Надлежащая производственная практика

Новости

КОНВЕНЦИЯ ПО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИМ ИНСПЕКЦИЯМ

СХЕМА СОТРУДНИЧЕСТВА В ОБЛАСТИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ИНСПЕКЦИЙ

PI 005-3

25 сентября 2007 г.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО
ВЫПУСКУ ПО ПАРАМЕТРАМ

Копирование в коммерческих целях запрещается.

Разрешается копирование для внутреннего использования, при условии, что указан источник.

Редактор: секретариат PIC/S

PI 005-3

СОДЕРЖАНИЕ

Страница

1. ИСТОРИЯ ВНЕСЕНИЯ ИЗМЕНЕНИЙ В ДОКУМЕНТ 1

2. ОБЩЕЕ ВВЕДЕНИЕ 1

3. ЦЕЛЬ 1

4. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ 1

5. ОПРЕДЕЛЕНИЯ / ГЛОССАРИЙ 1

6. ЧАСТЬ I 3

6.1 Введение 3

6.2 Принципы 4

6.3 Общая основа для получения разрешений от инспектората GMP 4

6.4 Механизм выдачи разрешений 5

7. ЧАСТЬ II 5

7.1 Введение 5

7.2 Принципы 5

7.3 Общая основа для получения разрешений от инспектората GMP 6

7.4 Механизм выдачи разрешений 6

8. ИСТОРИЯ РЕДАКЦИЙ 6

ПРИЛОЖЕНИЕ I Рекомендации по общей системе обеспечения стерильности для препаратов, подлежащих финишной стерилизации, и для мер, принимаемых для выпуска по параметрам

ЧАСТЬ II Подробное руководство по сокращению или отмене других испытаний готовой продукции

1. ИСТОРИЯ ВНЕСЕНИЯ ИЗМЕНЕНИЙ В ДОКУМЕНТ

Принятие Комитетом PIC/S	22 мая 2001 г.
Введение в действие	1 сентября 2001 г.

2. ОБЩЕЕ ВВЕДЕНИЕ

2.1 Определение «выпуск по параметрам», используемое в данном документе, основано на определении Европейской организации по качеству: «Система выпуска продукции, которая гарантирует, что продукт имеет требуемое качество, на основе данных, полученных в ходе технологического процесса, и данных о соответствии производства конкретным требованиям GMP, касающимся выпуска по параметрам.

3. ЦЕЛЬ

3.1 Цель настоящего документа – дать инспекторам GMP руководство для использования в учебных целях и в подготовке к инспекциям предприятий компании, на которых был принят выпуск по параметрам или подана заявка на такой выпуск. Кроме того, в этом документе даны основы для совместной работы инспекторов GMP и экспертов по регистрационному досье и совместному утверждению заявки на выпуск по параметрам.

4. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

4.1 В этом руководстве сделана попытка охватить широкий диапазон вопросов, включая сокращение или отмену планового испытания готовой продукции. В группе испытания готовой продукции отмена планового испытания на стерильность представляет собой вопрос первостепенного значения. Настоящий документ составлен таким образом, чтобы рассмотреть этот вопрос.

4.2 На момент выпуска этот документ отражает современный уровень техники. Он не препятствует внедрению технических достижений и повышению качества. Советы в этих рекомендациях не являются обязательными для промышленности. Однако промышленность должна рассмотреть эти рекомендации соответствующим образом.

5. ОПРЕДЕЛЕНИЯ / ГЛОССАРИЙ

Анализ характера и последствий отказов - FMEA

Анализ процесса, в котором численное значение на определенной шкале (как правило, от 1 до 5 или от 1 до 10) приписывается следующему:

> вероятность отказа определенной стадии,

> вероятность, что отказ будет обнаружен до выпуска продукта,

> серьезность последствий в случае выпуска продукта.

Эти численные значения умножаются, давая общий показатель. Величина этого общего показателя определяет приоритет, согласно которому вид отказа необходимо предотвратить или контролировать. Более подробную информацию см. в R.G. Keiffer and A. Borgmann ‘Applications of Failure Mode Effect Analysis in the Pharmaceutical Industry’ Pharmaceutical Technology Europe, September 1997.

Анализ рисков и критические контрольные точки - HACCP

Систематический документированный анализ процесса, в котором определяются важнейшие моменты контроля и предоставляются данные методов контроля с определенными допусками. Более подробную информацию можно получить в практическом руководстве HACCP-a, техническое руководство № 38 от Food Research Association Chipping Campden, Gloucestershire GL55 6LD England, телефон 01386 8402319.

Выпуск по параметрам

Система выпуска продукции, которая гарантирует, что продукт имеет требуемое качество, на основе данных, полученных в ходе технологического процесса, и данных о соответствии производства конкретным требованиям GMP, касающимся выпуска по параметрам.

Сокращение человеческого фактора

Анализ процесса с точки зрения людей, выполняющих этот процесс, с учетом известной подверженности человека ошибкам, и рекомендации по сведению к минимуму последствий. Этот анализ должен включать в себя автоматические процессы, разработку и использование программного обеспечения и т.д.

