Управление бизнесом
Маркетин
R&D
GLP
GCP
Проектирование (GEP)


GMP по разделам:
Персонал

Документация

Контроль качества
Аутсорсинговая деятельность
Самоинспекция
Логистика
GSP
GDP
GAMP
GPP
GACP
Терминология GMP
Экологический менеджмент
Forum
Ссылки
О проекте

Для содержимого этой страницы требуется более новая версия Adobe Flash Player.

Получить проигрыватель Adobe Flash Player




КОНВЕНЦИЯ ПО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИМ ИНСПЕКЦИЯМ

СХЕМА СОТРУДНИЧЕСТВА В ОБЛАСТИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ИНСПЕКЦИЙ

PE 009-7 (Приложения)

1 сентября 2007 г.


РУКОВОДСТВО ПО НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКЕ ДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

ПРИЛОЖЕНИЯ

© PIC/S сентябрь 2007 г.

Копирование в коммерческих целях запрещается.

Разрешается копирование для внутреннего использования, при условии, что указан источник.

Редактор:   секретариат PIC/S

rue du Roveray

CH-1207 Geneva

электронная почта  info@picscheme.org

веб-сайт:   http://www.picscheme.org

PE 009-7 (Приложения) 1 сентября 2007 г.


ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1       Производство стерильных лекарственных средств .......  1

Принцип ........  1

Общие положения ......  1

Изолирующая технология ......  2

Технология «выдувание – наполнение – герметизация» ........  5

Продукты, подлежащие финишной стерилизации .....  5

Асептическое производство ...  6

Персонал ........  6

Помещения ....  8

Оборудование  9

Очистка и дезинфекция .........  9

Технологический процесс ......  10

Стерилизация .  11

Тепловая стерилизация ..........  12

Влажное тепло ...........  13

Сухое тепло ...  13

Радиационная стерилизация ...  13

Стерилизация оксидом этилена ..........  14

Фильтрация лекарственных средств, которые не могут быть стерилизованы

в своей окончательной упаковке ........  15

Завершение производства стерильной продукции .....  15

Контроль качества .....  16

Приложение 2       Производство медицинских биологических препаратов, предназначенных

       для людей .........  17

Область применения ..  17

Принцип ........  17

Персонал ........  18

Помещения и оборудование ...  19

Виварии и уход за животными ...........  20

Документация  20

Технологический процесс ......  21

Исходные материалы ......  21

Система посевных материалов и банков клеток .  21

Принципы работы ...........  22

Контроль качества .....  22

Приложение 3       Производство радиофармацевтических препаратов .....  23

Принцип ........  23

Персонал ........  23

Помещения и оборудование ...  23

Технологический процесс ......  24

Контроль качества .....  24

Реализация и отзыв продукции ..........  24

PE 009-7 (Приложения) -i-        1 сентября 2007 г.


Приложение 4       Производство ветеринарных лекарственных средств

       (кроме иммунных препаратов) .  25

Производство добавок к кормам, содержащим лекарственные средства ........  25

Производство препаратов против эктопаразитов .......  26

Производство ветеринарных лекарственных средств,

содержащих пенициллины .....  26

Хранение образцов ....  26

Стерильные ветеринарные лекарственные средства ..  26

Приложение 5       Производство иммунных ветеринарных лекарственных средств ..........  26

Принцип ........  27

Персонал ........  27

Помещения ....  28

Оборудование  31

Животные и помещения для их содержания ..  32

Дезинфекция. Уничтожение отходов .  32

Производство .  33

Исходные материалы .  33

Контроль качества .....  36

Приложение 6       Производство медицинских газов ........  37

Принцип ........  37

Персонал ........  37

Помещения и оборудование ...  37

Документация  38

Производство .  39

Контроль качества .....  42

Хранение и выпуск ....  43

Глоссарий ......  43

Приложение 7

Производство лекарственных средств из растительного сырья ........  46

Принцип ........  46

Помещения ....  46

Складские зоны ..  46

Производственная зона ...  46

Документация  46

Спецификации на исходные материалы .  46

Технологические инструкции .....  47

Отбор проб .....  47

Контроль качества .....  48

Приложение 8

       Отбор проб исходных и упаковочных материалов .......  49

Принцип ........  49

Персонал ........  49

Исходные материалы .  49

Упаковочный материал ..........  50

PE 009-7 (Приложения) -ii-       1 сентября 2007 г.


Приложение 9       Производство жидкостей, кремов и мазей ........  51

Принцип ........  51

Помещения и оборудование ...  51

Производство .  51

Приложение 10       Производство аэрозолей для ингаляций ...........  53

Принцип ........  53

Общие положения ......  53

Помещения и оборудование ...  53

Производство и контроль качества ....  54

Приложение 11       Компьютеризованные системы .  55

Принцип ........  55

Персонал ........  55

Валидация ......  55

Система ..........  55

Приложение 12

       Использование ионизирующего излучения в производстве

       лекарственных средств .  58

Введение ........  58

Ответственность ........  58

Дозиметрия ....  59

Валидация процесса ...  59

Ввод установки в эксплуатацию ........  60

Общие положения ...........  60

Гамма-установки:  60

Радиационные установки с ускорителями электронов ....  61

Повторный ввод в эксплуатацию  62

Помещения ....  62

Технологический процесс ......  62

Гамма-установки:  63

Радиационные установки с ускорителями электронов ....  63

Документация  64

Микробиологический контроль .........  64

Приложение 13       Производство лекарственных средств для клинических исследований  65

Принцип ........  65

Глоссарий ......  66

Управление качеством ...........  68

Персонал ........  68

Помещения и оборудование ...  68

Документация  68

Спецификации и инструкции .....  68

Заказ .......  69

Досье на лекарственное средство  69

PE 009-7 (Приложения) -iii-     1 сентября 2007 г.


Промышленные регламенты и технологические инструкции ......  69

Инструкции по упаковке  70

Протоколы производства, испытаний и упаковки серии продукции ......  70

Производство .  70

Упаковочные материалы .  70

Технологические операции .........  70

Принципы применительно к препарату сравнения .........  71

Операции по «слепому» разделению ......  71

Код рандомизации ..........  71

Упаковка  71

Маркировка ........  72

Контроль качества .....  74

Выпуск серий продукции .......  74

Отгрузка .........  75

Рекламации ....  76

Отзывы и возвраты ....  76

Отзывы продукции .........  76

Возвраты .  76

Уничтожение .  77

Приложение 14       Производство лекарственных средств из крови или плазмы человека .  79

Принцип ........  79

Глоссарий ......  80

Управление качеством ...........  80

Помещения и оборудование ...  81

Сбор крови и плазмы .  81

Прослеживаемость крови (плазмы) и действия, выполняемые

после сбора крови (плазмы) ...  82

Производство и контроль качества ....  83

Хранение образцов ....  84

Утилизация отбракованной крови/плазмы и промежуточных продуктов .......  84

Приложение 15......... Аттестация и валидация .  85

Принцип ........  85

Планирование работ по валидации ....  85

Документация  86

Аттестация .....  86

Аттестация проекта ........  86

Аттестация в построенном состоянии .....  86

Аттестация в оснащенном состоянии .....  86

Аттестация в эксплуатируемом состоянии ..........  87

Аттестация установленных (используемых) помещений, систем и    оборудования ......  87

Валидация технологических процессов .........  87

Общие положения ...........  87

Перспективная валидация ...........  88

PE 009-7 (Приложения) -iv-     1 сентября 2007 г.


Текущая валидация .........  88

Ретроспективная валидация ........  89

Валидация санитарной очистки .........  89

Контроль за внесением изменений .....  90

Повторная валидация .  90

Глоссарий ......  90

Приложение 16       [Уполномоченное лицо и выпуск серии]* .........  93

Приложение 17......... Выпуск по параметрам        94

Принцип ........  94

Выпуск по параметрам ...........  94

Выпуск по параметрам для стерильной продукции ....  94

Глоссарий ......  96

Приложение 18       [Руководство по применению правил надлежащей производственной

       практики к производству активных фармацевтических субстанций]* ..  97

Приложение 19       Контрольные и архивные образцы .......  98

Область применения ..  98

Принцип ........  98

Длительность хранения ..........  99

Размер контрольных и архивных образцов ....  99

Условия хранения ......  100

Письменные соглашения ........  100

Контрольные образцы – общие положения ....  100

Архивные образцы – общие положения .........  101

Контрольные и архивные образцы для продукции, первоначально

проданной правообладателем вне страны, а затем снова ввезенной в страну  101

Контрольные и архивные образцы в случае закрытия предприятия.... 101

ГЛОССАРИЙ ...........  103

*       Это Приложение касается Руководства ЕС по GMP и не принято PIC/S.

**     ЕС сначала принял Руководство ICH по GMP в качестве Приложения 18 к Руководству ЕС по GMP, тогда как PIC/S приняла его в качестве отдельного Руководства по GMP (PE 007). Это Руководство в настоящее время принято в качестве части II Руководства PIC/S по GMP (см. PE 009 (часть II)).

PE 009-7 (Приложения) -v-       1 сентября 2007 г.


ПРИЛОЖЕНИЕ 1

ПРОИЗВОДСТВО СТЕРИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ПРИНЦИП

К производству стерильных лекарственных средств предъявляются особые требования, направленные на сведение к минимуму риска загрязнения микроорганизмами, частицами и пирогенами. Выполнение этих требований во многом зависит от опыта персонала, его подготовки и отношения к работе. Особенно высокие требования предъявляются к обеспечению качества, подготовке и выполнению технологических процессов, их тщательной отработке и валидации. Контроль конечной стадии производства или контроль готового продукта не может рассматриваться как единственное средство обеспечения стерильности или других показателей качества продукции.

Примечание: Настоящее руководство не устанавливает методы определения чистоты воздуха, поверхностей и пр. по микроорганизмам и частицам. Следует дать ссылки на другие документы, такие как стандарты EN/ISO.

ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

1.  Производство стерильных препаратов должно быть организовано в чистых зонах с воздушными шлюзами для обеспечения доступа персонала и/или перемещения оборудования и материалов. В чистых зонах должен поддерживаться уровень чистоты по соответствующему стандарту, а воздух должен подаваться через фильтры необходимой эффективности.

2.  Различные операции подготовки первичной упаковки, приготовления продукта и наполнения должны выполняться на отдельных участках чистой зоны. Производственные операции подразделяются на две категории: операции, предусматривающие финишную стерилизацию, и операции, проводимые в асептических условиях на одном или всех этапах производства.

3.  Чистые зоны для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требованиями к окружающей среде. Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты окружающей среды в эксплуатируемом состоянии, чтобы свести к минимуму риск загрязнения обрабатываемого продукта или материалов частицами или микроорганизмами.

Для обеспечения соответствия чистых зон требованиям, предъявляемым к эксплуатируемому состоянию, их проект должен предусматривать достижение заданных классов чистоты воздуха в оснащенном состоянии. Оснащенное состояние – это состояние, в котором чистое помещение функционирует, технологическое оборудование полностью укомплектовано, но Персонал отсутствует. Эксплуатируемое состояние – это состояние чистого помещения, в котором технологическое оборудование функционирует в требуемом режиме с заданным числом работающего персонала.


Эксплуатируемое и оснащенное состояния должны быть определены для каждого чистого помещения или участка чистого помещения.

Чистые зоны при производстве стерильных лекарственных средств подразделяются на четыре типа:

Тип А: локальная зона для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, например зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и флаконов, соединения частей оборудования в асептических условиях. Как правило, в таких зонах используется однонаправленный поток воздуха. Системы однонаправленного потока воздуха должны обеспечивать в незамкнутой чистой зоне однородную скорость потока воздуха 0,36 – 0,54 м/с (рекомендуемое значение). Поддержание однонаправленности воздушного потока должно быть подтверждено при валидации. В закрытых изолирующих устройствах и перчаточных боксах можно использовать однонаправленный поток воздуха с меньшей скоростью.

Тип В: зона, непосредственно окружающая зону А и предназначенная для асептического приготовления и наполнения.

Тип C и тип D: чистые зоны для выполнения менее ответственных стадий производства стерильной продукции.

Классификация зон по загрязнению воздуха частицами приведена в следующей таблице.

 

В оснащенном состоянии (b)

В эксплуатируемом состоянии (b)

Тип

Максимально допустимое число частиц в 1 м3 воздуха, при размере частиц, равном или большем (а)

 

0,5 мкм (d)

5 мкм

0,5 мкм (d)

5 мкм

A

 500

1 (e)

3500

1 (e)

B (c)

3500

1 (e)

350 000

2000

C (c)

350 000

2000

3 500 000

20 000

D (c)

3 500 000

20 000

не регламентируется (f)

не регламентируется (f)

Примечания: (a) Концентрация частиц с размерами, равными или превышающими указанные значения, определяется с помощью дискретного счетчика аэрозольных частиц. В зоне А следует предусматривать непрерывный контроль концентрации частиц, рекомендуется предусматривать такой контроль и в окружающих зонах В. При текущем контроле зон А и В отбираются пробы общим объемом не менее 1 м3, такой же объем пробы рекомендуется и для зон С.

(b) Уровень загрязнения частицами, показанный в таблице для оснащенного состояния, должен достигаться после короткого периода очистки 15 – 20 мин (рекомендуемое значение времени восстановления) после завершения процесса при отсутствии персонала. Уровень загрязнения частицами для зоны А в эксплуатируемом состоянии, показанный в таблице, должен поддерживаться в зоне, непосредственно окружающей продукт, когда продукт или открытая упаковка имеют прямой контакт с окружающей средой. Допускается, что в процессе наполнения не всегда может быть показано соответствие стандартам по частицам, поскольку сам продукт может выделять частицы или капельки.


(c)  В зонах В, С и D кратность воздухообмена должна определяться с учетом размеров помещения, находящегося в нем оборудования и персонала. Для зон А, В и С система подготовки воздуха должна иметь соответствующие конечные фильтры (типа НЕРА).

(d) Значения максимально допустимого числа частиц с размерами 0,5 мкм в оснащенном и эксплуатируемом состояниях ориентировочно соответствуют классам чистоты по EN/ISO 14644-1.

(e)  Предполагается, что в воздухе этих зон частицы с размерами 5 мкм и более должны отсутствовать. Поскольку невозможно статистически достоверно доказать полное отсутствие частиц, для этих случаев установлен предел – 1 частица/м3. Выполнение этого условия следует показать при аттестации чистого помещения.

(f)  Требования к этой зоне и допустимые пределы зависят от характера выполняемых в ней операций.

Примеры операций, выполняемых в зонах различных типов, приведены ниже в таблице (см. также пункты 11 и 12):

Тип

Примеры операций для продуктов, подлежащих финишной стерилизации (пункт 11)

A

Наполнение продуктами, когда их нельзя подвергать риску загрязнения

C

Приготовление растворов, когда их нельзя подвергать риску загрязнения. Наполнение продуктами

D

Приготовление растворов и компонентов для последующего наполнения

Тип

Примеры операций для продуктов, подлежащих финишной стерилизации (пункт 12)

A

Асептическое приготовление и наполнение

C

Приготовление растворов, подлежащих фильтрации

D

Операции с компонентами после мойки


4.  Следует предусматривать контроль чистоты зон различных типов по частицам в эксплуатируемом состоянии.

5.  В асептическом производстве необходимо достаточно часто проводить микробиологический контроль с использованием методов седиментации на чашки, отбора проб в объеме воздуха и с поверхностей (например, смывы и контактные пластины). Методы отбора проб, используемые в эксплуатируемом состоянии, не должны вносить помех в защиту зоны. Результаты контроля следует учитывать при рассмотрении документации на серию готовой продукции для выпуска. После выполнения критических операций следует проводить микробиологический контроль поверхностей и персонала.

Следует также проводить дополнительный микробиологический контроль вне технологического процесса, например после валидации оборудования, выполнения очистки и дезинфекции.

Рекомендуемые пределы допустимого микробного загрязнения чистых зон в эксплуатируемом состоянии приведены в таблице.

 

Рекомендуемые пределы микробного загрязнения (a)

Тип

в воздухе, КОЕ/м3

седиментационные пластины

(диаметром 90 мм),

КОЕ за 4 ч (b)

контактные пластины

(диаметром 55 мм),

КОЕ/пластина

отпечаток перчатки (5 пальцев), КОЕ/перчатка

A

< 1

< 1

< 1

< 1

B

10

5

5

5

C

100

50

25

-

D

200

100

50

-

Примечания: (a) Указаны средние значения.

(b) Допускается экспонирование отдельных седиментационных пластин менее 4 ч.

6.     В зависимости от результатов проводимого контроля следует установить пределы предупреждения и действия для показателей загрязнения частицами и микроорганизмами, а также предусмотреть выполнение корректирующих действий в случае превышения этих пределов.

