

6.10   Производитель должен установить уровни предупреждения и действия для каждого объема серии в моделировании процесса. Инспекторы могут оказать помощь в определении этих пределов из таблиц в стандарте ISO 13408.2 (Стерилизация продукции медицинского назначения).

6.11  Для получения соответствующего доверительного уровня надежных производственных условий необходимо периодически выполнять успешные испытания путем моделирования.

Корректирующие действия:

6.12  Производитель должен действовать в соответствии с заранее определенными уровнями действия и предупреждения для различных объемов серии в испытаниях путем моделирования.

6.13   Скорости загрязнения для испытаний путем моделирования выше уровня 0,1 % необходимо исследовать и провести повторные испытания. Превышение уровня предупреждения дважды следует рассматривать как превышение уровня действия. Производитель должен указать в стандартной операционной процедуре, что нужно делать в таких случаях.

6.14  Независимо от того, превышен ли уровень предупреждения или действия, необходимо определить род всех загрязняющих микроорганизмов, преимущественно на уровне видов (если это практически осуществимо), чтобы определить возможный источник загрязнения.

6.15   В случае неудачного испытания с моделированием процесса необходимо уделить надлежащее внимание наполненным продуктам между последним успешным и неудачным испытаниями. Запись любых отклонений во время испытания путем моделирования играет важную роль в последующем прослеживании точной причины и оценке последствий. В этом исследовании следует определить серии, которые могли подвергнуться воздействию в этот период времени, а размещение поврежденных серий нужно оценить повторно.

7.         МОНИТОРИНГ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ И ПЕРСОНАЛА

>      В Приложении I к Руководству EU/ PIC/S по GMP приведены основные требования и рекомендации по мониторингу окружающей среды и персонала.

>      Ниже приведены некоторые особые рекомендации по мониторингу взвешенных в воздухе микроорганизмов и неживых частиц, мониторингу вмешательства и подготовке персонала.

7.1       Мониторинг взвешенных в воздухе микроорганизмов и неживых частиц

7.1.1     Следует отметить, что сами действия по мониторингу не должны влиять на качество продукции. В действия по мониторингу следует также включить сценарии «наихудшего случая» в испытаниях путем моделирования.

7.2       Мониторинг неживых частиц

7.2.1       Место, выбранное для мониторинга, необходимо проверить, чтобы убедиться в том, что оно отражает наихудший случай. Для мониторинга помещений необходимо сделать подсчет в местах наибольшей активности оператора. Для окружающей среды наполнения отсчеты следует выполнять по соседству с зоной наполнения и там, где компоненты подвергаются воздействию, чтобы обнаружить деятельность оператора в этих зонах. Не следует выполнять мониторинг с помощью пробоотборников, расположенных таким образом, чтобы они контролировали воздух из HEPA-фильтра, а не воздух непосредственно окружающий критические зоны. Однако положение пробоотборника не должно нарушать однонаправленный воздушный поток в критической зоне. Необходимо проверить первоначальную валидацию, чтобы подтвердить соответствующее определение положений наихудшего случая. Можно получить повторное подтверждение во время выполнения испытаний с моделированием процесса.

7.3       Микробиологический контроль

7.3.1     В соответствующих случаях в программах мониторинга окружающей среды обычно предполагается использование комбинации методов, описанных в Приложении 1 Руководства EU/PIC/S по GMP, для мониторинга уровней бактериального загрязнения.

7.3.2     Микробиологический контроль должен выполняться на участках и возле участков наибольшей активности оператора. Обычно седиментационные пластины и места взятия проб воздуха находятся далеко от таких участков. Типичным примером является случай, когда седиментационные пластины находятся далеко позади наполнительной машины, где оператор не работает или выполняет незначительные операции. То же касается отбора проб воздуха. Следовательно, необходимо наблюдать за действиями оператора в течение определенного периода времени и обеспечить, чтобы места мониторинга находились на участках деятельности оператора.

7.3.3     Испытание с моделированием процесса обеспечивает идеальную возможность подтвердить, что места «наихудшего случая» определены с помощью дополнительного мониторинга во время испытания.

7.3.4     Эффективным методом мониторинга является мониторинг наполнительных игл в конце сеанса наполнения.