Система обеспечения стерильности

Комплекс мер по обеспечению стерильности продукции. Для препаратов, подлежащих финишной стерилизации, этот комплекс мер включает в себя следующее:

(a) разработку продукта;

(b) получение данных об исходных материалах и технологических вспомогательных средствах (например, газах и смазочных материалах) и, по возможности, проведение их микробиологического контроля;

(c) проведение контроля загрязнения в ходе технологического процесса для предотвращения попадания микроорганизмов в продукцию и их размножения. Обычно это достигается за счет очистки и дезинфекции поверхностей, вступающих в контакт с продукцией, выполнением работ в чистых помещениях или изоляторах для предотвращения попадания загрязнений из воздуха, проведением технологического процесса с ограничениями во времени и, по возможности, фильтрации;

(d) предотвращение перепутывания производственных потоков стерилизованной и нестерилизованной продукции;

(e) сохранение целостности продукции;

(f) процесс стерилизации;

(g) всю систему качества, в т.ч. систему обеспечения стерильности, а именно: контроль изменений, обучение персонала, наличие письменных инструкций, контроль за выпуском продукции, плановое техническое обслуживание, анализ ошибок и предотвращение ошибок по вине человека, валидацию, калибровку и т.д.

Биологическая нагрузка

Общий уровень присутствующего микробиологического загрязнения.

Показатель микробиологического загрязнения перед стерилизацией

Расчетное количество микроорганизмов, присутствующих непосредственно перед стерилизацией, на основе валидированного метода определения.

Повторная валидация

Повторение работы, выполняемой во время первичной валидации или последующего процесса контроля за внесением изменений, в котором подвергается испытаниям определенное оборудование / цикл стерилизации / комбинаций загрузочных конфигураций, чтобы продемонстрировать соответствие тем же критериям приемлемости, что использовались в протоколе первоначальной валидации или протоколе последующего контроля за внесением изменений.

6. ЧАСТЬ I

Отмена планового испытания на стерильность для выпуска по параметрам

6.1 Введение

6.1.1 В этом разделе рассматривается только та часть выпуска по параметрам, которая касается текущего выпуска готовой продукции без проведения испытания на стерильность. Основанием для отмены испытания на стерильность могут быть только данные по валидации процессов стерилизации на соответствие заданным требованиям. В Приложении I даны общие рекомендации по системе обеспечения стерильности для препаратов, подлежащих финишной стерилизации. Даны также рекомендации по определению пригодности для выпуска по параметрам. Вся стерильная продукция должны быть изготовлена с помощью соответствующей системы обеспечения стерильности, и в тех случаях, когда эта система будет признана полностью работоспособной и надежной, может быть выдано разрешение на выпуск по параметрам.

6.1.2 Общеизвестно, что испытания на стерильность из-за статистических ограничений метода позволяют обнаружить только значительные нарушения в системе обеспечения стерильности; более надежное обнаружение следует обеспечить другими средствами. Альтернативная точка зрения состоит в том, что испытание на стерильность предоставляет последний шанс обнаружить отказ, и решение об отмене испытания не следует принимать без тщательного рассмотрения вопроса.

6.1.3 Отмена планового испытания на стерильность может стать приемлемой при применении передовой технологии и внедрении надежной системы обеспечения качества. Этот аспект выпуска по параметрам может иметь место только в том случае, если параметры процесса стерилизации серии продукции гарантируют, что разработанный и валидированный процесс стерилизации соответствует предъявляемым требованиям, и что соблюдаются следующие принципы.

6.2 Принципы

6.2.1 В настоящее время отмена планового испытания на стерильность может быть разрешена только для препаратов, проходящих финишную стерилизацию в их первичной упаковке.

6.2.2 Могут рассматриваться методы стерилизации, соответствующие требованиям Европейской Фармакопеи или другой соответствующей фармакопеи, с применением пара, сухого тепла и ионизирующего излучения.

6.2.3 Если получено разрешение на выпуск серии продукции по параметрам, то решения о выпуске или отбраковке серии продукции должны быть основаны на требованиях утвержденных спецификаций. При несоответствии спецификации на выпуск по параметрам выпуск продукции не допускается даже при условии успешного проведения испытания на стерильность.

6.2.4 Разрешение на отмену планового испытания на стерильность выдается, изменяется или изымается лицами, несущими ответственность за оценку качества продукции, совместно с инспекторами GMP.

6.2.5 В настоящем документе рассматриваются только те аспекты, которые должны учитывать инспекторы GMP. Характеристики, которыми определенно занимаются эксперты, включают в себя следующие аспекты разработки продукта и процесса и их первоначальной валидации:

(a) обеспечение целостности продукта во всех соответствующих условиях;

(b) способность стерилизующего агента проникать во все соответствующие части продукта;

(d) соответствие микробиологическим пределам.