ИЗОЛИРУЮЩАЯ ТЕХНОЛОГИЯ

7.     Применение изолирующей технологии сводит к минимуму влияние человека на технологические зоны. В асептическом производстве это позволяет значительно снизить риск микробного загрязнения продукции из окружающей среды. Существует много возможных конструкций изоляторов и передаточных устройств. Изолятор и окружающая среда должны быть разработаны таким образом, чтобы можно было обеспечить требуемое качество воздуха в соответствующих зонах. Изоляторы создаются из различных материалов, в большей или меньшей степени склонных к проколу и утечке. Передаточные устройства могут быть разными: от конструкций с одинарной или двойной дверью до полностью герметизированных систем, предусматривающих проведение стерилизации.


Процесс передачи материалов внутрь и наружу изолятора является одним из наиболее сильных потенциальных источников загрязнений. В общем, пространство внутри изолятора предназначено для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, в то же время допускается организация рабочих зон внутри изолятора без однонаправленного потока воздуха. Требования к чистоте воздуха в среде, окружающей изолятор, зависят от конструкции изолятора и его назначения. Эта среда должна контролироваться и для асептического производства соответствовать, по крайней мере, зоне D.

8.  Изоляторы могут быть введены в эксплуатацию только после проведения соответствующей валидации. Эта валидация должна учитывать все критические факторы изолирующей технологии, например качество воздуха внутри и снаружи изолятора, порядок обработки изолятора, технологию передачи и целостность изолятора.

9.  Следует установить порядок текущего контроля, включающий в себя достаточно частое проведение испытаний на наличие утечек в изоляторе и системе «перчатки – рукава».

ТЕХНОЛОГИЯ «ВЫДУВАНИЕ – НАПОЛНЕНИЕ – ГЕРМЕТИЗАЦИЯ»

10.   Устройство «выдувание – наполнение – герметизация» представляет собой оборудование специальной конструкции, в котором в течение одного непрерывного технологического цикла из термопластичного гранулята формируются упаковки, которые наполняются продуктом и герметизируются. Все эти операции проводятся в пределах одного автоматического комплекса. Оборудование «выдувание – наполнение – герметизация», используемое в асептическом производстве и имеющее зону А с эффективным потоком воздуха, может быть установлено, по крайней мере, в зоне С при условии использования персоналом одежды, применяемой в зонах А и В. Окружающая среда в оснащенном состоянии должна соответствовать установленным требованиям по частицам и по микроорганизмам, а в эксплуатируемом состоянии – только по микроорганизмам. Оборудование «выдувание – наполнение – герметизация», используемое в производстве продуктов, подлежащих финишной стерилизации, должно устанавливаться, по крайней мере, в зоне D.

Учитывая эту особую технологию, следует обратить особое внимание на следующее: конструкцию и аттестацию оборудования; аттестацию и воспроизводимость процессов «очистка на месте» и «стерилизация на месте»; параметры чистого помещения, в котором установлено оборудование; обучение операторов и их одежду; действия в критической зоне оборудования, включая выполнение подсоединений и сборки в асептических условиях до начала наполнения.

ПРОДУКТЫ, ПОДЛЕЖАЩИЕ ФИНИШНОЙ СТЕРИЛИЗАЦИИ

11.   Подготовка компонентов и большинства продуктов должна проводиться, по крайней мере, в зоне D, чтобы обеспечить достаточно низкий уровень загрязнения микроорганизмами и частицами перед стадиями фильтрации и стерилизации. При повышенном риске загрязнения микроорганизмами (например, когда продукт является хорошей питательной средой для микроорганизмов, должен храниться в течение длительного времени до стерилизации или обычно готовится в открытых емкостях) приготовление следует проводить в окружающей среде типа С.

Наполнение продуктами, подлежащими финишной стерилизации, должно проводиться, по крайней мере, в зоне С.


При повышенном риске загрязнения продукта от окружающей среды, например, если операции наполнения проходят медленно, или упаковки имеют широкое горло, или их необходимо держать открытыми более нескольких секунд до герметизации, наполнение должно проводиться в зоне А, находящейся в окружающей среде, по крайней мере, типа С. Приготовление и наполнение мазями, кремами, суспензиями и эмульсиями перед финишной стерилизацией следует, как правило, проводить в окружающей среде типа С.

АСЕПТИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДСТВО

12.   Операции с компонентами после мойки должны проводиться, по крайней мере, в окружающей среде типа D. Операции со стерильными исходными материалами и компонентами, если на последующих стадиях процесса не предусмотрена их стерилизация или фильтрация через фильтры, удерживающие микроорганизмы, должны проводиться в зоне А, находящейся в окружающей среде типа В.

Приготовление растворов, которые в ходе технологического процесса подлежат стерилизующей фильтрации, должно проводиться в зоне С; если же фильтрация не предусмотрена, приготовление материалов и продуктов должно проводиться в зоне А, которая находится в окружающей среде типа В.

Операции по обработке и наполнению приготовленных в асептических условиях продуктов следует проводить в зоне А, находящейся в окружающей среде типа В.

Транспортирование частично закрытых первичных упаковок, например при лиофильной сушке, должно до завершения укупорки проводиться либо в зоне А, находящейся в окружающей среде типа В, либо в герметичных передаточных устройствах в окружающей среде типа В.

Приготовление и наполнение стерильных мазей, кремов, суспензий и эмульсий должно проводиться в зоне А, находящейся в окружающей среде типа В, в том случае, когда продукт не защищен от окружающей среды и не подлежит последующей фильтрации.

ПЕРСОНАЛ

13.      В чистых зонах должно находиться минимально необходимое количество персонала; это особенно важно для асептического производства. Проверки и контрольные операции следует, по возможности, проводить, находясь за пределами чистых зон.

14.      Весь Персонал (включая персонал, занятый очисткой и техническим обслуживанием), работающий в таких зонах, должен проходить систематическое обучение по вопросам надлежащего производства стерильных продуктов, включая гигиену и основы микробиологии. Следует обратить особое внимание на инструктаж и контроль за работниками, не прошедшими такого обучения, но которым необходимо входить в чистую зону (например, лицам, занятым в строительстве или техническом обслуживании).

15.      Не допускается вход в зоны стерильного производства персонала, работающего с материалами из тканей животных или культурами микроорганизмов, которые не используются в текущем технологическом процессе, за исключением особых случаев, при которых необходимо соблюдение специальных инструкций для входа в эти зоны.


16.      Необходимо выполнять строгие требования к личной гигиене и чистоте. Персонал, занятый в производстве стерильных препаратов, должен знать порядок оповещения руководства (службы качества) о любых факторах, которые могут привести к повышению уровня загрязнения сверх допустимой нормы (как по количеству, так и по разновидностям). Следует организовать контроль за состоянием здоровья персонала. Решение о мерах в отношении персонала, который может стать источником микробного загрязнения, должно приниматься специально назначенным лицом.

17.      Переодевание и мытье следует выполнять в соответствии с письменной процедурой, чтобы свести к минимуму риск загрязнения одежды, предназначенной для чистых зон, и внесения загрязнения в чистые зоны.

18.      В чистых зонах персоналу запрещается носить наручные часы и ювелирные украшения, а также применять косметику.

19.      Одежда и ее качество должны соответствовать технологическому процессу и типу рабочей зоны. Одежду нужно носить так, чтобы обеспечить защиту продукта от загрязнений.

Ниже приведено описание одежды, предназначенной для зон различных типов:

Тип D: головной убор должен закрывать волосы, борода также должна быть закрыта. Следует носить защитный костюм общего назначения, соответствующую обувь или бахилы, надеваемые поверх обуви. Должны быть приняты меры для предотвращения проникания любого загрязнения в чистую зону извне.

Тип С: головной убор должен закрывать волосы, борода и усы также должны быть закрыты. Следует носить костюм (цельный или состоящий из двух частей), плотно облегающий запястья, с воротником-стойкой и соответствующую обувь или бахилы. Одежда и обувь не должны выделять волокна или частицы.

Тип A/B: Головной убор должен полностью закрывать волосы, а также бороду и усы (при их наличии); края головного убора должны быть убраны под воротник костюма; следует носить маску, чтобы предотвратить распространение капель. Следует носить соответствующие стерильные, неопудренные резиновые или полимерные перчатки и стерильные (или дезинфицированные) бахилы. Нижняя часть штанин должна быть заправлена внутрь бахил, а рукава одежды – в перчатки. Защитная одежда не должна выделять волокна или частицы и должна удерживать частицы, отделяющиеся от тела.

20.      Наружная одежда не должна попадать в комнаты для переодевания, ведущие в зоны В и С. Каждый работник в зонах А и В должен быть обеспечен чистой стерильной (стерилизованной или соответствующим образом обработанной) одеждой на каждую смену. Во время работы перчатки следует регулярно дезинфицировать. Маски и перчатки следует менять, по крайней мере, каждую смену.

21.      Одежда, предназначенная для чистой зоны, должна очищаться и храниться таким образом, чтобы исключить накопление загрязнений, которые могут от нее впоследствии отделиться. Эти операции следует выполнять в соответствии с письменными процедурами. Желательно иметь отдельные прачечные для такой одежды. Одежда, подготовленная ненадлежащим образом, повреждает волокна ткани и увеличивает риск отделения частиц.


ПОМЕЩЕНИЯ

22.      Для того чтобы свести к минимуму отделение частиц или микроорганизмов или их накопление, обеспечить возможность многократной обработки моющими и дезинфицирующими средствами, все открытые поверхности в чистых зонах должны быть гладкими, непроницаемыми, без трещин и изломов.

23.      Чтобы уменьшить накопление пыли и облегчить очистку, в помещении не должно быть труднодоступных для очистки мест. Количество выступающих частей оборудования, полок и стеллажей должно быть минимальным. Конструкция дверей должна предусматривать отсутствие труднодоступных для очистки мест. По этой причине применение раздвижных дверей может быть нежелательным.

24.      Подвесные потолки должны быть герметичными с целью предотвращения попадания загрязнения из пространства над ними.

25.      Монтаж трубопроводов, воздуховодов и другого оборудования следует выполнять так, чтобы не было труднодоступных для очистки зон и поверхностей, а также негерметичных мест.

26.      Запрещается устанавливать воронки и канализационные трубы в зонах А и В, используемых для асептического производства. В других зонах следует предусматривать разрыв струи между оборудованием и канализационной трубой (воронкой). При удалении стоков в чистых помещениях более низких классов следует предусматривать водоотделители или гидравлические затворы для предотвращения обратного потока.

27.      Помещения для переодевания должны проектироваться по принципу воздушных шлюзов. Они должны обеспечивать физическое разделение различных этапов переодевания, чтобы сводить к минимуму загрязнение технологической одежды частицами и микроорганизмами. Необходимо обеспечить эффективное обтекание помещений потоком отфильтрованного воздуха. Последняя часть помещения для переодевания в оснащенном состоянии должна иметь тот же класс чистоты, что и зона, в которую она ведет. В некоторых случаях целесообразно иметь отдельные помещения для переодевания для входа в чистые зоны и выхода из них. Устройства для мытья рук следует, как правило, устанавливать только в передней части помещения для переодевания.

28.      Обе двери воздушного шлюза не должны быть одновременно открыты. Для предотвращения открывания более чем одной двери одновременно следует предусмотреть систему блокировки или оповещения (визуальную и/или звуковую).

29.      Система обеспечения отфильтрованным воздухом должна поддерживать положительный перепад давления по отношению к окружающим зонам более низкого типа и соответствующий поток воздуха при всех условиях функционирования, а также эффективное обтекание воздухом контролируемой зоны. Соседние помещения различных типов должны иметь перепад давления 10 – 15 Па (рекомендуемое значение). Особое внимание следует уделять защите зон с большей степенью риска, т.е. непосредственному окружению открытого продукта или компонентов, контактирующих с продуктом. При работе с некоторыми материалами (патогенными, высокотоксичными, радиоактивными и пр.) или живыми вирусами, бактериями и препаратами из них могут потребоваться специальные способы подготовки воздуха и обеспечения перепада давления. Для некоторых операций может потребоваться деконтаминация оборудования и обработка удаляемого воздуха.

30.      Следует наглядно показать, что направление воздушных потоков не представляет риска для загрязнения продукта, например следует удостовериться, что в зону, представляющую наибольший риск для качества продукта, с воздушным потоком не поступают частицы, источниками выделения которых являются обслуживающий персонал, выполняемая операция или оборудование.


31.   Следует предусмотреть систему аварийного оповещения об отказе системы подготовки воздуха. Следует установить датчики перепада давления между зонами там, где это имеет важное значение. Значения перепада давления необходимо регулярно записывать или документировать иным способом.

ОБОРУДОВАНИЕ

32.      Ленты конвейеров не должны пересекать разделительный барьер между зонами А или В и рабочей зоной с меньшей чистотой воздуха, если только сама лента не подвергается непрерывной стерилизации (например, в туннеле стерилизации).

33.      Конструкция, установка и расположение оборудования, фитингов и зон обслуживания должны предусматривать возможность работы с оборудованием, его технического обслуживания и ремонта снаружи чистой зоны. В случае необходимости проведения стерилизации ее следует выполнять после полной разборки оборудования (насколько это возможно).

34.      Если при проведении технического обслуживания или ремонта оборудования, находящегося в чистой зоне, был нарушен уровень чистоты (стерильности), то перед возобновлением производства следует выполнять соответствующую очистку, дезинфекцию и/или стерилизацию этого оборудования (зоны).

35.      Получение воды требуемого качества должно гарантироваться проектом, конструкцией, монтажом и техническим обслуживанием систем подготовки и распределения воды. Не допускается эксплуатация оборудования подготовки воды сверх проектной мощности. Приготовление, хранение и распределение воды для инъекций следует выполнять так, чтобы исключить рост микроорганизмов, например за счет постоянной циркуляции воды при температуре выше плюс 70 °С.

36.      Все критическое оборудование (стерилизаторы, системы подготовки и фильтрации воздуха, воздушные и газовые фильтры, системы приготовления, хранения и распределения воды и пр.) подлежат валидации и плановому техническому обслуживанию. Их повторный ввод в действие должен быть разрешен в установленном порядке.

ОЧИСТКА И ДЕЗИНФЕКЦИЯ

37.      Очистка и дезинфекция чистых зон имеет особое значение. Она должна проводиться в строгом соответствии с письменной программой. При проведении дезинфекции не следует ограничиваться применением только одного дезинфицирующего средства. Для обнаружения устойчивых штаммов микроорганизмов в помещении следует проводить регулярный контроль.

38.      Следует контролировать микробное загрязнение моющих и дезинфицирующих средств. Растворы должны находиться в предварительно обработанных контейнерах. Хранение растворов, для которых не предусмотрена последующая стерилизация, допускается только в течение определенного периода времени. В зонах А и В следует применять только стерильные моющие и дезинфицирующие средства.

39.      С целью уменьшения микробного загрязнения недоступных для очистки мест может использоваться фумигация.


ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС

40.      На всех стадиях производства, включая стадии, предшествующие стерилизации, следует предусматривать меры по сведению к минимуму загрязнения.

41.      Не допускается приготовление лекарственных средств микробиологического происхождения или наполнение ими в зонах, используемых для производства других лекарственных средств; однако, операции наполнения вакцинами убитых организмов или экстрактами бактерий после их инактивации могут быть выполнены в тех же помещениях, что и операции наполнения другими стерильными лекарственными средствами.

42.      При валидации асептического процесса следует проводить его имитацию с использованием питательной среды (наполнение средами). При выборе питательной среды следует учитывать дозированную форму продукта и селективность, прозрачность, концентрацию и пригодность этой питательной среды для стерилизации. Имитация процесса должна как можно ближе отражать текущий процесс асептического производства и включать в себя все критические стадии технологического процесса. Этот тест также должен учитывать различные воздействия на процесс, которые возникают в текущем производстве, а также ситуации «наихудшего случая». Имитацию процесса с использованием питательных сред следует проводить при первоначальной валидации процесса стерилизации, в ходе которой последовательно проводятся три успешных испытания. В дальнейшем следует повторять испытания через определенные интервалы времени, а также после любых существенных изменений в системе вентиляции и кондиционирования воздуха, оборудовании, процессе или количестве смен. Как правило, испытания с использованием питательных сред следует повторять два раза в год для каждой смены и каждого процесса. Число контейнеров, используемых для наполнения средами, должно быть достаточным для получения достоверной оценки. Для малых серий число контейнеров для наполнения средами должно быть, по крайней мере, равно размеру серии продукции. Испытания проводятся с целью проверки отсутствия роста микроорганизмов во всех упаковках, однако допустимым считается уровень загрязнения упаковок менее 0,1 % с доверительным интервалом 0,95. Производитель должен установить уровни предупреждения и действия. Любой случай выявления загрязнения подлежит расследованию.1

43.      Следует принять меры, чтобы проведение любой валидации не нарушало технологический процесс.