7.3.5     Дополнительный мониторинг вокруг критических зон перед проведением дезинфекции может дать полезную информацию о причине загрязнения.

7.4       Мониторинг вмешательства

7.4.1 В испытание путем моделирования необходимо включить различные вмешательства, происходящие во время нормальных производственных циклов, например, ремонт или замена игл/трубок, замена линейных фильтров, отбор микробиологических проб контролирующим персоналом и пробоотборниками, продолжительность простоев линии, наполнение и операции с пробками и т.д.

7.4.2 Продолжительность испытания с моделированием процесса должна быть достаточной для охвата всех вмешательств и «сценария наихудшего случая», который может включать в себя несколько неблагоприятных условий, возникающих во время обычного производства.

8.         ПОДГОТОВКА ПЕРСОНАЛА

8.1     В плановой подготовке персонала, работающего в контролируемой среде, необходимо обратить внимание на то, что люди потенциально являются одним из основных источников микроорганизмов в окружающей среде.

8.2     Это касается не только операторов, но и других людей, работающих в контролируемой среде, например, лиц, отвечающих за мониторинг, техническое обслуживание, наладку, уборку и подготовку оборудования.

8.3      Нужна официальная программа подготовки персонала по всем операциям в каждом чистом помещении. Это означает, что такую программу необходимо запланировать, документально оформить и повторять через соответствующие интервалы времени, чтобы обеспечить выполнение подготовленными работниками текущих требований к работе в контролируемой среде.

8.4     Эта подготовка охватывает такие темы, как основы микробиологии, принципы надлежащей производственной практики, гигиена (дезинфекция и санитарная обработка), асептические соединения и процедуры переодевания.

8.5     Персонал, выполняющий мониторинг окружающей среды, должен хорошо понимать источники риска загрязнения (например, недостаточно дезинфицированное/стерилизованное оборудования для отбора проб), связанные с методами отбора проб.

8.6     Для обеспечения эффективной подготовки персонала, выполняющего наполнение, требуется проведение периодических испытаний с моделированием процесса (периодичность испытаний см. в разделе 4.5).

8.7     Компетенция отдельного работника должна получить официальную оценку после прохождения курсов подготовки и активного участия в проведении испытания с моделированием процесса.

8.8      Оценку наполненных контейнеров в испытании путем моделирования должен выполнять персонал, прошедший специальную подготовку. Эти работники должны проходить обычную проверку зрения. Эта подготовка должна включать в себя проверку наполненных контейнеров, рассеянных с загрязненными единицами продукции.

8.9     Персонал, отвечающий за техническое обслуживание, уборку и подготовку оборудования, должен периодически проходить переподготовку.

9.         ВАЖНЫЕ ФАКТОРЫ В ВАЛИДАЦИИ АСЕПТИЧЕСКОГО ПРОИЗВОДСТВА

> Кроме элементов, уже описанных в предыдущих разделах, валидация асептического производства включает, помимо прочего, другие важные факторы, описанные в данном разделе.

9.1       Испытание на герметичность контейнера/крышки

9.1.1 Герметичность определенных конфигураций контейнера/крышки должна быть обеспечена путем:

9.1.2    Валидации системы укупоривания при наполнении контейнера стерильной питательной средой и погружении контейнера в бульон, содержащий приблизительно 10⁶ КОЕ/мл соответствующего микроорганизма. После погружения контейнера на известный период времени, его извлекают, дезинфицируют и инкубируют в течение 14 дней. Размножение микроорганизмов будет свидетельствовать о дефекте системы укупоривания.

9.1.3     Испытание на герметичность контейнера/крышки обычно проводят во время оценки регистрационного досье. Однако критическим фактором является настройка машины. Для флаконов, настройка укупорочной машины может быть критическим фактором, поскольку эта операция может вызвать деформацию пробки в случае недостаточного контроля силы укупоривания.

9.2       Стерилизация контейнера/крышки

9.2.1  При стерилизации контейнеров редко возникают проблемы. Однако стерилизация пробок может вызвать проблемы.

9.2.2  Недостаточное удаление воздуха и проникновение пара: пробки не должны быть слишком плотно упакованы в лотках или мешках, так как это может препятствовать надлежащему удалению воздуха в вакуумной фазе цикла обработки в автоклаве.