6.2.6 Эти факторы проверяют также инспекторы GMP на месте.

6.2.7 Выпуск по параметрам не применяется при производстве совершенно новых препаратов, поскольку период времени, требуемого для получения представительных результатов об испытаниях на стерильность, будет являться частью критериев приемлемости. В отдельных случаях результаты испытаний выпускаемых препаратов на стерильность могут распространяться и на новый препарат, если в него внесены только незначительные изменения в плане обеспечения стерильности, а имеющие данные о стерильности, полученные из других препаратов, можно считать соответствующими.

6.3 Общая основа для получения разрешений от инспектората GMP

6.3.1 Безопасная отмена планового испытания на стерильность как часть системы обеспечения качества компании будет зависеть от обязательства компании соблюдать соответствие GMP на высоком уровне. Это должно быть делом общей политики, а не ограничиваться лишь системой обеспечения стерильности. Оценка предыдущего соответствия GMP, а также текущего соответствия, будет формировать один из первых этапов, выполняемых инспекторатом. Для утверждения выпуска по параметрам необходимо получить оценку от хорошей до отличной. Если суждение о соответствии GMP не является четким, решение должны принять несколько инспекторов.

6.3.2 Следует учитывать выявленные случаи нарушения стерильности продукции, результаты испытаний на стерильность данного препарата, а также результаты испытаний стерильности препаратов, стерилизуемых таким же или аналогичным способом.

Оценку системе обеспечения качества следует дать с помощью инспекции и обзора документов; эта система должна быть полностью работоспособной и надежной в соответствии с требованиями Приложения I.

6.4 Механизм выдачи разрешений

6.4.1 Заявка на изменение регистрационного досье или группы подобных разрешений должна оцениваться по договоренности между экспертами и инспекторами.

6.4.2 Инспекторы, участвующие в оценке и инспекции, должны иметь соответствующую подготовку в области инспектирования и оценки систем обеспечения стерильности. Возможно, стоит привлечь к инспектированию эксперта, обладающего соответствующей квалификацией.

6.4.3 После получения положительной оценки от инспектора инспекторат может рекомендовать отменить испытание на стерильность для продукта или группы подобных продуктов.

6.4.4 Имея одобрение инспектората и положительную оценку экспертов, можно выдать лицензию, разрешающую отменить плановое испытание на стерильность.

6.4.5 Если доверие экспертов или инспектората к отмене испытания на стерильность для продуктов компании снизится, каждая группа должна иметь механизм аннулирования разрешения. После снижение доверия (или получения другой информации) может последовать инспекция.

7. ЧАСТЬ II

Сокращение или отмена других испытаний готовой продукции для выпуска по параметрам

7.1 Введение

7.1.1 В данном разделе рассматриваются испытания для выпуска по параметрам, отличный от отмены планового испытания на стерильность, рассмотренной в части I.

7.1.2 Результаты всесторонних внутрипроизводственных испытаний и контроля могут представлять достаточную основу для выпуска серии продукции и обеспечивать более надежное соответствие готовой продукции определенным критериям в спецификации без проведения периодических испытаний проб готовой продукции. Примерами в производстве таблеток могут быть внутрипроизводственные испытания на однородность массы, твердость, хрупкость и распадаемость.

Другие примеры: использование аналитических химических методов испытания процесса, таких как спектроскопия в ближней ИК-области спектра и спектроскопия комбинационного рассеяния света, с помощью которых можно осуществлять на линии мониторинг гранулометрического состава, содержания активного вещества, однородности, содержания воды или толщины пленки.

7.2 Принципы

Разрешение на сокращение или отмену планового испытания готовой продукции выдается, изменяется или изымается лицами, несущими ответственность за оценку качества продукции, совместно с инспекторами GMP.

7.2.2 В настоящем документе рассматриваются только те аспекты, которые должны учитывать инспекторы GMP. Вопросы, которые были определены в лицензии на продукт перед заявкой на выпуск по параметрам, требуют специального рассмотрения со стороны экспертов.

7.3 Общая основа для получения разрешений от инспектората GMP

7.3.1 Безопасное сокращение или отмена конкретных испытаний будет зависеть от обязательства работников компании соблюдать соответствие GMP на высоком уровне.

7.3.2 Оценка предыдущего соответствия GMP, а также текущего соответствия, будет формировать один из первых этапов, выполняемых инспекторатом.

7.4 Механизм выдачи разрешений

7.4.1 Заявка на изменение лицензии на продукт или группы подобных лицензий должна оцениваться по договоренности между экспертами и инспекторами.

7.4.2 После получения положительной оценки от инспектора инспекторат может рекомендовать утвердить заявку на продукт или группу подобных продуктов. Это утверждение может быть сделано с оговоркой о действии на период сокращенных испытаний. Даже после полного действия выпуска по параметрам иногда может требоваться проведение испытаний.

7.4.3 Имея одобрение инспектората и положительную оценку экспертов, можно выдать лицензию, разрешающую сократить или отменить испытания для выпуска по параметрам.