44.      Источники водоснабжения, оборудование подготовки воды и приготовленная вода подлежат регулярному контролю на наличие химических и биологических загрязнений и, в необходимых случаях, на эндотоксины. Должна быть организована система документирования результатов контроля и любых предпринимаемых действий.

45.      В чистых зонах, особенно в ходе процесса асептического производства, любая деятельность должна быть сведена к минимуму; передвижения персонала должны подчиняться правилам и контролироваться с целью избежания выделения частиц и микроорганизмов вследствие повышенной активности персонала. Учитывая специфику применяемой технологической одежды, следует обеспечить персоналу комфортные условия по температуре и влажности.

46.      Микробное загрязнение исходных материалов должно быть минимальным. Спецификации на них должны включать в себя требования к микробиологической чистоте, если необходимость этого была установлена в процессе контроля.

47.      Использование в чистых зонах контейнеров и материалов, способных выделять волокна, должно быть минимальным.

1       Дальнейшие данные о валидации асептического производства см. в Рекомендациях PIC/S по валидации асептического производства.


48.      В соответствующих случаях следует принимать меры по сведению к минимуму загрязнения готового продукта частицами.

49.      При работе с различными компонентами, тарой и оборудованием после их окончательной очистки и обработки должно быть исключено их повторное загрязнение.

50.      Интервалы времени между мойкой, сушкой и стерилизацией компонентов, контейнеров и оборудования, а также между их стерилизацией и использованием должны быть сведены к минимуму. Длительность этих интервалов должна определяться с учетом условий хранения.

51.      Время между началом приготовления раствора и его стерилизацией или стерилизующей фильтрацией через фильтр, удерживающий микроорганизмы, должно быть минимальным. Для каждого продукта следует установить максимально допустимое время с учетом состава продукта и установленного порядка хранения.

52.      Перед стерилизацией следует контролировать биологическую нагрузку. Следует установить рабочие пределы уровня загрязнения, проверяемого непосредственно перед стерилизацией. Величина этих пределов зависит от эффективности применяемого метода стерилизации. При необходимости проверяют отсутствие пирогенов. Все растворы (особенно инфузионные растворы больших объемов) следует пропускать через фильтры, удерживающие микроорганизмы, устанавливаемые непосредственно перед наполнением.

53.      Компоненты, контейнеры, оборудование и другие предметы, используемые в чистых зонах асептического производства, должны стерилизоваться и поступать в чистую зону через двусторонние стерилизаторы, герметично встроенные в стены, либо передаваться другим способом, защищающим от внесения загрязнений. Негорючие газы должны проходить через фильтры, задерживающие микроорганизмы.

54.      Следует проводить валидацию любого нового процесса. Результаты валидации должны подтверждаться через определенные интервалы времени, основываясь на опыте работы, или при внесении любых значительных изменений в процесс или оборудование.

СТЕРИЛИЗАЦИЯ

55.      Все процессы стерилизации должны быть валидированы. Требуется особое внимание, если применяемый метод стерилизации не описан в действующей Фармакопее или используется для продукта, не являющегося простым водным или масляным раствором. Предпочтительным является метод тепловой стерилизации. В любом случае метод стерилизации должен соответствовать лицензии на производство и регистрационному досье.

56.      Для любого процесса стерилизации следует показать (с помощью физических измерений и биологических индикаторов) его пригодность для данной продукции и эффективность для достижения требуемых условий стерилизации во всех частях загрузки каждого вида. Соответствие процесса заданным требованиям следует подтверждать через определенные интервалы времени (не менее чем один раз в год или после любых существенных изменений в оборудовании). Протоколы всех испытаний следует хранить.


57.      Процесс стерилизации должен обеспечивать эффективность стерилизации всего объема загрузки.

58.      Для всех процессов стерилизации должны быть разработаны и валидированы схемы загрузки.

59.      Биологические индикаторы следует рассматривать в качестве дополнительного метода контроля стерилизации. Биологические индикаторы должны храниться и использоваться согласно инструкциям изготовителя, а их качество должно контролироваться с помощью методов позитивного контроля.

При использовании биологических индикаторов следует предусмотреть меры, исключающие возможность микробиологического загрязнения от самих биологических индикаторов.

60.      Следует четко определить меры, обеспечивающие разделение продуктов, прошедших и не прошедших стерилизацию. На каждой корзине, лотке или другой емкости для продукта или компонентов должна быть четкая этикетка с названием материала, номером серии и указанием, прошел он стерилизацию или нет. Для обозначения, прошла ли серия (или подсерия) процесс стерилизации или нет, можно использовать такие индикаторы, как автоклавная лента, но они не дают надежного указания на то, что серия действительно стерильна.

61.      Для каждого цикла стерилизации следует оформлять протоколы. Эти протоколы должны утверждаться и входить составной частью в процедуру выпуска серии готовой продукции.

ТЕПЛОВАЯ СТЕРИЛИЗАЦИЯ

62.      Каждый цикл тепловой стерилизации должен записываться на диаграмме «время – температура» в достаточно большом масштабе или регистрироваться с необходимой точностью при помощи другого оборудования. Расположение датчиков температуры, используемых для контроля и/или записи, должно быть определено во время валидации и, по возможности, проверено по другому независимому датчику температуры, расположенному в том же месте.

63.      Допускается использовать химические или биологические индикаторы, но они не должны заменять физические измерения.

64.      До начала отсчета продолжительности стерилизации должно быть предусмотрено достаточное время, обеспечивающее достижение требуемой температуры всего объема загрузки. Это время должно определяться для каждого вида загрузки отдельно.

65.      После завершения высокотемпературной фазы цикла тепловой стерилизации следует принять меры против загрязнения загрузки в период охлаждения. Следует стерилизовать любую охлаждающую жидкость или газ, вступающие в контакт с продуктом, кроме случаев, когда возможность использования негерметичных упаковок исключена и приведены соответствующие доказательства.


ВЛАЖНОЕ ТЕПЛО

66.      При стерилизации влажным теплом следует контролировать температуру и влажность. Как правило, средства управления должны быть независимы от средств контроля и записывающих устройств. Если для этой цели используются автоматические системы управления и контроля, они должны быть валидированы, чтобы гарантировать их соответствие критическим требованиям процесса. Нарушения в ходе процесса должны регистрироваться системой и контролироваться оператором. В ходе процесса стерилизации показания независимого датчика температуры должны постоянно сверяться с данными диаграммы записывающего устройства. Для стерилизаторов, имеющих сток в дне камеры, может возникнуть необходимость регистрации температуры в этой точке в течение всего цикла стерилизации. Если в цикл стерилизации входит фаза вакуумирования, то следует достаточно часто проводить проверки камеры на герметичность.

67.      Стерилизуемые предметы, не находящиеся в герметичных упаковках, должны быть завернуты в материал, пропускающий воздух и пар, но предотвращающий повторное загрязнение этих предметов после стерилизации. Необходимо обеспечить контакт всех частей загрузки со стерилизующим агентом при заданных температуре и времени.

68.      Для стерилизации должен использоваться пар соответствующего качества, не содержащий включений в таком количестве, при котором может произойти загрязнение продукта или оборудования.

СУХОЕ ТЕПЛО

69.   При стерилизации сухим теплом должны быть предусмотрены циркуляция воздуха внутри камеры и поддержание избыточного давления с целью предотвращения попадания внутрь нестерильного воздуха. Любой поступающий внутрь воздух должен проходить через фильтры высокой эффективности (типа НЕРА). Если этот процесс предусматривает устранение пирогенов, то при валидации следует выполнять тесты на эндотоксины.

РАДИАЦИОННАЯ СТЕРИЛИЗАЦИЯ

70.      Радиационная стерилизация используется главным образом для стерилизации термочувствительных материалов и продуктов. Многие лекарственные средства и некоторые упаковочные материалы чувствительны к ионизирующему излучению, в связи с этим данный метод допускается только при экспериментальном подтверждении отсутствия его вредного влияния на продукт. Как правило, облучение ультрафиолетовым излучением не является приемлемым методом стерилизации.

71.      Во время процесса стерилизации должна измеряться поглощенная доза ионизирующего излучения. Для этого следует использовать дозиметры, показания которых не зависят от используемой мощности дозы излучения, но которые дают количественное значение поглощенной дозы непосредственно в продукции. Для каждой загрузки в стерилизуемой продукции должно находиться достаточное количество дозиметров, расположенных таким образом, чтобы в облучаемой зоне всегда находился дозиметр. Полимерные дозиметры можно применять только в течение установленного срока действия калибровки с измерением их оптической плотности в течение короткого времени после облучения.


72.      В качестве средства дополнительного контроля могут использоваться биологические индикаторы.

73.      Процедуры валидации должны гарантировать учет возможных изменений плотности укладки стерилизуемой продукции.

74.      Процедуры обработки материалов должны предотвращать смешивание облученных и необлученных материалов. На каждой упаковке следует использовать чувствительные к излучению цветовые индикаторы для того, чтобы различить упаковки, прошедшие и не прошедшие облучение.

75.      Суммарная поглощенная доза излучения должна быть набрана в течение времени, отведенного на процесс стерилизации.

СТЕРИЛИЗАЦИЯ ОКСИДОМ ЭТИЛЕНА

76.      Метод стерилизации оксидом этилена может использоваться только там, где нельзя применять другие методы стерилизации. При проведении валидации следует показать, что процесс стерилизации оксидом этилена не оказывает вредного влияния на продукцию, а заданные условия и длительность дегазации позволяют снизить остаточную концентрацию газа и продуктов реакции до допустимых уровней, определенных для данного вида продукции или материала.

77.      Существенное значение имеет непосредственный контакт между газом и микроорганизмами; следует принять меры предосторожности от включения микроорганизмов в материал (например, в кристаллы или лиофилизированный белок). На процесс стерилизации оксидом этилена могут оказать существенное влияние вид и количество упаковочного материала.

78.      Температуру и влажность загрузки перед обработкой газом следует привести в соответствие с требованиями процесса. Требуемое для этого время следует сбалансировать, чтобы свести к минимуму время перед стерилизацией.

79.      Каждый цикл стерилизации должен контролироваться с использованием соответствующих биологических индикаторов, распределенных в достаточном количестве по всему объему загрузки. Полученная информация должна входить составной частью в протокол на серию готовой продукции.

80.      Для каждого цикла стерилизации должны быть оформлены протоколы, содержащие данные о длительности цикла, давлении, температуре и влажности в камере во время процесса, концентрации газа и данные об общем количестве использованного газа. Давление и температура должны регистрироваться в течение всего цикла стерилизации на диаграмме. Эти данные должны входить составной частью в протокол на серию готовой продукции.

81.      После стерилизации загрузку следует хранить под контролем в вентилируемых помещениях, чтобы обеспечить снижение остаточной концентрации газа и продуктов реакции до определенного уровня. Этот процесс должен пройти валидацию.


ФИЛЬТРАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, КОТОРЫЕ НЕ МОГУТ БЫТЬ СТЕРИЛИЗОВАНЫ В СВОЕЙ ОКОНЧАТЕЛЬНОЙ УПАКОВКЕ

82.      Проведение стерилизующей фильтрации не является достаточным условием стерилизации, если возможна стерилизация продукта в окончательной упаковке. Предпочтительным из существующих методов является метод стерилизации паром. Если стерилизация продукта в окончательной упаковке невозможна, то перед наполнением растворов или жидкостей в предварительно стерилизованную упаковку их следует пропускать через стерильный фильтр с номинальным размером пор не более 0,22 мкм или с эквивалентными свойствами по удержанию микроорганизмов. Такие фильтры могут задерживать большую часть бактерий или плесневых грибов, но не все вирусы или микоплазмы. По возможности процесс фильтрации следует дополнять соответствующей термообработкой.

83.      В связи с тем, что у метода фильтрации есть дополнительный риск загрязнения микроорганизмами по сравнению с другими способами стерилизации, непосредственно перед наполнением можно рекомендовать повторную фильтрацию продукта через дополнительный удерживающий микроорганизмы стерилизующий фильтр. Окончательную стерилизующую фильтрацию продукта следует проводить как можно ближе к месту наполнения.

84.      Следует использовать фильтры с минимальным отделением волокон.

85.      Перед использованием стерилизующего фильтра и сразу после его использования следует проверить отсутствие у него повреждений таким методом, как тест на «точку пузырька», методом диффузионного потока или выдержкой под давлением. При валидации следует измерять время, необходимое для фильтрации раствора заданного объема, и перепад давления на фильтре. Любые значительные отклонения в процессе производства от валидированных показателей следует регистрировать и анализировать. Результаты этих проверок должны быть включены в протоколы на серию продукции. Сразу после использования следует подтверждать целостность критических газовых и воздушных фильтров. Целостность других фильтров необходимо подтверждать через соответствующие интервалы времени.

86.      Не допускается использовать один и тот же фильтр в течение более одного рабочего дня, за исключением случаев, когда более длительное его использование подтверждено валидацией.

87.      Применяемый фильтр не должен оказывать влияния на продукт, задерживая его компоненты или выделяя в него какие-либо посторонние вещества.

ЗАВЕРШЕНИЕ ПРОИЗВОДСТВА СТЕРИЛЬНОЙ ПРОДУКЦИИ

88.      Для укупоривания первичной упаковки следует использовать надлежащим образом валидированные методы. Первичные упаковки, герметизированные запайкой (например, стеклянные или пластмассовые ампулы), подлежат стопроцентной проверке на герметичность. Герметичность других первичных упаковок должна проверяться по соответствующим методикам.

89.      Первичные упаковки, герметизированные под вакуумом, должны проверяться на сохранение вакуума с определенной периодичностью.


90.      Первичные упаковки с продукцией для парентерального введения необходимо проверять индивидуально на наличие посторонних включений или других дефектов. Визуальный контроль следует проводить при соответствующих и контролируемых уровнях освещенности и фоне рабочего поля. Следует регулярно проверять зрение операторов, выполняющих визуальный контроль (если операторы используют очки, то проверка зрения проводится в очках). В ходе визуального контроля продукции рекомендуется организовывать частые перерывы в работе операторов. При использовании других методов контроля этот процесс необходимо валидировать; состояние оборудования следует периодически проверять. Результаты визуального контроля должны быть оформлены документально.

КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА

91.      Испытание готового продукта на стерильность следует рассматривать лишь как завершающий этап в последовательности мер, обеспечивающих стерильность продукта. Испытание на стерильность должно быть валидировано для продукции каждого вида.

92.      При получении разрешения на выпуск стерильной продукции по параметрам следует уделить особое внимание валидации и контролю всего технологического процесса.

93.      Образцы продукции, которые были отобраны для проведения испытания на стерильность, должны быть репрезентативными для всей серии продукции, особенно для тех частей серии, вероятность загрязнения которых максимальна, например:

a)  для продуктов, расфасованных в асептических условиях, в отобранные образцы должны входить первичные упаковки, наполненные в начале и в конце серии и после любого существенного вмешательства в ходе технологического процесса;

b) для продуктов, прошедших тепловую стерилизацию в первичной упаковке, особое внимание следует уделить отбору образцов из потенциально наиболее холодной части загрузки стерилизатора.


ПРИЛОЖЕНИЕ 2

ПРОИЗВОДСТВО МЕДИЦИНСКИХ БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫХ ДЛЯ ЛЮДЕЙ

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Методы, используемые в производстве медицинских биологических препаратов, являются критическим фактором в формировании соответствующего регулирующего контроля. Таким образом, отнесение медицинских биологических препаратов к тому или иному виду в значительной степени зависит от метода из производства. В этом приложении рассматриваются медицинские биологические препараты, полученные следующими методами производства1:

a)  микробные культуры, за исключением полученных по технологии рекомбинантной ДНК;

b) микробные и клеточные культуры, полученные по технологии рекомбинантной ДНК или методом гибридизации;

c)  экстракты из биологических тканей;

d) живые агенты, выращенные в эмбрионах или животных.

(К продуктам, указанным в перечислении «а», применимы не все требования настоящего Приложения.)

Примечание: При подготовке настоящего руководства были учтены общие требования, предъявляемые Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) к организации производства и контрольным лабораториям.

В настоящем руководстве не приведены подробные требования к специфическим видам биологических препаратов.

ПРИНЦИП

Производство медицинских биологических препаратов имеет свою специфику, определяемую характером продукции и технологией производства. При производстве и контроле медицинской биологической продукции необходимо принимать специальные меры предосторожности.

В отличие от обычных лекарственных средств, которые производятся с использованием химических и физических методов, обеспечивающих высокую степень стабильности, производство медицинских биологических препаратов связано с биологическими процессами и материалами, такими как культивирование клеток или экстракция материала из живых организмов. Эти биологические процессы характеризуются вариабельностью, что приводит к непостоянству спектра и природы сопутствующих продуктов. Более того, материалы, используемые в этих процессах культивирования, сами по себе являются субстратами для роста микроорганизмов.