9.2.3  В вакуумных фазах цикла обработки в автоклаве пробки могут слипнуться, образуя прочно сцепленную массу. Пары пробок могут прилипнуть друг к другу таким образом, что основание одной пробки прилипнет к верхушке другой пробки.

9.3       Очистка и стерилизация оборудования

9.3.1     Ручная очистка (см. документ PIC/S PI 006 «Валидация очистки») и стерилизация.

9.3.1.1       Ручная очистка оборудования редко создает проблемы, но процедуры очистки необходимо проверить, чтобы убедиться в том, что уплотнительные кольца и прокладки удаляются во время очистки, в противном случае могут накапливаться остатки продукта и/или грязь.

9.3.1.2       Если оборудование стерилизуется паром в автоклаве, то необходимо рассмотреть следующие моменты:

9.3.1.3       Оборудование нужно завернуть и загрузить в автоклав таким образом, чтобы способствовать удалению воздуха из единиц загрузки.

9.3.1.4       Стерилизация фильтров, корпусов и труб может вызвать проблемы.

9.3.1.5 Эти проблемы обычно определяются по более медленному нагреву внутри оборудования по сравнению с температурой в камере. Если происходит температурная задержка длительностью несколько минут, то это обычно свидетельствует о захваченном воздухе. Пар будет нагревать захваченный воздух, но условия стерилизации не будут достигнуты, поскольку отсутствует насыщенный пар.

9.3.1.6       Для стерилизующего оборудования следует использовать только автоклавы с пористой загрузкой и с вакуумной системой для удаления захваченного воздуха.

9.3.1.7       Автоклавы с пассивным вытеснением (без вакуумной системы для удаления захваченного воздуха) обычно непригодны из-за трудностей с удалением воздуха из загрузки.

9.3.2     Очистка на месте / стерилизация на месте (CIP/SIP).

9.3.2.1    Валидация этих систем может быть затруднительной из-за возможной несовместимости требований к конструкции устройств CIP и SIP. Все системы в большей или меньшей степени имеют тупиковые отводы трубопроводов и требуют различной ориентации этих отводов для CIP и SIP. Тупиковые отводы трубопроводов в CIP слегка наклонены так, чтобы моющий раствор мог поступать и вытекать. Тупиковые отводы трубопроводов в SIP расположены вертикально, чтобы пар мог поступать вниз, вытесняя воздух.

9.4       Дезинфекция

9.4.1  Должны быть документально оформленные процедуры, описывающие приготовление и хранение дезинфицирующих и моющих средств. Следует контролировать микробное загрязнение этих средств. Растворы должны находиться в предварительно обработанных контейнерах. Хранение растворов, для которых не предусмотрена последующая стерилизация, допускается только в течение определенного периода времени. В зонах А и В следует применять только стерильные (на момент применения) моющие и дезинфицирующие средства. В случае использования флаконов для аэрозольной упаковки они должны быть стерильными перед наполнением и иметь короткий срок годности после вскрытия упаковки.

9.4.2 По возможности следует использовать спорицидные средства, особенно для «распыляемых» компонентов и оборудования в асептических зонах.

9.4.3 Необходимо провести валидацию эффективности дезинфицирующих средств и минимального времени контакта на различных поверхностях.

9.5       Валидация фильтров

9.5.1  Независимо от используемого типа фильтра или комбинации фильтров, валидация должна включать в себя микробиологические нагрузки для моделирования производственных условий «наихудшего случая». Необходимо обосновать выбор микроорганизмов для выполнения испытания с нагрузкой (например, P. diminuta). Характер продукта может оказывать влияние на фильтр, поэтому валидацию следует проводить в присутствии продукта. В случае бактериостатического или бактерицидного продукта альтернативным вариантом является проведение испытания в присутствии наполнителя (продукта без лекарственного средства). Можно сгруппировать подобные продукты и проводить испытание только на одном из них. Пределы испытания на герметичность фильтра необходимо вывести из данных валидации фильтра. Изготовитель фильтра должен также определить максимально допустимую разность давлений на фильтре и это значение следует проверить по документации на серию, чтобы убедиться в том, что оно не превышается во время асептической фильтрации.