7.4.4 Если доверие экспертов или инспектората к сокращению или отмене испытания продуктов компании снизится, каждая группа должна иметь механизм аннулирования разрешения. После снижение доверия (или получения другой информации) может последовать инспекция.

8. ИСТОРИЯ РЕДАКЦИЙ

Дата	Номер версии	Причины пересмотра
1 июля 2004 г.	PI 005-2	Изменение адреса редактора.
25 сентября 2007 г.	PI 005-3	Изменение адреса редактора.

ПРИЛОЖЕНИЕ I

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ОБЩЕЙ СИСТЕМЕ ОБЕСПЕЧЕНИЯ СТЕРИЛЬНОСТИ ДЛЯ ПРЕПАРАТОВ, ПОДЛЕЖАЩИХ ФИНИШНОЙ СТЕРИЛИЗАЦИИ, И ДЛЯ МЕР, ПРИНИМАЕМЫХ ДЛЯ ВЫПУСКА ПО ПАРАМЕТРАМ

1. ВВЕДЕНИЕ

1.1 В данном приложении представлена основа для инспекции системы обеспечения стерильности на объекте и контрольный список документов, которые следует рассмотреть. Данное приложение следует рассматривать как детализированное расширение некоторых аспектов, а не как дополнение к опубликованной надлежащей производственной практике. Следовательно, производители стерильных продуктов должны соблюдать описанные принципы, независимо от успешности их применения к выпуску по параметрам.

1.2 Некоторые из этих вопросов попадают в область исследования, первоначально выполняемого экспертом по лицензии на продукт. Необходимо подтвердить постоянное соответствие и повторную оценку в полном контексте производства и возможности внесения изменения в рамках ограничений лицензии.

1.3 Цель рассмотрения системы обеспечения стерильности заключается в определении ее полной работоспособности и надежности. То есть, сможет ли она выполнить задачу по обеспечению стерильности продукта без дополнительной задачи испытания на стерильность и, кроме того, выдержать изменения, которые можно обоснованно предполагать.

2. ОБЩИЕ СООБРАЖЕНИЯ

2.1 Четкое описание системы обеспечения стерильности необходимо документально оформить и представить на рассмотрение. В идеальном случае этот документ должен давать ссылки или содержать подробную разбивку каждого элемента с официальным анализом рисков, в том числе потенциальные виды отказа оборудования и процедур, а также возможность субъективной ошибки. После определения этих рисков в документе должны быть описаны способы сокращения их до приемлемого уровня с помощью проектирования, процедур и подготовки. Кроме того, должно быть гарантировано, что все критические виды отказов будут обнаружены в обычном порядке.

2.2 Формальную основу для такого анализа могут обеспечить такие дисциплины, как анализ рисков и критические контрольные точки (HACCP), анализ характера и последствий отказов (FMEA) и снижение человеческого фактора. (См. «ОПРЕДЕЛЕНИЯ / ГЛОССАРИЙ».

3. ПЕРСОНАЛ

3.1 Участок производства и стерилизации должны обслуживать квалифицированные инженер и микробиолог с опытом работы по обеспечению стерильности и знаниями в области автоматических систем. Постоянное присутствие этих специалистов по обеспечению стерильности дает возможность изучить повседневные операции наряду с неформальным надзором и готовностью, которые вряд ли могут обеспечить удаленные эксперты. Инженер и микробиолог должны обладать официальными квалификациями в областях техники и микробиологии, соответственно, и, как минимум, двухлетним опытом работы с соответствующими системами обеспечения стерильности.

Если есть свидетельство специализации в области микробиологии, то степень фармацевта может быть достаточной. Известно, что опыт может заменить формальную квалификацию, но об этом можно судить только в каждом конкретном случае. Эти люди должны иметь достаточный трудовой стаж и компетенцию, чтобы обеспечивать соблюдение требований, связанных с обеспечением стерильности. Могут существовать обстоятельства, когда присутствие лишь одного из двух экспертов в области обеспечения стерильности будет достаточным, при условии готовности другого.

3.2 Весь персонал, участвующий в действиях, связанных с обеспечением стерильности, должен четко понимать свою роль в системе с документально оформленной подготовкой, проверкой подготовки и переподготовкой.

3.3 Количество людей, участвующих в действиях, связанных с обеспечением стерильности, должно быть достаточным для компенсации обычного отсутствия на работе из-за праздников или болезни, без необходимости остановки обычного производственного процесса.

4. КОНТРОЛЬ ПРОДУКТА

4.1 Разработка и первоначальная валидация производственного процесса должны гарантировать, что при соблюдении всех условий целостность продукции будет сохранена.

4.2 Обзор хода производственного процесса и методов и результатов испытания продукции на целостность должен демонстрировать, что продукт, в который могут проникнуть микроорганизмы, не будет выпущен в продажу. Одним из преимуществ, которые могут быть потеряны из-за невыполнения испытания на стерильность, является частые функциональные манипуляции с продуктом во время испытания, которое могло, в прошлом, выявить дефекты целостности или другие дефекты, не обнаруженные другими испытаниями. При наличии свидетельств дефектов продукции, обнаруженных этим способом, для устранения этого недостатка необходимо провести дополнительные испытания, прежде чем давать разрешение на выпуск по параметрам.