1       К медицинским биологическим препаратам, произведенным этими методами, относятся: вакцины, иммунные сыворотки, антигены, гормоны, цитокины, ферменты и другие продукты ферментации (включая моноклональные антитела и продукты, получаемые из рекомбинантной ДНК).


Контроль медицинских биологических препаратов включает в себя биологические аналитические методы, которые характеризуются более высокой степенью вариабельности, чем физико-химические аналитические методы. Поэтому при производстве медицинских биологических препаратов особое значение имеют методы внутрипроизводственного контроля.

Особые свойства медицинских биологических препаратов требуют особого внимания к любому положению надлежащей производственной практики, и этот аспект учитывался при разработке данного приложения.

ПЕРСОНАЛ

1.  Все сотрудники, работающие в зонах производства медицинских биологических препаратов (включая персонал, занятый очисткой, обслуживанием или контролем качества), должны проходить дополнительное обучение в соответствии с их обязанностями и особенностями производимой продукции. Персонал должен получить соответствующую информацию и достаточную подготовку в области личной гигиены и микробиологии.

2.  Для успешного выполнения своих обязанностей лицам, ответственным за производство и контроль качества продукции, наряду с достаточным практическим опытом следует иметь необходимую базовую подготовку по бактериологии, биологии, биометрии, химии, медицине, фармации, фармакологии, вирусологии, иммунологии и ветеринарии.

3.  Для обеспечения безопасности производимой продукции следует учитывать иммунный статус сотрудников. Все сотрудники, занятые в производстве, техническом обслуживании, проведении испытаний и уходе за животными (в том числе и контролеры), должны, по мере необходимости, проходить вакцинацию, а также регулярное медицинское обследование. Помимо очевидной необходимости защиты персонала от инфицирующих агентов, сильнодействующих токсинов или аллергенов следует предотвращать загрязнение серии продукции инфицирующими агентами. Как правило, допуск посторонних лиц в производственные зоны должен быть строго ограничен.

4.  Необходимо исключить допуск в производственную зону сотрудников с какими-либо изменениями иммунного статуса, который может отрицательно повлиять на качество производимого продукта. В производстве вакцины БЦЖ и препаратов туберкулина могут быть заняты только сотрудники, которые регулярно проходят проверки иммунного статуса или рентгенографическое обследование грудной клетки.

5.  В течение рабочего времени не допускается переход сотрудников из зон, где возможен контакт с живыми микроорганизмами или животными, в зоны работы с другой продукцией или другими микроорганизмами. Если подобных переходов избежать невозможно, персонал, занятый в таком производстве, должен строго выполнять требования по деконтаминации, включая смену одежды и обуви, и, при необходимости, принимать душ.


ПОМЕЩЕНИЯ И ОБОРУДОВАНИЕ

6.  Требования к чистоте производственных помещений по микроорганизмам и частицам зависят от вида продукта и технологической стадии, с учетом уровня загрязнения исходных материалов и опасности загрязнения готовой продукции.

7.  Ввиду опасности перекрестного загрязнения медицинских биологических препаратов, особенно на стадиях работы с живыми организмами, могут потребоваться дополнительные меры предосторожности, например использование специально предназначенного оборудования и помещений, организация производства по принципу отдельных циклов работы и использование закрытых систем. Уровень разделения, необходимый для предотвращения перекрестного загрязнения, определяется видом продукта и параметрами используемого оборудования.

8.  Для производства вакцины БЦЖ и работы с живыми микроорганизмами, используемыми в производстве препаратов туберкулина, как правило, необходимо применять только специальные помещения и оборудование.

9.  При работе с Bacillus anthracis, Clostridium botulinum и Clostridium tetani до завершения процесса их инактивации необходимо использовать только специальные помещения и оборудование.

10.      Для других спорообразующих организмов может применяться организация производства по принципу отдельных циклов при условии, что при этом используются помещения и оборудование, специально предназначенные для этой группы продуктов, и одновременно производится продукция только одного вида.

11.      Для таких продуктов, как моноклональные антитела и продукты, производимые по рекомбинантной ДНК технологии, допускается их одновременное производство в одной зоне с использованием закрытых систем биоферментаторов.

12.      После стадии выращивания последующие технологические стадии могут проводиться для разных продуктов одновременно в одной производственной зоне при условии принятия адекватных мер по предотвращению перекрестного загрязнения. Для убитых вакцин и анатоксинов такое параллельное производство возможно только после инактивации культуры или после ее детоксикации.

13.      Для производства стерильной продукции следует использовать помещения с избыточным давлением, но для предотвращения распространения загрязнения за пределы специальных зон, подвергаемых воздействию патогенов, в этих зонах следует создавать отрицательный перепад давления.

Зоны с отрицательным перепадом давления или ламинарные боксы, используемые для работы с патогенами в асептических условиях, следует окружать стерильными зонами с избыточным давлением.

14.      При выборе оборудования фильтрации воздуха следует учитывать особенности производственных зон. Не применяется рециркуляция воздуха из зон, в которых выполняется работа с живыми патогенными микроорганизмами.

15.      Планировка производственных зон и конструкция оборудования должны обеспечивать возможность проведения их эффективной очистки и деконтаминации (например, с использованием метода фумигации). Процедуры очистки и деконтаминации должны быть валидированы.


16.      Конструкция оборудования, используемого для работы с живыми микроорганизмами, должна исключать возможность загрязнения этих культур из внешних источников в ходе технологического процесса.

17.      Конструкция трубопроводов, вентилей и фильтров очистки воздуха должна обеспечивать удобство их очистки и стерилизации. Рекомендуется использовать системы «очистка на месте» и «стерилизация на месте». Конструкция вентилей на ферментаторах должна предусматривать возможность стерилизации их паром. Фильтры очистки воздуха должны быть гидрофобными, срок их службы должен быть определен в ходе валидации.

18.      Конструкция первичной изоляции должна исключать риск утечки, что следует подтверждать испытаниями.

19.      Жидкие отходы, которые могут содержать патогенные микроорганизмы, должны проходить эффективную деконтаминацию.

20.      Вследствие вариабельности биологических продуктов или процессов в ходе технологического процесса может возникнуть необходимость в отмеривании или взвешивании каких-либо добавок или ингредиентов (например, буферов). В этих случаях в производственной зоне допускается хранение небольших запасов этих веществ.

ВИВАРИИ И УХОД ЗА ЖИВОТНЫМИ

21.      Животные используются для производства ряда медицинских биологических препаратов, например, вакцины против полиомиелита (обезьяны), сыворотки против ядов змей (лошади и козы), вакцины против бешенства (кролики, мыши и хомяки) и сывороточный гонадотропин (лошади). Животные используются также для контроля качества большинства сывороток и вакцин, например мыши (вакцина против коклюша), морские свинки (вакцина БЦЖ), а также для проведения испытаний на пирогенность (кролики).

22.      Виварии, в которых содержатся животные, используемые для производства и контроля качества медицинских биологических препаратов, должны быть отделены от зон производства и контроля качества. Состояние здоровья животных, которые служат источниками исходных материалов или используются для контроля качества продукции и проведения испытаний на безопасность, должно контролироваться, а результаты контроля фиксироваться в документации. Для персонала, занятого в этих зонах, должны быть предусмотрены комнаты для переодевания и соответствующая рабочая одежда. При использовании обезьян для производства или контроля качества медицинских биологических препаратов необходимо учитывать особые требования, указанные в действующих «Требованиях ВОЗ к биологическим веществам» N 7.

ДОКУМЕНТАЦИЯ

23.      В спецификации на исходные материалы для производства биологических медицинских препаратов следует включать дополнительную информацию об источнике, происхождении, методе производства и применяемых методах контроля качества, в частности микробиологического контроля.

24.      Как правило, спецификации требуются также для промежуточных и нерасфасованных медицинских биологических препаратов.


ПРОИЗВОДСТВО

Исходные материалы

25.      Следует четко определять источник, происхождение и пригодность исходных материалов для использования. Если проведение необходимых испытаний занимает много времени, допускается начинать обработку исходных материалов до получения результатов этих испытаний. В таких случаях разрешение на выпуск серии готовой продукции зависит от положительных результатов испытаний исходных материалов.

26.      При необходимости стерилизации исходных материалов предпочтительным является тепловой метод. При необходимости для инактивации биологических материалов могут использоваться другие соответствующие методы (например, обработка ионизирующим излучением).

Система посевных материалов и банков клеток

27.      Для предотвращения нежелательного изменения свойств, которое может произойти вследствие многократных пересевов или большого числа генераций, производство медицинских биологических препаратов, получаемых из культур микроорганизмов, культур клеток или размножением в эмбрионах и животных, должно быть основано на системе главного и рабочего банков посевных культур и/или клеток.

28.      Количество генераций (удвоений, пассажей) между посевным материалом или банком клеток и готовой продукцией должно соответствовать требованиям нормативной документации и регистрационного досье. Масштабирование процесса не должно изменять это фундаментальное соотношение.

29.      Посевные материалы и банки клеток необходимо соответствующим образом характеризовать и проверять на отсутствие контаминантов. В дальнейшем их пригодность должна быть подтверждена стабильностью характеристик и качеством последовательных серий продукции. Посевные материалы и банки клеток следует создавать, хранить и использовать таким образом, чтобы риск их загрязнения или изменения был минимальным.

30.      Посевные материалы и банки клеток необходимо создавать в контролируемой среде, обеспечивающей защиту посевных материалов и банков клеток и работающего с ними персонала. При создании посевного материала и банка клеток не допускается одновременная работа в одной зоне или одним и тем же персоналом с другими живыми или инфицирующими материалами (например, вирусами, линиями или штаммами клеток).

31.      Данные, подтверждающие стабильность и воспроизводимость посевных материалов и банков клеток, необходимо оформлять в виде документов. Емкости, предназначенные для их хранения, должны быть герметичными, четко маркированными и храниться при необходимой температуре. Необходимо тщательно вести документальный учет хранящихся емкостей. В холодильных установках температуру хранения следует непрерывно регистрировать, а в установках с жидким азотом – контролировать соответствующим образом. Все отклонения параметров хранения за установленные границы и вытекающие из этого корректирующие действия должны быть оформлены протоколом.

32.      Работа с посевными материалами и банками клеток выполняется только специально назначенным персоналом под контролем ответственного лица. Доступ к хранящемуся материалу следует контролировать. Различные посевные материалы и банки клеток следует хранить таким образом, чтобы исключалась возможность их подмены или перекрестного загрязнения. Рекомендуется разделять посевные материалы и банки клеток и разные части хранить отдельно во избежание их потери.


33.   Операции со всеми емкостями, содержащими главный и рабочий банки клеток и посевных материалов, следует проводить в одном порядке. Емкость, однажды взятая из хранилища, не может быть туда возвращена.

Принципы работы

34.      Следует проверять ростовые свойства среды культивирования.

35.      Добавление материалов или культур в ферментаторы и другие сосуды, а также отбор проб из них необходимо проводить в тщательно контролируемых условиях, обеспечивающих невозможность внесения загрязнений. При внесении добавок или отборе проб необходимо контролировать правильность подсоединения сосудов.

36.      Процессы центрифугирования или смешивания продуктов могут привести к образованию аэрозолей, поэтому во избежание переноса живых микроорганизмов эти процессы следует проводить в изолированных зонах.

37.      По возможности среда культивирования должна быть стерилизована на месте. При подаче в ферментаторы газов, сред, кислот или щелочей, пеногасителей и т.п., по возможности, следует использовать стерилизующие фильтры, встроенные в линии подачи.

38.      Особое внимание необходимо уделять валидации методов удаления или инактивации вирусов.

39.      При инактивации или удалении вирусов в ходе производства необходимо принять меры против повторного загрязнения обработанной продукции со стороны необработанной продукции.

40.      В хроматографических методах используются разные виды оборудования, которое должно быть специально предназначено для проведения очистки одного типа продукции. Между сериями продукции это оборудование должно проходить стерилизацию или дезинфекцию. Не рекомендуется использовать одно и то же оборудование на разных технологических стадиях. Следует установить критерии приемлемости, срок службы и методы стерилизации или дезинфекции колонок.

КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА

41.      В обеспечении стабильности качества медицинских биологических препаратов особое значение имеет внутрипроизводственный контроль. Контрольные операции, имеющие решающее значение для качества продукции (например, удаление вирусов), но которые не могут быть проведены на готовой продукции, следует проводить на соответствующих промежуточных стадиях производства.

42.      Образцы промежуточных продуктов необходимо хранить в соответствующих условиях, и их количество должно быть достаточным для повторения или подтверждения испытаний по контролю качества серии продукции.

43.      Некоторые технологические процессы, например ферментация, требуют непрерывного контроля параметров. Эти данные должны входить составной частью в протокол на серию продукции.

44.      При использовании в производстве непрерывных культур их специфику следует учитывать в требованиях к контролю качества.


ПРИЛОЖЕНИЕ 3

ПРОИЗВОДСТВО РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

ПРИНЦИП

Производство радиофармацевтических препаратов и работа с ними представляют потенциальную опасность. Степень риска зависит, в частности, от вида излучения и периода полураспада радиоактивных изотопов. Особое внимание следует уделять предотвращению перекрестного загрязнения и распространения радиоактивного загрязнения, а также утилизации радиоактивных отходов. Особое внимание следует уделять небольшим сериям, учитывая, что радиофармацевтические препараты часто изготавливаются такими небольшими сериями. Вследствие того что период полураспада многих радиофармацевтических препаратов невелик, их реализация может осуществляться до завершения испытаний по контролю качества. В этом случае особое значение приобретает непрерывная оценка эффективности системы обеспечения качества.

Примечание: Производство радиофармацевтических препаратов должно осуществляться в соответствии с надлежащей производственной практикой, описанной в настоящем руководстве, а также с дополнительными руководствами (в соответствующих случаях), такими как руководство по производству стерильных препаратов. Однако существуют некоторые аспекты, касающиеся обращения с радиоактивными продуктами, и они должны быть соответствующим образом учтены в этих дополнительных руководствах. Это производство должно соответствовать требованиям директив ЕВРОАТОМа, в которых установлены основные требования к защите населения и персонала от воздействия ионизирующего излучения, а также требованиям национального законодательства.

ПЕРСОНАЛ

1.     Все сотрудники (включая персонал, занятый уборкой и обслуживанием), работающие в зонах производства радиоактивной продукции, должны пройти дополнительное обучение, адаптированное к продукции этого типа. В частности, Персонал должен получить подробную информацию и соответствующую подготовку по защите от радиации.

ПОМЕЩЕНИЯ И ОБОРУДОВАНИЕ

2.  Радиоактивную продукцию следует хранить, обрабатывать, упаковывать и контролировать в специально предназначенных и изолированных помещениях. Технологическое оборудование для производства радиофармацевтических препаратов не должно использоваться для других целей.

3.  Для предотвращения распространения радиоактивных частиц в зонах, в которых проводятся работы с радиоактивной продукцией, может оказаться необходимым создавать отрицательный перепад давления по отношению к окружающим помещениям. Однако при этом также необходимо предотвращать загрязнение продукции частицами из воздуха рабочей зоны.


4.  При производстве стерильной продукции условия в рабочих зонах, в которых продукция или первичная упаковка подвергаются воздействию окружающей среды, должны соответствовать требованиям, описанным в Приложении 1 по производству стерильной продукции. Эти условия могут обеспечиваться использованием оборудования с однонаправленным потоком воздуха, подаваемым от НЕРА-фильтров, и воздушными шлюзами. Таким требованиям могут удовлетворять полностью изолированные рабочие станции. Они должны находиться в чистых зонах, по крайней мере, не ниже D.

5.  Не применяется регенерация воздуха из зон работы с радиоактивными веществами. Для исключения возможности загрязнения окружающей среды радиоактивными веществами необходимо предусмотреть вытяжные воздуховоды.

Необходимо предусматривать соответствующую защиту от попадания воздуха в чистую зону через вытяжные воздуховоды (например, при выключенном вытяжном вентиляторе).

ПРОИЗВОДСТВО

6.  Во избежание перекрестного загрязнения или перепутывания не допускается производство различных типов радиоактивной продукции на одних и тех же установках в одно и то же время.

7.  При необходимости принятия решения о выпуске или отбраковке серии продукции до завершения всех необходимых испытаний особое значение имеет проведение валидации процессов, внутрипроизводственного контроля и мониторинга технологических параметров и окружающей среды.

КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА

8.  При выпуске серии продукции до завершения всех необходимых испытаний может потребоваться принятие уполномоченным лицом решения о пригодности серии, оформленного в установленном порядке. Порядок действий в этом случае должен быть изложен в письменной процедуре, содержащей данные о производстве и контроле качества, которые необходимо учесть при принятии решения о пригодности серии продукции. В этой инструкции также должны быть указаны действия уполномоченного лица в случае, если после реализации серии продукции было выявлено ее несоответствие установленным требованиям.

9.  Если в регистрационном досье не оговорено иное, необходимо хранить контрольные образцы каждой серии продукции.