9.5.2 Кроме валидации типа фильтра необходимо до и после использования провести испытания на герметичность фильтра для каждого отдельного продукта, используемого в текущем производстве.

9.6       Вентиляционные фильтры

9.6.1     Необходимо, чтобы герметичность вентиляционных фильтров критического газа и воздуха подтверждалась сразу после наполнения и, если она нарушена, следует определить размещение серии. На практике вентиляционные фильтры не проходят испытание на герметичность чаще, чем фильтры продукта, поскольку они обычно менее прочные и более чувствительные к разности давлений во время стерилизации паром.

9.7       Техническое обслуживание и испытание оборудования

9.7.1  Асептические сосуды для выдержки и наполнения должны проходить обычное плановое техническое обслуживание. Прокладки и уплотнительные кольца необходимо регулярно проверять. Прокладки смотровых отверстий редко проверяют, и после ряда циклов обработки в автоклаве они могут стать хрупкими и начать пропускать комнатный воздух. Все сосуды должны регулярно проходить испытание на утечку (удерживание давления или вакуума). В случае использования стеклянных сосудов следует разработать альтернативный метод испытания на утечку.

9.7.2 Необходимо проверять стандартные операционные процедуры, чтобы убедиться в том, что обо всех отказах или неисправностях оборудования, выявленных во время проверки, испытания или обычной очистки оборудования, немедленно уведомляется отдел обеспечения качества.

9.8       Формовочные / укупорочные машины

9.8.1 Если в асептическом производстве используются эти машины, то необходимо принять во внимание следующие аспекты валидации:

9.8.2  На большинстве машин имеются три критические зоны: зона формирования баночки, зона переноса баночки и зона наполнения. Открытая баночка эквивалентна открытому контейнеру в традиционной терминологии. На большинстве машин только зона наполнения защищена воздушными занавесками типа А.

9.8.3  Термопары необходимо размещать в тех частях трубопровода SIP, отвечающих за блокировку (паровые ловушки и диафрагмы), и там, где может накапливаться конденсат (вертикальные тупиковые отводы трубопровода). Однако этот вопрос нужно решать во время аттестации в построенном состоянии.

9.8.4  Что касается испытания на утечку, то следует принять во внимание тот факт, что некоторые методы имеют ограничения. Например, ручным испытаниям под давлением иногда недостает чувствительности или при использовании метода ванны с красителем места незначительной утечки могут не обнаруживаться, поскольку при использовании обработки в автоклаве с вакуумным пунктом не всегда обнаруживаются места утечки через уплотнения, особенно в основании установки. Таким образом, необходимо тщательное исследование процента брака из-за утечки. Если этот показатель в испытании на утечку путем моделирования значительно выше, чем в производстве, то это может свидетельствовать  о более высоком уровне контроля в моделировании.

9.9       Испытание на стерильность

9.9.1    Испытание на стерильность может дать ценную информацию о валидационном статусе асептического процесса. Необходимо сравнить процент брака в повторном испытании для продукции асептического производства с процентом брака для препаратов, подлежащих финишной стерилизации. Если процент брака продукции асептического производства выше, это может свидетельствовать о проблемах со стерильностью, не выявленных во время валидации. Эта ситуация не так уж необычна, поскольку при валидации нельзя учесть все возможные перестановки и комбинации в оборудовании, персонале и процессах. Типичным случаем, когда в испытании на стерильность можно выявить проблему, является случай поврежденных уплотнительных колец на асептических сосудах для выдержки

9.9.2 Однако количество повторных испытаний должно сократиться в соответствии с новой редакцией испытания на стерильность в Европейской Фармакопеи. Эта редакция была выполнена для того, чтобы получить гармонизированный метод в Европейской Фармакопеи, Фармакопеи США и Японской Фармакопеи. Это означает, что повторное испытание допускается только в том случае, когда можно четко продемонстрировать, что испытание на стерильность было недействительным для причин, не связанных с исследуемым продуктом. Условия для признания метода недействительным приведены в самом методе. Если повторное испытание допускается, его необходимо провести с таким же количеством контейнеров, что и в первом испытании.

9.9.3 В случае выполнения повторного испытания необходимо принять меры, чтобы собрать достаточное количество продукта из одного места загрузки.

10.      ИСТОРИЯ РЕДАКЦИЙ