4.3 Система контроля за внесением изменений должна требовать рассмотрения изменения инженером и микробиологом, отвечающих за обеспечение стерильности; небольшие изменения могут оказать влияние на систему обеспечения стерильности, которое не заметят другие работники.

5. КОНТРОЛЬ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОГО ЗАГРЯЗНЕНИЯ ПЕРЕД СТЕРИЛИЗАЦИЕЙ

5.1 Контроль микробиологического загрязнения перед стерилизацией – это компонент большинства систем обеспечения стерильности, и для того чтобы быть пригодным к выпуску по параметрам, должна существовать система контроля микробиологического загрязнения в потоке продукции и, следовательно, показатель микробиологического загрязнения перед стерилизацией (см. Определения / глоссарий). Если предыдущие показатели микробиологического загрязнения перед стерилизацией для серий и надежность системы контроля микробиологического загрязнения являются удовлетворительными, то в конкретном случае можно сократить частоту проведения испытания по определению показателя микробиологического загрязнения перед стерилизацией. Необходимо проверить на соответствие все соответствующие части Приложения 1 «Производство стерильных лекарственных средств» к Руководству по GMP.

5.2 Контроль окружающей среды и связанный с ним мониторинг играют роль в контроле микробиологического загрязнения, но эта роль часто невелика. Следовательно, основное внимание следует уделять определению и контролю микробиологического загрязнения перед стерилизацией.

5.3 Отбор проб наполненных продуктов для определения микробиологического загрязнения перед стерилизацией должен основываться на сценариях наихудшего случая или быть репрезентативным для серии продукции; при этом необходимо принять во внимание следующее:

(a) условия хранения проб перед испытанием;

(b) время испытания относительно начала стерилизации;

5.4 Необходимо также рассмотреть валидацию испытаний, интерпретацию результатов и способ, которым выпуск партии зависит от удовлетворительных результатов.

5.5 Что касается методов, используемых для оценки микробиологического загрязнения, то должны быть данные, свидетельствующие о том, что компания оценила все преимущества, предлагаемые новой технологией, в частности, в обнаружении типов микроорганизмов, которые могут быть устойчивыми к процессу стерилизации.

5.6 Для водных или иным образом микробиологически нестабильных продуктов необходимо исследовать промежуток времени между растворением исходных химических материалов, фильтрацией жидкости продукта и стерилизацией. Эти промежутки времени должны быть такими, чтобы свести к минимуму развитие пирогенов (в соответствующих случаях) и микробиологического загрязнения.

5.7 Необходимо контролировать микробиологическое состояние первичной упаковки и крышки; они не должны выходить за пределы, установленные на прочном микробиологическом основании.

5.8 Необходимо контролировать микробиологическое состояние жидких контактирующих частей системы наполнения. Следует обратить внимание на следующее:

(a) газы,

(b) растворители,

(d) детали трубопроводов,

(e) санитарно-технические соединительные стыки,

(f) сварные швы,

(g) внутреннюю структуру клапанов, наполнителей турбин и т.д.

5.9 Необходимо тщательно рассмотреть следующие элементы, поскольку они часто являются причиной потери контроля микробиологического загрязнения:

(a) конструкция,

(b) очистка,

(d) микробиологический контроль,

(e) плановое профилактическое обслуживание,

(f) ремонт при выходе из строя,

(g) контроль за внесением изменений и валидация,

(h) ошибка оператора или несоответствие процедуре.

5.10 В отношении фильтра продукта необходимо рассмотреть следующее:

(a) тип фильтра продукта,

(b) воздействие продукта на фильтр,

(d) период его использования,

(e) был ли он промыт, стерилизован и повторно использован (необходимо провести тщательную «валидацию» промывки и предотвращения образования пирогенов),

(f) метод испытания на целостность, вне линии и на линии,

(g) хранение в период между испытанием на целостность и следующей стадией,

(h) на какой стадии процесса проводится испытание на целостность,

(i) какие решения принимаются в случае неудовлетворительного результата испытания,

(j) микробиологическое состояние испытательного оборудования – в особенности поверхностей контакта с продуктом с чистой стороны,

(k) микробиологический контроль жидкости продукта после фильтра,

(l) метод отбора проб и условия их хранения.

5.11 Необходимо оценить и соответствующим образом проверить соответствие контроля окружающей среды зоны наполнения и деталей бактериального контроля стадий перед фильтрацией системе обеспечения стерильности. Эти зоны по-прежнему нуждаются в контроле содержания пирогенов и общих аспектов GMP.