РЕАЛИЗАЦИЯ И ОТЗЫВ ПРОДУКЦИИ

10.   Следует хранить подробную документацию на реализацию продукции, и должны быть процедуры, в которых описаны меры, принимаемые для прекращения использования бракованных радиофармацевтических препаратов. Операции отзыва продукции должны осуществляться в самое короткое время.


ПРИЛОЖЕНИЕ 4

ПРОИЗВОДСТВО ВЕТЕРИНАРНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

(КРОМЕ ИММУННЫХ ПРЕПАРАТОВ)

ПРОИЗВОДСТВО ДОБАВОК К КОРМАМ, СОДЕРЖАЩИМ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

В настоящем Приложении использованы следующие термины:

-    корм, содержащий лекарственные средства: любая смесь ветеринарного лекарственного средства или средств и корма или кормов, выпускаемая в готовом виде, предназначенная для кормления животных без дальнейшей обработки, которая рассматривается как лекарственное средство благодаря своим лечебным или профилактическим свойствам (например, медицинской диагностике, восстановлению, коррекции или модификации физиологических функций животных);

-    добавка к кормам, содержащим лекарственные средства: любое ветеринарное лекарственное средство, приготовленное заранее для последующего использования в производстве кормов, содержащих лекарственные средства.

1.  Производство добавок к кормам, содержащим лекарственные средства, требует использования большого количества растительных материалов, привлекающих насекомых и грызунов. Помещения для производства добавок следует проектировать, оборудовать и эксплуатировать таким образом, чтобы свести к минимуму опасность проникания насекомых и грызунов (пункт 3.4). С целью борьбы с ними следует проводить регулярную обработку помещений.

2.  Из-за большого объема пыли, образующегося при производстве нерасфасованных веществ для добавок, особое внимание необходимо уделять мерам по предотвращению перекрестного загрязнения и облегчению очистки помещений (пункт 3.14), например посредством установки герметичных транспортеров и пылепоглотителей там, где это возможно. Однако установка таких систем не устраняет необходимость регулярной очистки производственных помещений.

3.  Следует обеспечить однородность выполнения стадий технологического процесса, которые оказывают существенное отрицательное влияние на стабильность активных веществ (например, использование пара при производстве гранул).

4.  Если это возможно, то производство добавок целесообразно организовывать в специализированных зонах, вынесенных за пределы основных производственных помещений. В противном случае эти специализированные помещения следует окружить буферными зонами, чтобы опасность загрязнения других производственных зон была минимальной.


ПРОИЗВОДСТВО ПРЕПАРАТОВ ПРОТИВ ЭКТОПАРАЗИТОВ

5.  Несмотря на ограничение, указанное в пункте 3.6 настоящего стандарта, препараты против эктопаразитов, предназначенные для наружного применения, относящиеся к ветеринарным лекарственным средствам и включенные в лицензию на производство, могут производиться и наполняться в зонах, предназначенных для изготовления пестицидов, по принципу разделенных во времени циклов производства. Однако такие зоны не предназначены для производства других видов ветеринарных лекарственных средств.

6.  Для предотвращения перекрестного загрязнения следует использовать соответствующие валидированные процедуры очистки. Следует принять меры по обеспечению безопасного хранения ветеринарных лекарственных средств в соответствии с требованиями настоящего руководства.

ПРОИЗВОДСТВО ВЕТЕРИНАРНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, СОДЕРЖАЩИХ ПЕНИЦИЛЛИНЫ

7.     Использование пенициллинов в ветеринарии не представляет такого риска с точки зрения гиперсенсибилизации животных, как в случае их использования человеком. Зарегистрированные случаи гиперсенсибилизации у лошадей и собак были обусловлены другими токсичными веществами (например, ионофорными антибиотиками для лошадей). Хотя такие препараты рекомендуется производить в специально предназначенных изолированных помещениях (пункт 3.6), эта рекомендация может не распространяться на случаи, когда помещения предназначены только для производства лекарственных средств для животных. Однако следует принять все необходимые меры по предотвращению перекрестного загрязнения и обеспечению безопасности персонала в соответствии с требованиями настоящего руководства. В таких случаях производство продукции, содержащей пенициллины, должно быть организовано по принципам разделенных во времени циклов производства и должно сопровождаться валидированными процедурами деконтаминации и очистки.

ХРАНЕНИЕ ОБРАЗЦОВ (пункт 1.4. viii и пункт 6.14.)

8.  В связи с большими объемами окончательных упаковок некоторых ветеринарных лекарственных средств для животных (в частности, добавок) производителю может оказаться неудобным хранить образцы каждой серии продукции в их окончательной упаковке. Однако производитель должен обеспечить хранение достаточного количества архивных образцов каждой серии продукции в соответствии с требованиями настоящего руководства.

9.  В любых случаях упаковка для хранения архивных образцов должна быть изготовлена из того же материала, что и маркированная первичная упаковка, в которой этот продукт реализуется на рынке.

СТЕРИЛЬНЫЕ ВЕТЕРИНАРНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

10.   Ветеринарные лекарственные средства, подлежащие финишной стерилизации, могут производиться в чистых зонах более низкого класса, чем это требуется в Приложении «Стерильные препараты» (если на это есть разрешение компетентных органов), однако тип зоны помещений должен быть не ниже D.


ПРИЛОЖЕНИЕ 5

ПРОИЗВОДСТВО ИММУННЫХ ВЕТЕРИНАРНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ПРИНЦИП

Производство иммунных ветеринарных лекарственных средств имеет ряд особенностей, которые следует принимать во внимание при организации о оценке системы обеспечения качества.

Из-за большого количества видов животных и сопутствующих патогенных микроорганизмов спектр продукции, производимой на предприятии, может быть очень широким при небольшом объеме производства. В связи с этим производство обычно организуется по принципу отдельных циклов. Более того, ввиду особенностей этого производства (стадии культивирования, отсутствие финишной стерилизации и т.п.) необходима тщательная защита продукции от прямого и перекрестного загрязнений. Большое внимание следует уделять защите окружающей среды, особенно при использовании патогенных или экзотических микроорганизмов. При использовании микроорганизмов, патогенных для человека, особенно тщательно следует защищать работающий персонал.

С учетом этих факторов, а также нестабильности свойств, характерной для иммунных препаратов, и относительно низкой эффективности проводимых испытаний (в частности, при контроле качества готовой продукции) система обеспечения качества приобретает особенно важное значение. Особую роль играет постоянный контроль за соблюдением всех требований, изложенных в надлежащей производственной практике и настоящем Приложении. В частности, следует проводить непрерывную оценку данных, получаемых в ходе контроля различных аспектов надлежащей производственной практики (оборудование, помещения, продукция и т.п.) на соответствие требованиям настоящего руководства.

ПЕРСОНАЛ

1.  Все сотрудники (включая персонал, занятый уборкой и обслуживанием), работающие в зонах производства иммунной продукции, должны пройти обучение по личной гигиене и микробиологии. Они должны также пройти дополнительное обучение в соответствии со спецификой производимой продукции.

2.  Лица, ответственные за производство и контроль качества, должны иметь базовую подготовку по следующим предметам (всем или некоторым): бактериологии, биологии, биометрии, химии, иммунологии, медицине, паразитологии, фармации, фармакологии, вирусологии и ветеринарии, а также необходимые знания по защите окружающей среды.


3.     Персонал должен быть защищен от возможного заражения биологическими агентами, используемыми в производстве. При использовании биологических агентов, известных как возбудители болезней человека, необходимо принимать особые меры по защите персонала, работающего с этими агентами или экспериментальными животными.

В случае необходимости Персонал должен прививаться соответствующими вакцинами и проходить медицинское обследование.

4.  Необходимо принимать соответствующие меры против переноса биологических агентов людьми за пределы производства. В зависимости от вида биологического агента к таким мерам относятся полное переодевание и обязательное принятие душа перед выходом из производственной зоны.

5.  При производстве иммунной продукции особую важность представляет риск прямого и перекрестного загрязнений, вызываемых персоналом.

Для предотвращения прямого загрязнения, вызываемого персоналом, предусматривается выполнение ряда мер и инструкций, включающих в себя использование защитной одежды на различных стадиях технологического процесса.

Для предотвращения перекрестного загрязнения, вызываемого персоналом, занятый в производстве, следует принять ряд мер и процедур, чтобы предотвратить перемещение персонала не из одной зоны в другую без соблюдения правил, исключающих риск переноса загрязнения. В течение рабочего времени Персонал не должен переходить из зон, где возможно загрязнение живыми микроорганизмами или содержатся животные, в помещения, где работают с другими продуктами или микроорганизмами. Если подобных переходов избежать невозможно, персонал, занятый в таком производстве, должен строго выполнять требования по деконтаминации, включая смену одежды и обуви, и, при необходимости, принимать душ.

Принято считать, что Персонал не сталкивается с риском загрязнения при входе в изолированную зону для проверки культур, находящихся в герметически закрытых контейнерах, поверхность которых прошла деконтаминацию, если в этой зоне в течение последних 12 ч не велись работы с открытыми микроорганизмами (за исключением случаев экзотических микроорганизмов).

ПОМЕЩЕНИЯ

6.     При проектировании помещений должна быть предусмотрена защита как продукции, так и окружающей среды.

Это может быть достигнуто за счет использования изолированных, чистых, чистых/изолированных или контролируемых зон.

7.  Операции с живыми биологическими агентами должны проводиться в изолированных зонах. Уровень изоляции должен зависеть от патогенности микроорганизмов и от того, были ли они классифицированы как экзотические.

8.  Операции с инактивированными биологическими агентами следует проводить в чистых зонах. Чистые зоны следует также использовать при работе с неинфицированными клетками, выделенными из многоклеточных организмов, и в некоторых случаях при работе со средами, прошедшими стерилизующую фильтрацию.


9.  Операции с открытыми продуктами или компонентами первичной упаковки, которые не подлежат дальнейшей стерилизации, следует проводить на рабочей станции с однонаправленным потоком воздуха (зона А), находящемся в зоне В.

10.      Если производство находится в том же здании, то другие операции с живыми биологическими агентами (контроль качества, исследования и диагностика и т.п.) должны выполняться в изолированных и выделенных помещениях. Уровень изоляции должен зависеть от патогенности биологических агентов и от того, были ли они классифицированы как экзотические. При выполнении диагностических операций существует риск загрязнения высокопатогенными микроорганизмами. Следовательно, уровень изоляции должен соответствовать всем вышеперечисленным рискам. Изоляция может потребоваться и в случаях, когда контроль качества и другие операции проводятся в зданиях, расположенных вблизи производственных зданий.

11.      Изолированные помещения должны легко дезинфицироваться и должны обладать следующими характеристиками.

a)  отсутствие прямого выхода вентилируемого воздуха наружу;

b) наличие вентиляции с обеспечением отрицательного перепада давления. Воздух должен удаляться через НЕРА-фильтры. Не допускается рециркуляция воздуха в ту же зону, за исключением случаев его дополнительной очистки НЕРА-фильтрами (обычно это условие выполняется при прохождении рециркулирующего воздуха через приточные НЕРА-фильтры, которые используются для этой зоны). Однако поступление воздуха из одной зоны в другую допускается в том случае, если вытяжной воздух проходит через два последовательно установленных НЕРА-фильтра. При этом должны быть предусмотрены непрерывный контроль целостности первого фильтра и средства безопасного удаления вытяжного воздуха в случае повреждения этого фильтра;

c)  воздух, выходящий из производственных зон, в которых проводится работа с экзотическими микроорганизмами, должен проходить через два последовательно установленных НЕРА-фильтра. При этом рециркуляция воздуха между производственными зонами не допускается;

d) наличие системы сбора и дезинфекции жидких отходов, включая контаминированный конденсат из стерилизаторов, биореакторов и т.п. Твердые отходы, в том числе трупы животных, следует дезинфицировать, стерилизовать или сжигать (в зависимости от конкретного случая). Контаминированные фильтры необходимо удалять безопасным способом;

e)  комнаты переодевания следует проектировать и использовать как воздушные шлюзы и оборудовать, при необходимости, умывальниками и душевыми. Схема перепада давления воздуха должна предотвращать движение воздуха между рабочей зоной и окружающей средой, а также риск загрязнения одежды, используемой вне рабочей зоны;

f)  для перемещения оборудования должна быть предусмотрена система воздушных шлюзов, конструкция которой предотвращала бы движение загрязненного воздуха рабочей зоны во внешнюю среду и риск загрязнения оборудования внутри шлюза. Размер шлюза должен позволять проводить эффективную деконтаминацию поверхности перемещаемых материалов. Рекомендуется устанавливать на двери шлюза таймер, позволяющий контролировать время, достаточное для проведения эффективной деконтаминации;

g)  во многих случаях для безопасного удаления отходов и подачи стерильных предметов необходим проходной автоклав с двумя дверями.


12.      Воздушные шлюзы для передачи материалов и комнаты переодевания следует оборудовать блокирующими устройствами или другими соответствующими системами, препятствующими одновременному открыванию более одной двери. В комнаты переодевания следует подавать очищенный воздух того же качества, что и для производственных зон. Они должны быть оборудованы системами удаления воздуха, обеспечивающими воздухообмен, независимый от производственных зон. Воздушные шлюзы для передачи материалов должны, как правило, вентилироваться таким же образом, однако допускается применять невентилируемые шлюзы или шлюзы, оборудованные только приточными системами.

13.      Производственные операции, при выполнении которых может произойти загрязнение продукции (хранение клеток, подготовка сред, культивирование вирусов и т.п.), должны выполняться в отдельных зонах. Особая предосторожность требуется при работе с животными и продуктами животного происхождения.

14.      Операции с биологическими агентами, проявляющими высокую устойчивость к дезинфекции (например, спорообразующие бактерии), до их инактивации следует выделять в изолированных зонах, специально предназначенных для проведения таких операций.

15.      В производственной зоне следует одновременно проводить работы только с биологическими агентами одного вида, за исключением процессов смешения и последующего наполнения.

16.      Следует предусматривать возможность проведения дезинфекции производственных зон в промежутках между производственными циклами с использованием валидированных методов.

17.      Допускается производство биологических агентов в контролируемых зонах при условии, что оно осуществляется в полностью закрытом и стерилизуемом тепловым методом оборудовании, а все соединения после завершения работы и перед разборкой также подвергаются тепловой стерилизации. Допускается сборка соединений под локальным однонаправленным потоком воздуха при условии, что их количество ограничено, используются соответствующие асептические методы и отсутствует опасность утечки. Параметры процесса стерилизации, используемого перед разборкой соединений, должны пройти валидацию для всех используемых микроорганизмов. В пределах одной зоны разные продукты могут быть загружены в разные биореакторы только при отсутствии риска случайного перекрестного загрязнения. Работа с микроорганизмами, к которым предъявляются особые требования изоляции, должна выполняться только в специально выделенных зонах.

18.      В помещениях для содержания животных, предназначенных для использования (или используемых) в производстве, следует поддерживать режим изолированной и/или чистой зоны и отделять их от помещений для содержания других животных.

Помещения, где содержатся животные, используемые для контроля качества продукции (в том числе и с применением патогенных микроорганизмов), должны быть изолированы.

19.      Доступ в производственные зоны может иметь только персонал, имеющий на это разрешение. Режим доступа в производственные зоны должен быть определен ясной и четкой письменной процедурой.

20.      Техническая документация предприятия должна содержать необходимые данные о производственных помещениях.

Производственная зона и здания должны быть описаны достаточно подробно (с помощью планов и письменных пояснений), чтобы были точно определены назначение и условия использования всех помещений, а также виды биологических агентов, с которыми проводится работа. Потоки людей и продукции также должны быть четко обозначены.


Необходимо указать виды животных, содержащихся в вивариях или других помещениях.

Следует также указать виды работ, выполняемых вблизи производственного участка.

Документация на изолированные и/или чистые зоны должна содержать принципиальную схему вентиляции с указанием мест притока и вытяжки воздуха, фильтров и их технических условий, кратностей воздухообмена и перепадов давления. Следует указать, между какими помещениями предусмотрен контроль перепада давления с помощью датчиков.

ОБОРУДОВАНИЕ

21.   Конструкция и монтаж оборудования должны соответствовать специфическим требованиям для каждого вида продукции.

Перед вводом в эксплуатацию оборудования его следует аттестовать и валидировать, а затем организовать его регулярное техническое обслуживание и проведение повторной валидации.

22.   В соответствующих случаях оборудование должно обеспечивать удовлетворительную первичную изоляцию биологических агентов.

Конструкция и монтаж оборудования должны, при необходимости, обеспечивать его легкую и эффективную деконтаминацию и/или стерилизацию.

23.   Конструкция и монтаж закрытого оборудования, используемого для первичной изоляции биологических агентов, должны предусматривать предотвращение утечек или образования капель и аэрозолей.

Вводы и выводы газов должны быть защищены так, чтобы обеспечивать нужную степень изоляции, например путем использования стерилизующих гидрофобных фильтров.

Для подачи или удаления материалов следует использовать стерилизуемую закрытую систему либо условия однонаправленного потока воздуха.

24.   Перед использованием оборудование следует стерилизовать предпочтительно сухим паром под давлением. Другие методы применимы в том случае, если оборудование не допускает стерилизацию паром. Важно не пропустить при обработке такие виды оборудования, как настольные центрифуги и водяные бани.

Оборудование, используемое для очистки, разделения или концентрирования, должно, как минимум, стерилизоваться или дезинфицироваться при переходе от одного вида продукта к другому. Необходимо исследовать влияние методов стерилизации на эффективность и валидационный статус оборудования с целью определения срока его эксплуатации.

Все процедуры стерилизации должны быть валидированы.

25.   Конструкция оборудования должна исключать возможность перепутывания различных организмов или продуктов. Трубопроводы, клапаны и фильтры должны маркироваться в соответствии с их назначением.

Для упаковок с инфекционными и неинфекционными материалами, а также, как правило, для различных организмов и клеток следует использовать отдельные инкубаторы. Содержание в одном инкубаторе более одного типа организмов или типа клеток допускается только в случае принятия необходимых мер по герметизации, поверхностной деконтаминации и разделению упаковок. Сосуды с культурами должны быть промаркированы индивидуально. Очистка и дезинфекция этих сосудов и инкубаторов могут быть затруднены и требовать особого внимания.


Конструкция и порядок эксплуатации оборудования, используемого для хранения биологических агентов или продуктов, должны исключать любое возможное перепутывание. Все хранящиеся образцы должны иметь четкую и однозначную маркировку и находиться в контейнерах, защищенных от утечки. Резервные посевные культуры клеток и организмов должны храниться в специально предназначенном оборудовании.

26.   Некоторые виды оборудования (например, оборудование, требующее контроля температуры) должны быть оснащены регистрирующими устройствами и/или системами сигнализации.

Во избежание отказов, совместно с анализом тенденции изменения регистрируемых данных, следует организовать систему профилактического обслуживания.

27.   Загрузка лиофильных сушильных установок должна происходить в соответствующей чистой/изолированной зоне.

Операции по разгрузке лиофильной сушильной установки приводят к загрязнению окружающей среды. В связи с этим при использовании лиофильных сушильных установок, открывающихся с одной стороны, чистое помещение должно пройти деконтаминацию до перемещения в эту зону другой серии продукции, за исключением серий с одинаковыми организмами, а двусторонние лиофильные сушильные установки должны стерилизоваться после каждого цикла производства, если только они не открываются в чистую зону.

Стерилизация лиофильных сушильных установок должна производиться в соответствии с пунктом 23 данного Приложения. В случае организации работ по принципу отдельных циклов производства их следует стерилизовать, по крайней мере, после каждого цикла.

ЖИВОТНЫЕ И ПОМЕЩЕНИЯ ДЛЯ ИХ СОДЕРЖАНИЯ

28.      ...

29.      Помещения для содержания животных должны быть изолированы от других производственных помещений и соответствующим образом спроектированы.

30.      Санитарное состояние животных, используемых в производстве, необходимо оценивать, контролировать и регистрировать. Правила обращения с некоторыми видами животных приведены в специальных монографиях (например безлейкозные линии птиц).

31.      Животные, биологические агенты и проводимые испытания должны быть четко маркированы в соответствии с установленной системой во избежание риска перепутывания и с целью контроля всех возможных видов опасностей.

ДЕЗИНФЕКЦИЯ. УНИЧТОЖЕНИЕ ОТХОДОВ

32.   Дезинфекция и/или уничтожение твердых и жидких отходов могут иметь особенно важную роль при производстве иммунной продукции. В связи с этим необходим тщательный подход к процедурам и оборудованию, используемым для предотвращения загрязнения окружающей среды, а также к их валидации и аттестации.


ПРОИЗВОДСТВО

33.   Из-за широкого разнообразия продукции, большого количества стадий при производстве иммунных ветеринарных лекарственных средств и характера биологических процессов особое внимание следует уделять строгому соблюдению валидированных рабочих процедур, постоянному контролю всех технологических стадий производства и проведению внутрипроизводственного контроля.

Особое внимание следует обратить на исходные материалы, среды культивирования и использование системы посевного материала.

ИСХОДНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

34.      Пригодность исходных материалов должна быть четко определена в письменных спецификациях. Спецификации должны содержать данные о поставщике, методе производства, его месте расположения и видах животных, из которых извлекаются эти исходные материалы. Спецификации должны содержать также методы контроля исходных материалов. Особенно важны микробиологические методы контроля.

35.      Результаты испытаний исходных материалов должны соответствовать спецификациям.

36.       Если проведение испытаний занимает много времени (например, яйца безлейкозных линий птиц), может возникнуть необходимость обработки исходных материалов до получения результатов аналитических испытаний. В таких случаях получение разрешения на реализацию готовой продукции зависит от положительных результатов испытания исходных материалов.

37.      Особое внимание следует уделять данным о системе обеспечения качества, принятой у поставщика, об оценке пригодности источников материалов и требуемых для обеспечения качества тестах.

38.      Там, где это возможно, следует стерилизовать исходные материалы тепловым методом. Допускается использовать и другие валидированные методы, например ионизирующее излучение.

Среды

38.      Способность сред поддерживать необходимый рост клеток должна быть заранее валидирована соответствующим образом.

39.      Предпочтительно, чтобы среды стерилизовались на месте или на линии. Предпочтительным является метод тепловой обработки. Газы, среды, кислоты, щелочи, пеногасители и другие вещества, вводимые в стерильный биореактор, должны, в свою очередь, быть стерильными.

Система посевных материалов и банков клеток

40.   Для предотвращения нежелательного изменения свойств, которое может произойти вследствие многократных пересевов или большого числа генераций, производство иммунных ветеринарных лекарственных средств, получаемых из микробных, клеточных или тканевых культур или размножением в эмбрионах и животных, должно быть основано на системе посевных материалов или банков клеток.


41.      Количество генераций (удвоений, пересевов) между посевным материалом или банком клеток и готовой продукцией должно соответствовать регистрационному досье.

42.      Посевные материалы и банки клеток необходимо соответствующим образом характеризовать и проверять на отсутствие контаминантов. Следует установить критерии приемлемости для новых посевных материалов. Посевные материалы и банки клеток следует создавать, хранить и использовать таким образом, чтобы риск их загрязнения или изменения был минимальным. При создании посевного материала и банка клеток не допускается одновременная работа в одной зоне или одним и тем же персоналом с другими живыми или инфицирующими материалами (например, вирусами или клеточными линиями).

43.      Для защиты самого посевного материала или банка клеток, а также работающего с ними персонала и окружающей среды посевные материалы или банк клеток должны создаваться в соответствующих условиях.

44.      Происхождение, форма и условия хранения посевного материала должны быть полностью описаны. Необходимо иметь доказательства стабильности и воспроизводимости посевных материалов и клеток. Емкости для хранения должны быть герметично закрыты, четко маркированы и храниться при соответствующей температуре. Условия хранения должны надлежащим образом контролироваться. Необходимо вести тщательный учет каждой единицы хранения.

45.      Работа с посевными материалами и банками клеток выполняется только специально назначенным персоналом под контролем ответственного лица. Различные посевные материалы и банки клеток следует хранить таким образом, чтобы исключалась возможность их подмены или перекрестного загрязнения. Рекомендуется разделять посевные материалы и банки клеток и разные части хранить отдельно во избежание их потери.

Принципы работы

46.      В ходе технологических процессов следует избегать или сводить к минимуму образование капель или пены. Процедуры центрифугирования или смешения, которые могут привести к образованию капель, должны проводиться в изолированных или чистых/изолированных зонах во избежание переноса живых организмов.

47.      Случайные проливы жидкостей, особенно содержащих живые организмы, необходимо быстро и безопасным способом ликвидировать. Для каждого типа микроорганизмов следует иметь валидированные меры по деконтаминации. Там, где используются различные штаммы бактерий одного вида или очень похожие вирусы, этот процесс может быть валидирован только для одного из них, если данные о существенном различии их устойчивости к воздействию используемого агента отсутствуют.

48.      Операции, включающие в себя перемещение таких материалов, как стерильные среды, культуры или продукты, по возможности должны проводиться в предварительно стерилизованных закрытых системах. Там, где это невозможно, операции по перемещению материалов должны проводиться в однонаправленном потоке воздуха.

49.      Добавление сред или культур в биореакторы и другие сосуды должно проводиться в тщательно контролируемых условиях, обеспечивающих невозможность внесения загрязнения. При добавлении культур необходимо тщательно проверять правильность соединения сосудов.


50.      Там, где это необходимо (например, когда два и более ферментатора расположены в одной зоне), отверстия для отбора проб и внесения добавок , а также соединители (после подсоединения, перед подачей продукта и еще раз перед отсоединением) должны стерилизоваться паром. В других случаях допускается химическая дезинфекция входных отверстий и защита соединений под однонаправленным потоком воздуха.

51.      Оборудование, лабораторная посуда, внешние поверхности упаковок с продукцией и другие подобные материалы перед перемещением из изолированной зоны должны быть дезинфицированы с использованием валидированного метода (см. пункт 47 выше). Особую проблему может вызывать ведение документации на серию продукции. Только абсолютный минимум документации, необходимой для соблюдения требований настоящего руководство по GMP , должен поступать в зону и покидать ее. При случайном загрязнении (например, каплями или аэрозолями) или при использовании экзотических микроорганизмов бумажная документация должна дезинфицироваться в шлюзе для перемещения оборудования или передаваться с использованием фотокопии или факса.

52.      Жидкие или твердые отходы, такие как дебрис, после отбора материала из яиц, одноразовые бутыли для культур, нежелательные культуры или биологические агенты целесообразно стерилизовать или дезинфицировать перед удалением их из изолированной зоны. В некоторых случаях приемлемыми считаются и другие методы, например использование герметичных контейнеров или трубопроводов.

53.      Необходимо тщательно контролировать, чтобы в производственную зону попадали только те предметы и материалы, включая документацию, которые относятся к производимой продукции. Для контроля за соответствием количества вносимых и выносимых предметов и материалов, во избежание их накопления в производственном помещении, должна существовать система учета.

54.      Термостойкие предметы и материалы должны поступать в чистую или чистую изолированную зону через проходные автоклавы или печи. Чувствительные к нагреву предметы и материалы должны поступать через воздушный шлюз с блокируемыми дверями, где эти предметы и материалы подвергаются дезинфекции. Допускается стерилизация предметов и материалов в другом месте, если они поступают через шлюз в двойной оболочке с соблюдением необходимых предосторожностей.

55.      Во избежание загрязнения или подмены культуры клеток или микроорганизмов в инкубационный период необходимо принимать меры предосторожности. Должна существовать процедура очистки и дезинфекции инкубаторов. Упаковки, находящиеся в инкубаторах, должны быть четко и тщательно маркированы.

56.      В одном помещении допускаются одновременные операции только с одним биологическим агентом, за исключением операций по смешению и последующему наполнению или при использовании полностью закрытых систем. В промежутках между операциями с различными живыми биологическими агентами производственные помещения должны проходить эффективную дезинфекцию.

57.      Продукты должны инактивироваться путем добавления инактиватора с последующим тщательным перемешиванием. После этого смесь должна переноситься во второй стерильный сосуд, за исключением случаев, когда форма и размер сосуда позволяют его легко переворачивать и встряхивать таким образом, чтобы все внутренние поверхности смачивались конечной смесью культура-инактиватор.

58.      Сосуды, содержащие инактивированный продукт, нельзя открывать. Из этих сосудов нельзя отбирать пробы в зонах, где содержатся живые биологические агенты. Всю последующую обработку инактивированных продуктов следует проводить в чистых зонах А и В или в закрытом оборудовании, предназначенном для инактивированных продуктов.


59.      Необходимо уделять серьезное внимание валидации методов стерилизации, дезинфекции, удаления вирусов и инактивации.

60.      Наполнение, по возможности, следует проводить немедленно после завершения производственных операций. До начала операции наполнения емкости с нерасфасованной продукцией должны быть герметично закрыты, маркированы и храниться при надлежащих температурных условиях.

61.      Должна существовать система, обеспечивающая целостность и герметичность упаковок после наполнения.

62.      Флаконы, содержащие живые биологические агенты, закрываются крышками таким образом, чтобы обеспечивалась невозможность загрязнения другой продукции или проникание живых агентов в другие зоны или во внешнюю среду.

63.      Между наполнением первичных упаковок, их маркировкой и упаковкой по различным причинам может пройти определенный отрезок времени. Должны быть определены процедуры, описывающие порядок хранения немаркированных контейнеров, обеспечивающие невозможность их подмены и надлежащие условия хранения. Особое внимание следует уделять хранению термо- и светочувствительной продукции. Должна быть указана температура хранения.

64.      На каждой технологической стадии следует проводить сопоставление реального и ожидаемого выхода продукции. Все существенные отклонения должны быть расследованы.

КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА

65.      В обеспечении стабильности качества биологических лекарственных средств особое значение имеет внутрипроизводственный контроль. Виды контроля, которые имеют решающее значение для оценки качества (например, контроль на отсутствие вирусов), но не могут быть проведены на готовой продукции, должны выполняться на одной из предшествующих стадий производства.

66.      Для повторения или подтверждения результатов контроля качества серии продукции может возникнуть необходимость хранения при соответствующих условиях достаточного объема образцов промежуточных продуктов.

67.      Может возникнуть необходимость непрерывного контроля параметров в ходе процесса производства (например, непрерывного контроля физических параметров в ходе ферментации).

68.      Распространенной практикой является непрерывное культивирование биологической продукции. При таком методе производства необходимо принять во внимание особые требования к организации контроля качества продукции.


ПРИЛОЖЕНИЕ 6

ПРОИЗВОДСТВО МЕДИЦИНСКИХ ГАЗОВ

1.       ПРИНЦИП

В настоящем Приложении рассматривается промышленное производство медицинских газов, которое относится к специализированным промышленным процессам и осуществляется, как правило, на нефармацевтических предприятиях. Настоящее Приложение не распространяется на производство и обращение медицинских газов в больницах, регулируемое национальным законодательством. Тем не менее, соответствующие разделы данного Приложения могут быть использованы в качестве основы для организации этой работы.

Производство медицинских газов, как правило, осуществляется в закрытом оборудовании. Благодаря этому риск загрязнения данной продукции из окружающей среды является минимальным. Однако существует риск перекрестного загрязнения другими газами.

Производство медицинских газов следует осуществлять в соответствии с основными требованиями GMP, соответствующих Приложений, фармакопейными стандартами и следующими подробными руководствами.

2.       ПЕРСОНАЛ

2.1      Уполномоченное лицо, ответственное за выдачу разрешений на выпуск медицинских газов, должно иметь специальные знания в области производства и контроля качества медицинских газов.

2.2      Персонал, занятый в производстве медицинских газов, должен понимать требования настоящего стандарта в отношении медицинских газов, знать критически важные аспекты и возможную опасность для пациентов, которую могут представлять лекарственные препараты в форме медицинских газов.

3.       ПОМЕЩЕНИЯ И ОБОРУДОВАНИЕ

3.1       Помещения

3.1.1  Операции наполнения медицинскими и немедицинскими газами следует осуществлять в зонах, отделенных от зон наполнения немедицинскими газами. В исключительных случаях допускается наполнение медицинских и немедицинских газов в одной и той же зоне по принципу отдельных циклов производства при условии, что предусмотрены специальные меры предосторожности и проводится необходимая валидация.

3.1.2  Помещения, в которых выполняются операции по производству, проведению испытаний и хранению медицинских газов, должны иметь достаточную площадь для исключения перепутывания. Помещения должны содержаться в чистоте и обеспечивать требуемый порядок работы и хранения продукции.


3.1.3      Размеры и планировка зон наполнения должны предусматривать:

a)  отдельные маркированные зоны для различных газов;

b) однозначное обозначение и разделение пустых баллонов и баллонов, находящихся на разных стадиях производства (например, "Ожидает наполнения", "Наполнен", "Карантин", "Одобрен", "Отклонен").

Способ, используемый для достижения этих различных уровней разделения, зависит от характера, объема и сложности технологического процесса. Мерами разделения могут служить зоны с разметками пола, перегородки, барьеры, обозначения и т.д.

3.2   Оборудование

3.2.1  Все оборудование для производства и проведения анализов должно проходить периодическую аттестацию и калибровку.

3.2.2  Газ следует подавать только в предназначенный для него баллон. Трубопроводы, по которым проходят газы, не должны иметь соединений, за исключением валидированных процессов автоматического наполнения. Распределительные коллекторы должны быть оборудованы соединительными элементами для наполнения, соответствующими только клапану для конкретного газа или конкретной смеси газов так, чтобы к этому коллектору могли подсоединяться только соответствующие баллоны. (Использование распределительных коллекторов и их соединений с клапанами баллонов может регулироваться международными или национальными стандартами.)