5.12 В случае потери контроля микробиологического загрязнения перед стерилизацией, если это частично обусловлено видом микроорганизма, устойчивого к процессу стерилизации, разгадку основной причины этой проблемы можно найти в одновременной потере контроля в более отдаленных зонах.

5.13 Должны существовать свидетельства определенного уровня контроля и, если это возможно, контроля в обратную сторону технологической цепи. Это должно распространяться на контроль исходных химических материалов, в особенности, присутствия микроорганизмов, которые могут быть устойчивыми к стерилизующему средству. Например, если химикат загрязнен спорами теплостойких бактерий, то зона смешивания будет загрязнена, и это будет лишь вопрос времени, прежде чем перекрестное загрязнение или слабость в одной из систем контроля приведет к загрязнению продукта и проблеме в процессе стерилизации.

5.14 Способ, которым устанавливаются и действуют пределы контроля, и рассмотрение необходимости анализа тенденции изменения должны быть документально оформлены с должным обоснованием.

6. ПРОЦЕСС СТЕРИЛИЗАЦИИ

6.1 Для выпуска по параметрам будут рассматриваться только процессы финишной стерилизации, в которых вводятся большие запасы надежности. Если в процессах стерилизации влажным теплом не используются циклы, указанные в фармакопее, то каждая единица продукции должна получить минимум Fo 8 вместе с SAL 10^-6 или лучше.

6.2 Процесс валидации должен пройти соответствующую первоначальную валидацию, а последующие повторные валидации (см. Определения / глоссарий) должны проводиться не реже раз в год, со всеми комбинациями, проходящими повторную валидацию в течение двух лет. Данные должны демонстрировать, что определенный минимальный процесс выполняется для каждой единицы продукции и для всей загрузки можно обеспечить уровень обеспечения стерильности (SAL).

6.3 Плановый контроль стерилизатора должен демонстрировать, что валидированные условия, необходимые для получения определенного процесса и SAL, достигаются в каждом цикле.

6.4 Ожидание детального анализа системы для обнаружения всех видов отказов, рассмотренных в разделе «Общие соображения» особенно касается стерилизаторов. Необходимо знать каждую стадию часто сложных циклов, для инспекции должны быть доступны способы, которыми может отклоняться стадия, влияние этого отклонения и способы, которыми отклонения могли бы быть обнаружены или, что лучше, устранены.

6.5 Необходимо точно определить валидированные загрузки, включая положение продукта на тележке или лотке и положение лотка в стерилизаторе. Это касается также загрузок, которые обрабатываются в плановом порядке.

6.6 Исследование для валидации должны продемонстрировать, что стерилизующее средство является однородным или следует предсказуемой схеме внутри камеры.

6.7 Проникновение стерилизующего средства во все необходимые части продукта должно быть продемонстрировано непосредственно, т.е. по температуре для нагрева и излучении для процессов облучения.

6.8 Если нет альтернативного варианта, например, в микросредах внутри продукта для тепловых процессов, то биологические индикаторы могут быть единственным источником информации, подтверждающей обеспечение стерильности.

6.9 Необходимо консультироваться с соответствующими руководствами по валидации стерилизаторов, а данные валидации следует оформлять документально с соответствующим обоснованием. Для процесса облучения может применяться стандарт EN 552: 1994 «Стерилизация медицинских приборов. Валидация и обычная стерилизация путем облучения».

6.10 Допуски, которые предполагается использовать для определения приемлемости обычных циклов, должны быть выведены из данных, полученных во время первоначальной валидации с документально оформленным обоснованием.

6.11 Фаза охлаждения теплового цикла не должна предоставлять никакой возможности повторному загрязнению продукта, который может временно потерять герметичность, т.е. охлаждающая среда должна быть стерильной. В случае охлаждающей воды автоклава, вода должна быть стерилизованной и не подвергаться повторному загрязнению перед контактом с продуктом. Проверка воды должна показать отсутствие размножения микроорганизмов. Выпуск по параметрам стерилизованной охлаждающей воды является соответствующим при условии, что оборудование, которое контактирует с водой, также будет стерилизовано и сохранит свою герметичность.

6.12 Ниже представлен список (которых не является исчерпывающим) принципов валидации стерилизатора для рассмотрения во время инспекции:

(a) стерилизатор должен находиться в том же механическом, электрическом и программном состоянии, в котором он находился во время валидации или составления последнего протокола контроля за внесением изменений;

- особое внимание следует обращать на чертежи и технические условия, определяющие это состояние и систему контроля за внесением изменений;

- плановый контроль за внесением изменений должен быть согласован с микробиологом и инженером, отвечающими за обеспечение стерильности;

- внеплановые ремонтные работы также должны быть рассмотрены на том же уровне и утверждены перед выполнением, или повторно рассмотрены вскоре после выполнения, чтобы предотвратить возможный выпуск дефектной продукции;

- необходимо изучить предположения, что «подобная» замена действительно является «идентичной» и не требует подтверждающего испытания;

(b) обычные программы планового профилактического обслуживания должны быть документально оформлены и завершены до запланированной даты;

(c) каждый день перед стерилизацией продукта необходимо подтверждать успешное выполнение пусковых проверок стерилизатора и служб;

(d) состояние служб должно быть таким же, как и в состоянии валидации; например, давление и объем имеющегося пара могут оказывать влияние на время нагрева, поэтому эта служба должна быть постоянной и контролируемой;

(e) контрольно-измерительная аппаратура в обычном использовании должна быть достаточной для того, чтобы подтверждать обеспечение валидированного цикла; она должна быть независимой от приборов системы управления;

(f) обычные контактные датчики должны быть достаточными, чтобы отображать камеру или продукт, должны находиться в том же положении, что и при валидации, и должны быть прокалиброваны.