3.2.3  Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования не должны влиять на качество медицинских газов.

3.2.4  Следует избегать наполнения немедицинских газов в зонах и на оборудовании, предназначенных для производства медицинских газов. Исключения допускаются в случаях, когда качество газа, используемого для немедицинских целей, по меньшей мере, эквивалентно качеству медицинского газа и соблюдаются требования настоящего руководства по GMP. При этом для предотвращения загрязнения медицинского газа следует иметь валидированный метод, который исключает проникание немедицинских газов в линию, обслуживающую зону наполнения.

3.2.5  Резервуары для хранения и передвижные цистерны для доставки должны быть предназначены для одного вида газа определенного качества. Сжиженные медицинские газы можно хранить или транспортировать в тех же резервуарах, что и аналогичные немедицинские газы, при условии, что качество последних, по меньшей мере, эквивалентно качеству медицинских газов.

4. ДОКУМЕНТАЦИЯ

4.1   Данные, включенные в протоколы для каждой серии наполненных баллонов, должны содержать информацию обо всех основных параметрах соответствующих стадий наполнения. Протоколы серии должны содержать следующую информацию:


>       наименование продукта;

>       дата и время операций по наполнению;

>       ссылку на используемую установку для наполнения;

>       используемое оборудование;

>       название газа и ссылку на спецификацию для данного газа или на спецификации для каждого из газов, входящих в смесь;

>       операции, предшествующие наполнению (см. пункт 7.3);

>       количество и объем баллонов до и после наполнения;

>       фамилия и инициалы лица, проводившего операцию наполнения;

>       фамилии и инициалы лиц, выполнявших каждую ответственную операцию (очистку линии, приемку баллонов, опорожнение баллонов и т.п.);

>       основные параметры, обеспечивающие правильность наполнения при стандартных условиях;

>       результаты испытаний при контроле качества и в случаях, когда оборудование калибруется перед каждым испытанием, спецификацию стандартного газа и результаты контроля калибровки;

>       результаты соответствующего контроля наполнения баллонов;

>       образец этикетки с номером серии;

>       подробную информацию о любых затруднениях или необычных случаях, а также утвержденное письменное разрешение на любое отклонение от инструкций по наполнению;

>       дату и подпись контролера, ответственного за операцию наполнения, подтверждающую правильность проведения работы.

5.       ПРОИЗВОДСТВО

5.1      Все критические стадии технологических процессов подлежат валидации.

5.2     Производство нерасфасованной продукции

5.2.1 Газы, предназначенные для медицинского применения, производят путем химического синтеза или получают из природных источников, при необходимости, с последующей очисткой (например, на установке разделения воздуха). Такие газы можно рассматривать как активные фармацевтические субстанции (АФС) или нерасфасованные лекарственные средства в зависимости от решения компетентного национального органа.

5.2.2 При необходимости следует документально регламентировать требования к чистоте, другим составляющим и возможным примесям, которые могут присутствовать в исходном газе и на стадиях его очистки. Для каждого процесса должны быть разработаны соответствующие технологические схемы.

5.2.3 Все стадии разделения и очистки должны быть разработаны таким образом, чтобы обеспечить их максимальную эффективность. Например, примеси, которые могут оказать отрицательное влияние на стадию очистки, следует удалять до ее достижения.


5.2.4 Стадии разделения и очистки подлежат валидации в отношении эффективности и контролируются в соответствии с результатами валидации. Внутрипроизводственный контроль может включать в себя непрерывное проведение анализов. Порядок обслуживания оборудования и замены расходных деталей (например, фильтров очистки) должен быть основан на результатах контроля и валидации.

5.2.5 При необходимости в документации следует указывать предельные значения температуры в ходе технологических процессов, измеренной при внутрипроизводственном контроле.

5.2.6 Компьютерные системы, используемые для управления или непрерывного контроля процессов, должны быть валидированы.

5.2.7 Для непрерывного процесса следует документально определить понятие серии продукции, которое должно быть согласовано с порядком проведения анализа нерасфасованного газа.

5.2.8 В ходе процесса производства следует постоянно контролировать качество газа и содержание в нем примесей.

5.2.9 Следует проводить микробиологический контроль воды, используемой для охлаждения во время сжатия воздуха, если она имеет контакт с медицинским газом.

5.2.10     Все операции по транспортированию сжиженных газов из места первичного хранения, включая проведение контроля перед транспортированием, должны выполняться в соответствии с письменными процедурами, направленными на предотвращение любого загрязнения. Трубопровод для транспортирования газа должен быть оборудован обратным клапаном или другим аналогичным устройством. Особое внимание следует уделять очистке гибких соединительных элементов, шлангов и мест соединения.

5.2.11     Вновь поступивший газ можно добавлять в резервуары, в которых хранится этот же газ из предыдущих поставок. При этом результаты анализа пробы должны подтвердить, что качество поставленного газа соответствует установленным требованиям. Такая проба может быть отобрана из:

>       поставленного газа перед добавлением или

>       резервуара с нерасфасованным газом после добавления и смешения.

5.2.12    Нерасфасованные газы, предназначенные для медицинского применения, следует определять как серию продукции, контролировать согласно соответствующим фармакопейным требованиям и выдавать разрешение на их наполнение.

5.3       Наполнение и маркировка

5.3.1  До проведения операций наполнения следует определить параметры серии продукции.

5.3.2  Баллоны для медицинских газов должны соответствовать установленным техническим условиям. После наполнения клапаны следует пломбировать для контроля первого вскрытия. Для обеспечения адекватной защиты от загрязнения рекомендуется устанавливать на баллоны клапаны удерживания остаточного давления.

5.3.3  Распределительный коллектор для наполнения медицинскими газами и баллоны должны быть предназначены для одного определенного газа или смеси газов (см. также пункт 3.2.2). Следует организовать систему контроля за оборотом баллонов и клапанов.


5.3.4  Очистку и продувку оборудования для наполнения и трубопроводов следует проводить в соответствии с письменными процедурами. Эти операции имеют особое значение после технического обслуживания системы или нарушения ее целостности. Перед выдачей разрешения на использование систему необходимо проверить на отсутствие загрязнений. Следует вести и сохранять протоколы очистки оборудования.

5.3.5  Визуальное обследование баллонов на производственном участке проводится в следующих случаях:

>      при поступлении новых баллонов;

>      до и после любого испытания гидростатическим давлением или эквивалентного испытания.

После установки клапана его следует держать в закрытом положении для предотвращения поступления любого загрязнения в баллон.

5.3.6      Перед началом операции наполнения следует проводить:

>      проверку остаточного давления (от >3 до 5 бар) для подтверждения того, что баллон полностью не опорожнен;

>      изъятие баллонов, в которых остаточное давление не обнаружено, для проведения дополнительных мер, позволяющих установить, что эти баллоны не содержат воду или другие загрязняющие вещества; эти действия могут включать в себя очистку с применением прошедших валидацию методов или визуальный контроль;

>      контроль поврежденных баллонов, с которых должны быть удалены этикетки, определяющие серию продукции, и все другие этикетки;

>      визуальный контроль внешнего вида каждого клапана и баллона на наличие вмятин, прожогов от дуговой сварки, сколов, других повреждений и загрязнений маслами или смазками. Следует проводить надлежащим образом очистку, испытания и техническое обслуживание баллонов;

>      проверку каждого баллона или клапанного соединения криогенного сосуда для определения соответствия его типа данному медицинскому газу;

>      проверку "кода даты испытания" баллона, удостоверяющую, что было проведено испытание баллона гидростатическим давлением (или эквивалентным испытанием) и срок действия результатов испытаний не истек в соответствии с действующими национальными или международными нормами;

>      проверку наличия на каждом баллоне цветового кода по соответствующему стандарту.

5.3.7      Следует тщательно выполнять подготовку баллонов, возвращенных для повторного наполнения, чтобы риск загрязнения был минимальным. Для сжатых газов максимальное теоретическое содержание примеси при давлении наполнения 200 бар должно составлять 500 объемных частей на миллион (для других давлений определяются эквивалентные значения).

Подготовку баллонов можно выполнять следующим образом:

>     из каждого баллона удаляется весь оставшийся газ путем откачивания (по крайней мере, до остаточного абсолютного давления 150 мбар)

или

>     в каждом баллоне сбрасывается давление и выполняется последующая продувка с использованием валидированных методов (частичное создание избыточного давления не менее 7 бар с последующим сбросом).


Для баллонов, оборудованных клапанами остаточного (положительного) давления, достаточно одной откачки под вакуумом до давления 150 мбар. В противном случае следует проводить полный анализ оставшегося газа в каждом баллоне.

5.3.8  Заполнение баллонов следует проверять в установленном порядке. Одним из показателей того, что баллон наполняется надлежащим образом, может служить ощущение тепла при легком прикосновении к внешней оболочке баллона в ходе наполнения.

5.3.9  Каждый баллон должен иметь маркировку и цветовой код. Номер серии и/или дата наполнения, а также дата истечения срока годности могут быть указаны на отдельной этикетке.

6.       КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА

6.1      Качество воды, используемой для проведения испытаний гидростатическим давлением, должно соответствовать, по меньшей мере, качеству питьевой воды и подвергаться постоянному микробиологическому контролю.

6.2      Проведение испытаний и выдача разрешения на выпуск каждого медицинского газа должны осуществляться в соответствии с его спецификацией. Каждый медицинский газ должен испытываться на соответствие всем фармакопейным требованиям с интервалами, достаточными для гарантии постоянного соблюдения этих требований.

6.3      На проведение наполнения нерасфасованного газа должно выдаваться разрешение (см. пункт 5.2.12).

6.4      Если один медицинский газ наполняется через многоцилиндровый коллектор, то, по крайней мере, один баллон с газом от каждого наполнения через коллектор должен проверяться на подлинность, количественное содержание и, при необходимости, на содержание воды, при каждой смене баллонов на коллекторе.

6.5      Если один медицинский газ наполняется в баллоны путем индивидуальной операции наполнения, то, по крайней мере, один баллон при каждом непрерывном цикле наполнения должен быть проверен на подлинность и количественное содержание. Примером непрерывного цикла наполнения является производство в течение одной смены одним и тем же персоналом с использованием одного оборудования и одной серии газа в нерасфасованной форме.

6.6      Если медицинский газ готовится смешением в баллоне двух или более различных газов из одного и того же распределительного коллектора, то при каждом цикле работы коллектора следует испытывать содержимое, как минимум, одного баллона на подлинность и количественное содержание всех компонентов газовой смеси и, при необходимости, на содержание воды и правильность соотношения газов в смеси. Если баллоны наполняются по отдельности, то каждый баллон следует испытывать на подлинность и количественное содержание всех компонентов газовой смеси и, как минимум, один баллон из каждого непрерывного цикла наполнения – на правильность соотношения газов в смеси.

6.7      Если газы смешиваются на линии перед наполнением (например, смесь оксида азота/кислорода), то следует проводить постоянный анализ наполняемой смеси.

6.8      Если баллон наполняется несколькими газами, то процесс наполнения должен обеспечивать правильное смешивание газов в каждом баллоне и полную гомогенность смеси.


6.9      Каждый наполненный баллон перед опломбированием для контроля первого вскрытия должен проходить испытание на герметичность с использованием соответствующего метода. При выполнении отбора проб и испытания следует также проверять на герметичность баллоны, из которых отбирались пробы для анализов.

6.10   Если криогенным газом наполняются криогенные сосуды для поставки потребителям, то содержимое каждого сосуда следует испытывать на подлинность и проводить его количественный анализ.

6.11   Не требуется отбирать пробы из криогенных сосудов после их наполнения в том случае, если они хранятся у потребителей и повторно заполняются на месте из передвижных цистерн, при условии, что компания, осуществляющая наполнение, предоставляет аналитический паспорт пробы, отобранной из такой цистерны. Криогенные сосуды, хранящиеся у потребителей, следует периодически испытывать для подтверждения соответствия их содержимого фармакопейным требованиям.

6.12   Не требуется сохранять образцы серий продукции, если это не предусмотрено документацией.

7.       ХРАНЕНИЕ И ВЫПУСК

7.1      Наполненные баллоны должны содержаться на карантинном хранении до выдачи разрешения на выпуск уполномоченным лицом.

7.2      Баллоны с газом следует хранить в специально отведенном месте, защищенном от воздействия экстремальных температур. Зоны хранения должны быть чистыми, сухими, хорошо проветриваемыми, и в них не должны храниться горючие материалы, с целью сохранения баллонов (контейнеров) чистыми к моменту их использования.

7.3      Порядок хранения должен предусматривать раздельное хранение баллонов с различными газами, наполненных и пустых баллонов, а также обеспечивать порядок оборота запасов согласно очередности поступления продукции на склад («первым поступил – первым выдан»).

7.4      Во время транспортирования газовые баллоны должны быть защищены от неблагоприятных погодных условий. Для газовых смесей, в которых при замораживании происходит разделение фаз, должны соблюдаться особые условия хранения и транспортирования.

ГЛОССАРИЙ

Ниже приведены определения терминов, производства медицинских газов, которые не приведены в глоссарии текущего Руководства PIC/S по GMP, но которые используются в настоящем приложении.

Установка разделения воздуха

Установка для отбора атмосферного воздуха и разделения его очисткой, фильтрацией, сжатием, охлаждением, сжижением и дистилляцией на газообразный кислород, азот и аргон.

Зона

Часть помещения, специально выделенная для производства медицинских газов.

Сброс

Сброс давления до атмосферного.


Нерасфасованный газ

Любой газ, предназначаемый для медицинского использования, который прошел все технологические стадии, за исключением стадии окончательной упаковки.

Сжатый газ

Газ, который при наполнении под давлением остается полностью газообразным при температуре минус 50 °С (ISO 10286).

Контейнер

Криогенный сосуд, бак, цистерна, баллон, связка баллонов или любая другая упаковка, которая вступает в непосредственный контакт с медицинским газом.

Криогенный газ

Газ, который при давлении 1,013 бар сжижается при температуре ниже минус 150 °С.

Криогенный сосуд

Стационарный или переносной термически изолированный контейнер, сконструированный для хранения сжиженных или криогенных газов. Из криогенного сосуда газ отбирается в газообразном или жидком состоянии.

Баллон

Транспортируемый контейнер вместимостью не более 150 л воды, находящийся под давлением. В данном документе определение баллон подразумевает, в соответствующем контексте, понятие связка баллонов (или упаковка баллонов).

Связка баллонов

Сборка жестко закрепленных в каркасе баллонов, которые подсоединяются к распределительному коллектору, транспортируются и используются как один блок.

Откачивать

Удалять остаточный газ из контейнера с помощью вакуума.

Газ

Вещество или смесь веществ, которые при давлении 1,013 бар (101,325 кПа) и температуре 15 °С находятся полностью в газообразном состоянии или при 50 °С давление паров превышает 3 бар (300 кПа) (ISO 10286).

Испытание гидростатическим давлением

Испытание, проводимое по соображениям безопасности в соответствии с требованиями национальных и международных норм для проверки того, что баллоны или резервуары могут выдержать высокие давления.

Сжиженный газ

Газ, который при наполнении под давлением находится в двухфазном состоянии (газ над жидкостью) при температуре минус 50 °С.

Распределительный коллектор

Оборудование или устройство, сконструированные для одновременного опорожнения или наполнения одного или более контейнеров для газа.


Максимальный теоретический остаточный уровень примеси

Примесь газа от возможного предыдущего загрязнения, оставшаяся в баллонах перед наполнением после предварительной обработки. Вычисление максимального теоретического уровня примеси имеет значение только для сжатых газов в предположении, что эти газы ведут себя как идеальные.

Медицинский газ

Любой газ или смесь газов, предназначенные для введения больным в терапевтических, диагностических или профилактических целях для оказания фармакологического воздействия и классифицируемые как лекарственные средства.

Клапан удержания остаточного давления

Клапан, снабженный обратной системой, поддерживающей определенное давление (около 3 – 5 бар выше атмосферного давления) и предотвращающей загрязнение клапана при использовании.

Обратный клапан

Клапан, который позволяет проходить потоку только в одном направлении.

Продувка

Операция по опорожнению и прочистке баллона:

>       методом сброса и откачивания или

>       методом сброса, частичного создания избыточного давления рассматриваемым газом и его последующим сбросом.

Резервуар

Стационарный контейнер для хранения сжиженного или криогенного газа.

Цистерна

Передвижной контейнер для хранения сжиженного или криогенного газа.

Клапан

Устройство для открытия и закрытия контейнеров.