(g) должна быть определена точность эталонов, используемых для калибровки измерительных приборов процесса, а калибровка должна прослеживаться до национальных стандартов.

7. ОТДЕЛЕНИЕ НЕСТЕРИЛЬНОГО ПРОДУКТА ОТ СТЕРИЛИЗОВАННОГО ПРОДУКТА

7.1 Общий отказ системы обеспечения стерильности, который может быть обнаружен с помощью испытания на стерильность, представляет собой смешивание, когда продукт появляется в зоне финишной упаковки или, в случае стерилизации подрядчиком, отправляется заказчику, или хранение готовой продукции без проведения процесса стерилизации. Отсюда следует, что продукт, который не проходил процесс стерилизации, должен быть тщательно отделен от потока продукции, выходящего из стерилизатора и движущегося на следующую стадию технологического процесса.

7.2 Для того чтобы предотвратить смешивание стерилизованного продукта с нестерилизованным продуктом, должна быть система по предотвращению движения продукта на стадию обработки после стерилизации без прохождения через стерилизатор и подтверждения воздействия действительного цикла. Необходимо проверить следующие меры по предотвращению смешивания:

(a) Должны использоваться физические барьеры, защищающие вход в стерилизатор. Эти барьеры могут быть довольно сложными и состоять из металлической ограды, односторонних шлюзов, поворотных барьеров, подвесных рельсовых путей с контролируемыми пунктами, такими как рельсовые пути, и тщательно позиционированных пунктов для предотвращения опрокидывания лотков при пересечении участков. Цель этих барьеров – предотвратить попадание нестерильного продукта в поток стерильного продукта. Такие барьеры лучше всего использовать в сочетании с двусторонними стерилизаторами, хотя хорошо сконструированные поворотные барьеры или другие устройства могут обеспечить защиту стерилизатора только с одной дверью.

(b) Хорошо сконструированные и валидированные электронные системы могут заменить физические барьеры. Такие системы весьма чувствительны к соблюдению GMP и требуют использования независимой вторичной системы для подтверждения надлежащего функционирования первичной системы.

(c) Как физические, так и электронные системы должны подкрепляться тщательно проработанными аварийными процедурами, чтобы контролировать аварийные ситуации даже самого незначительного типа. Каждый тип отказа должен иметь четкий метод защиты продукта, который уже находится в определенной системе, вместе со всеми необходимыми мерами по устранению проблемы.

(d) Таким средствами можно защитить основной поток продукта, но имеются и другие потоки продукта, которые могут выйти из-под контроля. Это, например, пробы, которые могут быть непреднамеренно возвращены в серию (пробы для определения микробиологического загрязнения перед стерилизацией и пробы для маркетинговых целей). Необходимо тщательное прослеживание и установление материального баланса для всех проб, извлеченных их серии. Переработка также может представлять собой еще один поток продукта, создающий риск. В проводимом компанией анализе типов отказов и рисков необходимо четко рассмотреть эти вопросы.

(e) При выполнении оценки всех этих систем следует помнить, что намеренные попытки обойти их не всегда можно предусмотреть и нейтрализовать. Компания должна постоянно учитывать человеческий фактор и быть способной показать, что риски, связанные с субъективными ошибками, надлежащим образом рассматриваются, а стремление обойти систему контроля, например, из-за наличия более легкого пути, устранено максимально возможным образом.

(f) После заверения цикла стерилизации оператор должен выполнить тщательные (насколько это возможно) проверки, прежде чем извлекать загрузку из стерилизатора, чтобы убедиться в выполнении валидированного процесса. Необходимо четко определить меры, принимаемые в случае нарушения цикла. Эти меры могут включать в себя повторную стерилизацию (если она была валидирована) или помещение продукта в карантин без извлечения загрузки из стерилизатора со стерильной стороны системы барьеров.

8. ПРОЦЕСС РАЗРЕШЕНИЯ НА ВЫПУСК ПРОДУКЦИИ ПОСЛЕ ОБЕСПЕЧЕНИЯ СТЕРИЛЬНОСТИ

8.1 Прежде чем рекомендовать выпуск каждой серии продукции следует дополнительно подтвердить на соответствующем уровне руководства следующие моменты, касающиеся обеспечения стерильности:

(a) Данные герметичности продукта и соответствия спецификации.

(b) Все критерии микробиологического загрязнения перед стерилизацией для выпуска продукции должны удовлетворяться. Эти критерии включают в себя микробиологическое загрязнение перед стерилизацией в установленных пределах без признаков неблагоприятных тенденций или сопутствующих серий, выходящих за эти пределы. Все другие микробиологические показатели должны свидетельствовать о том, что процесс находится под контролем. (См. также пункт 5.1).

(d) Для используемого стерилизатора выполнены все запланированные работы по техническому обслуживанию и обычные проверки.

(e) Не было никаких внеплановых ремонтов или модификаций, которые не были бы рассмотрены и разрешены микробиологом и инженером, отвечающими за обеспечение стерильности.

(f) Все приборы прошли калибровку.

(g) Стерилизатор был аттестован для данной обрабатываемой загрузки.

(h) Согласовано количество единиц изготовляемой продукции, количество единиц продукции для стерилизации, количество единиц продукции, помещаемый в стерилизатор и извлекаемые из него со стерильной стороны стерилизатора, количество единиц продукции для последующих стадий и количество единиц продукции, предназначенной для выпкска.

8.2 Производственный Персонал просмотрел и составил протоколы цикла стерилизации (см. 7.2.f.).

8.3 Способ, которым маркирована загрузка стерилизатора, должен быть отражен в документах, в которых находится запись о каждом лотке с продуктом, с указанием соответствующего активированного индикатора процесса (такого как автоклавная лента, показывающая воздействие тепла).

8.4 Отмена планового испытания на стерильность может быть разрешена при условии использования более сложных средств контроля процесса, таких как термохимические индикаторы, которые разлагаются таким образом, чтобы демонстрировать полное выполнение процесса. В этом случае должны быть в наличии протоколы их испытаний с четким указанием соответствующих тележек или других средств транспортировки продукта.

8.5 Должно быть подтверждено, что цикл стерилизации, который использовался для выпуска продукции, начинался в пределах времени контроля микробиологического загрязнения, например, от фильтрации до стерилизации.

8.6 Протоколы цикла стерилизации соответствуют спецификации; они обычно утверждены отделом обеспечения качества и являются дополнительными документами для выпуска продукции (8.2).

8.7 В случае нетипичного цикла, разрешение на выпуск утверждено микробиологом и инженером, отвечающими за обеспечение стерильности. Разрешение на выпуск продукта можно давать только в том случае, когда параметры цикла находятся в пределах допусков, установленных во время валидации, и в соответствии с письменными процедурами. Уполномоченное лицо может отменить решение о выпуске, но не может отменить решение об отклонении в этой ситуации.

8.8 Когда в выпуске используются компьютеризованные системы, необходимо рассмотреть все соответствующие аспекты Приложения 11 к Руководству EC по GMP и текущую надлежащую практику.

9. ИНСПЕКЦИЯ В ТОМ СЛУЧАЕ, КОГДА РАНЕЕ БЫЛА УТВЕРЖДЕНА ОТМЕНА ПЛАНОВОГО ИСПЫТАНИЯ НА СТЕРИЛЬНОСТЬ

9.1 Кроме подтверждения постоянной работы апробированной системы, следует обратить особое внимание на действия компании в случае выхода за установленные пределы или в других нетипичных ситуациях. Известно, что желание сохранить преимущества отмены планового испытания на стерильность может вызвать стресс у лиц, ответственных за оценку важности нетипичных ситуаций. Процесс оценки отклонений продукта или процесса должен основываться на фактах и твердых объективных решениях. Этот процесс должен быть документально оформлен.

9.2 Уместно было бы также рассмотреть строгость выполнения программы самоинспекции компании, квалификации аудиторов и включение в объем самоинспекции всех участков, связанных с обеспечением стерильности.

ПРИЛОЖЕНИЕ II

Подробное руководство по сокращению или отмене других испытаний готовой продукции

1. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

1.1 Общая основа, на которой может быть выдано разрешение на выпуск, должна включать в себя следующее:

(a) демонстрацию того, что испытание является излишним, т.е. оно не обнаруживает никаких ситуаций выхода за аварийные пределы, отказов или других аномалий, которые не обнаружены уже остальной системой;

(b) остальная система обеспечивает оценку или испытание качества продукта.

2. ОСОБЫЕ СООБРАЖЕНИЯ

2.1 Когда рассматриваемое испытание становится излишним из-за достаточности других испытаний в системе, компания должна выполнить следующее:

(a) валидацию соответствующего процесса;

(b) краткий анализ производственного процесса, показывающий, что любые события, которые можно достаточно надежно предсказать, практически отсутствуют в предыдущей работе или экспертном анализе рисков, касающихся определяемого качества для любого предотвращенного или обнаруженного их возникновения.

2.2 Если решение о сокращении испытаний основывается исключительно на данных, полученных из процесса, то этот случай должен четко демонстрировать, что показания приборов или другие данные определенно свидетельствуют о выполнении валидированного процесса.