ПРИЛОЖЕНИЕ 7

ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ИЗ РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ

ПРИНЦИП

Лекарственные средства из растительного сырья имеют сложную природу, разнообразные характеристики и большое число активных ингредиентов, содержащихся в малых количествах. В связи с этим при производстве лекарственных средств из растительного сырья особую роль играет контроль исходных материалов, условий хранения и переработки.

ПОМЕЩЕНИЯ

Складские зоны

1.  Исходное растительное сырье (т.е. необработанные растения) следует хранить в отдельных помещениях. Эти помещения должны быть хорошо проветриваемыми и защищенными от проникания насекомых и животных, особенно грызунов. Следует принять эффективные меры против распространения животных и микроорганизмов, привносимых с растительным сырьем, а также против перекрестного загрязнения. Порядок размещения упаковок не должен препятствовать свободной циркуляции воздуха.

2.  Особое внимание следует уделять обслуживанию и чистоте складских зон, в которых может образовываться пыль.

3.  Для хранения растений, экстрактов, настоек и другой продукции могут потребоваться особые условия по влажности, температуре и освещенности, которые необходимо обеспечить и контролировать.

Производственная зона

4.     При отборе проб, взвешивании, смешении и других технологических операциях с растительным сырьем, сопровождающихся пылеобразованием, следует принимать особые меры по поддержанию чистоты, а также по предотвращению перекрестного загрязнения (удаление пыли, выделение специальных помещений и т.п.).

ДОКУМЕНТАЦИЯ

Спецификации на исходные материалы

5.     Помимо данных, приведенных в общем Руководстве по GMP (раздел4, пункт 4.11), в спецификациях на растительное сырье, используемое для производства лекарственных средств, следует, по возможности, включать:


>       наименование, принятое в ботанике, с указанием, при необходимости, классификатора (например, «Классификатор растений и животных» Карла Линнея);

>       подробную информацию о происхождении растения (страна или местность, при необходимости, культура, время и способ сбора, использование пестицидов и др.);

>       указание об использовании всего растения или только его части;

>       данные о методе сушки, если приобретены высушенные растения;

>       описание растения, а также данные его макро- и микроскопического исследований;

>       данные об испытаниях на подлинность, включая испытания на подлинность для известных активных ингредиентов или маркеров. Для определения подлинности необходимо иметь соответствующие образцы сравнения;

>       по возможности, описание основных ингредиентов, обладающих установленной фармакологической активностью, или маркеров;

>       методы определения содержания пестицидов и их допустимые концентрации;

>       испытания на загрязнение грибами и/или бактериями, включая афлатоксины и пест-инфестацины, и пределы допустимого загрязнения;

>       испытания на содержание токсичных металлов и других возможных посторонних примесей;

>       испытания на включение инородных материалов.

Любая обработка, направленная на уменьшение загрязнений грибами, бактериями и пр., должна быть документально оформлена. Спецификации на такие процедуры должны включать в себя подробную информацию о процессе обработки, проводимых испытаниях и пределах остаточного загрязнения.

Технологические инструкции

6.     Технологические инструкции должны содержать описание различных операций, проводимых с растительным сырьем (сушка, измельчение, просеивание и пр.), а также данные о времени и температуре сушки и методах, используемых для контроля размеров фрагментов или частиц. Они также должны содержать описание методов удаления посторонних материалов (например, просеивание и пр.).

Инструкции по производству лекарственных средств из растительного сырья должны включать в себя данные об их основе или растворителе, времени и температуре экстракции, подробное описание всех стадий концентрирования и используемых методов.

ОТБОР ПРОБ

7.     Так как необработанное лекарственное сырье получают из отдельных растений, оно является неоднородным. Отбор проб следует проводить с особой предосторожностью специально обученным персоналом. Подлинность каждой серии должна подтверждаться отдельным документом.


КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА

8.  Персонал, занятый контролем качества, должен иметь специальную подготовку в области лекарственных средств из растительного сырья для того, чтобы он мог проводить испытания поставляемого растительного сырья на подлинность и наличие примесей, выявлять рост колоний грибов, заражение паразитами, неоднородность и т.п.

9.  Подлинность и качество лекарственных средств из растительного сырья и готовой продукции должны проверяться в соответствии с описанной ниже процедурой.

Контрольные испытания готовой продукции должны обеспечивать качественное и количественное определение состава активных ингредиентов и выдаваемой спецификации, что можно сделать с помощью маркеров, если неизвестны компоненты с известной фармацевтической активностью. В случае лекарственных средств или препаратов из растительного сырья с компоненты с известной фармацевтической активностью эти компоненты также следует определить качественно и количественно.

Если лечебное средство из трав содержит лекарственные средства или препараты из растительного сырья и невозможно выполнить количественное определение каждого активного ингредиента, то можно выполнить общее определение для нескольких активных ингредиентов. Необходимость этой процедуры следует обосновать.


ПРИЛОЖЕНИЕ 8

ОТБОР ПРОБ ИСХОДНЫХ И УПАКОВОЧНЫХ МАТЕРИАЛОВ

ПРИНЦИП

Отбор проб является важной операцией, при которой берется только малая часть материалов, предназначенных для производства всей серии. Нерепрезентативная проба не позволяет дать гарантированное заключение о качестве всей серии. Правильный отбор проб является одним из основных компонентов системы обеспечения качества.

Примечание:   Порядок отбора проб приведен в пунктах 6.11 – 6.14 раздела 6 настоящего Руководства по GMP. В настоящем Приложении приведены дополнительные указания по отбору проб исходных и упаковочных материалов.

ПЕРСОНАЛ

1.     Персонал, занятый отбором проб, должен проходить начальное и систематическое повторное обучение по вопросам отбора проб. Программы обучения должны включать в себя:

>       порядок отбора проб;

>       письменные процедуры отбора проб;

>       методы и оборудование, используемые при отборе проб;

>       риски перекрестного загрязнения;

>       меры предосторожности при работе с нестабильными и/или стерильными веществами;

>       важность учета внешнего вида материалов, упаковок и этикеток;

>       необходимость протоколирования любых непредвиденных или необычных обстоятельств.

ИСХОДНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

2.     Подлинность всей серии исходных материалов может быть гарантирована только при взятии проб из всех упаковок и проведении теста на подлинность каждой пробы. Допускается отбор проб из части упаковок при наличии валидированной методики, исключающей возможность неправильной маркировки каждой упаковки с исходными материалами.


3.     При валидации такой методики следует учитывать:

>       данные о производителе и поставщике, а также уровень понимания ими требований GMP в фармацевтической промышленности;

>       систему обеспечения качества производителя исходного материала;

>       условия производства и контроля исходных материалов;

>       характер и свойства исходного материала, а также получаемой из них продукции.

По этим данным можно валидировать процедуру, допускающую отбор проб не из каждой упаковки с исходными материалами при выполнении следующих условий:

>       исходные материалы поступают от одного производителя или с одного предприятия;

>       исходные материалы поступают непосредственно от производителя или в опечатанной производителем упаковке, причем этот поставщик имеет безупречную репутацию, а аудит его системы обеспечения качества регулярно проводится покупателем (производителем лекарственных средств) или официально уполномоченным лицом.

Такую методику нельзя аттестовать в следующих случаях:

>       исходные материалы поступают от посредников и производитель неизвестен или не прошел аудит;

>       исходный материал используется для производства парентеральной продукции.

4.     Качество серии исходных материалов может быть оценено путем отбора репрезентативной пробы и проведения испытаний. Для этой цели могут использоваться пробы, взятые для проведения теста на подлинность. Количество образцов, отбираемых для получения репрезентативной пробы, определяется статистическим методом и указывается в плане отбора проб. Количество отдельных образцов, которые могут быть смешаны для получения общей пробы, определяется с учетом вида материала, данных о поставщике, а также его однородности.

УПАКОВОЧНЫЙ МАТЕРИАЛ

5.     При составлении плана отбора проб упаковочных материалов необходимо принимать во внимание следующее: полученное количество, требуемое качество, характер материалов (например, первичные упаковочные материалы и/или печатные упаковочные материалы), методы производства, а также информацию о системе обеспечения качества у производителя упаковочных материалов, полученную при проведении аудита. Количество отбираемых проб определяется статистически и указывается в плане отбора проб.


ПРИЛОЖЕНИЕ 9

ПРОИЗВОДСТВО ЖИДКОСТЕЙ, КРЕМОВ И МАЗЕЙ

ПРИНЦИП

В процессе производства жидкостей, кремов и мазей следует принимать особые меры предосторожности ввиду их предрасположенности к микробному и иному загрязнению. Поэтому необходимо принимать специальные меры по предупреждению любого вида загрязнения.

Примечание:   Производство жидкостей, кремов и мазей должно осуществляться в соответствии с надлежащей производственной практикой, описанной в Руководстве PIC по GMP, и с другими дополнительными руководствами в соответствующих случаях. В настоящем руководстве описаны только те аспекты, которые касаются производства жидкостей, кремов и мазей.

ПОМЕЩЕНИЯ И ОБОРУДОВАНИЕ

1.  Для защиты от загрязнения при производстве и перемещении продукции рекомендуется использовать закрытые системы. Производственные зоны, в которых находится открытая продукция или открытые чистые упаковки, как правило, следует оборудовать эффективной системой вентиляции, имеющей фильтры очистки воздуха.

2.  Конструкция и расположение резервуаров, емкостей, трубопроводов и насосов должны предусматривать удобство их очистки и, при необходимости, дезинфекции. В частности, в конструкции оборудования должно быть сведено к минимуму наличие мертвых зон и тупиков, в которых могут накапливаться остатки материалов, вызывающие размножение микроорганизмов.

3.  По возможности, не рекомендуется использовать оборудование из стекла. Во многих случаях детали оборудования, входящие в контакт с продукцией, должны изготавливаться из высококачественной нержавеющей стали.

ПРОИЗВОДСТВО

4.  Следует задавать требования к химическому и микробиологическому качеству воды, используемой в производстве, и обеспечивать контроль выполнения этих требований. Во избежание риска размножения микроорганизмов следует надлежащим образом организовать обслуживание систем подготовки воды. После обработки систем подготовки воды химическими средствами их необходимо промыть по валидированной методике, гарантирующей полное удаление дезинфицирующих веществ.

5.  Качество материалов, получаемых в цистернах, следует проверять до их перемещения в емкости для хранения.

6.  Следует контролировать передачу материалов по трубопроводам, чтобы гарантировать их поступление в нужное место.


7.  В помещениях, где содержатся открытая продукция или чистые упаковки, не допускается нахождение материалов, способствующих выделению волокон и других загрязняющих веществ (например, из картонных или деревянных поддонов).

8.  Во время операций наполнения следует обеспечивать однородность смесей, суспензий и т.п. Процессы перемешивания и наполнения подлежат валидации. Особое внимание необходимо уделять обеспечению однородности смеси в начале, после остановок и в конце процесса наполнения.

9.  Если готовый продукт упаковывается не сразу после окончания производственных операций, необходимо установить максимально допустимое время до его упаковки и соответствующие условия хранения.


ПРИЛОЖЕНИЕ 10

ПРОИЗВОДСТВО АЭРОЗОЛЕЙ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИЙ

ПРИНЦИП

Производство аэрозолей для ингаляций, наполняемых в баллоны, снабженных дозирующими клапанами и находящихся под давлением, обладает характерными особенностями, и к нему предъявляются специальные требования. Условия производства должны обеспечивать максимальную защиту продукта от загрязнения микроорганизмами и частицами. Особое значение имеет качество деталей клапанов, а в случае суспензий – их однородность.

Примечание:   Производство аэрозолей должно осуществляться в соответствии с надлежащей производственной практикой, описанной в Руководстве PIC по GMP, и с другими дополнительными руководствами в соответствующих случаях. В настоящем руководстве описаны только те аспекты, которые касаются производства аэрозолей.

ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

1.     В настоящее время, как правило, используются два метода производства и наполнения:

a) двухступенчатый метод (наполнение под давлением). Активный ингредиент вводится в пропеллент с высокой точкой температуры кипения, упаковка наполняется дозой активного ингредиента, на нее надевается клапан и пропеллент с низкой точкой температуры кипения вводится через отверстие клапана, чтобы образовать готовый продукт. Температура активного ингредиента поддерживается низкой во избежание потерь за счет испарения;

b) одноступенчатый метод (холодное наполнение). Активный ингредиент вводится в смесь пропеллентов под высоким давлением и/или при низкой температуре. Затем производится наполнение упаковки в один прием.

ПОМЕЩЕНИЯ И ОБОРУДОВАНИЕ

2.  Производство и наполнение рекомендуется проводить, по возможности, в закрытых системах.

3.  Там, где продукция или ее чистые компоненты содержатся открытыми, помещения должны соответствовать, как минимум, зоне D. Воздух в них должен подаваться через фильтры, а доступ осуществляться через воздушные шлюзы.


ПРОИЗВОДСТВО И КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА

4.  Дозирующие клапаны для аэрозолей являются более сложными, чем большинство устройств, используемых в фармацевтической промышленности. Технические условия на них, методики отбора образцов и контроль дозирующих клапанов должны соответствовать требованиям, предъявляемым к качеству такой продукции. Особое значение имеет проведение аудита системы обеспечения качества у производителя дозирующих клапанов.

5.  Все летучие вещества (например, жидкие или газообразные пропелленты) должны быть пропущены через фильтр, удерживающий частицы с размерами более 0,2 мкм. Рекомендуется, по возможности, проводить дополнительную фильтрацию непосредственно перед наполнением.

6.  Упаковки и клапаны должны проходить очистку в соответствии с валидированной процедурой, учитывающей свойства продукции и обеспечивающей отсутствие загрязнения вспомогательными технологическими средствами (например, смазочными), а также микробного загрязнения. После очистки клапаны следует хранить в чистых закрытых упаковках. Во избежание внесения загрязнения при последующих операциях (например, при отборе проб для проведения испытаний) необходимо принимать меры предосторожности. Упаковки должны поступать на линию наполнения очищенными или очищаться на линии непосредственно перед наполнением.

7.  Необходимо обеспечить однородность суспензии в точке наполнения в ходе всего процесса наполнения.

8.  При использовании двухступенчатого метода для получения заданной смеси необходимо обеспечить точную массу вводимых веществ на обоих этапах. Поэтому во многих случаях целесообразен стопроцентный контроль массы на каждом этапе.

9.  Контроль после наполнения должен подтвердить отсутствие утечек. Все проверки на наличие утечек следует проводить так, чтобы не допускать микробного загрязнения или остаточной влаги.


ПРИЛОЖЕНИЕ 11

КОМПЬЮТЕРИЗОВАННЫЕ СИСТЕМЫ

ПРИНЦИП

Внедрение компьютеризованных систем в производственные системы, включающие хранение, распределение и контроль качества, не должно приводить к нарушению принципов настоящего Руководства. Замена ручных операций компьютеризованными системами не должна приводить к ухудшению качества продукции или нарушениям в системе обеспечения качества. Необходимо учесть риск потери отдельных свойств предыдущего порядка работы, связанный с уменьшением роли операторов.

ПЕРСОНАЛ

1.     Важную роль играет тесное взаимодействие руководящих работников и сотрудников, занятых с компьютеризованными системами. Лица, занимающие ответственные должности, должны пройти необходимую подготовку для работы в рамках их полномочий с системами, в которых используются компьютеры. Это должно обеспечить достаточно высокий уровень экспертизы при проектировании, монтаже, валидации и эксплуатации компьютеризованных систем.

ВАЛИДАЦИЯ

2.     Объем необходимой валидации зависит от ряда факторов, включая назначение применяемой системы, вида валидации (перспективной или ретроспективной) и введения в систему новых элементов. Валидация должна рассматриваться как неотъемлемая часть всего жизненного цикла системы. Этот цикл включает в себя этапы разработки, определения технических условий, программирования, испытаний, сдачи в эксплуатацию, документального оформления, функционирования, контроля и модернизации.

СИСТЕМА

3.  Оборудование следует размещать в надлежащих условиях, исключающих влияние посторонних факторов на работу системы.

4.  Следует разработать и регулярно обновлять детальное описание системы (в том числе соответствующих схем). Это описание должно включать в себя общие положения, назначение, состав системы, меры безопасности, область применения, характеристики использования компьютера и его взаимодействие с другими системами и процессами.


5.  Программное обеспечение является основой компьютеризованных систем. Пользователь такого программного обеспечения должен принять все разумные меры, чтобы убедиться в соответствии программного обеспечения требованиям системы обеспечения качества.

6.  Эта система должна включать в себя, по возможности, встроенные программы проверки правильности ввода и обработки данных.

7.  Перед началом работы необходимо провести тщательную проверку системы и убедиться в ее соответствии заданным требованиям. При замене ручной системы на компьютеризованную систему следует обеспечить их параллельную работу в течение некоторого времени, рассматривая это как часть процедуры контроля и валидации.

8.  Ввод данных и их корректировка могут выполняться только сотрудниками, имеющими для этого доступ. Для предотвращения несанкционированного ввода данных следует использовать специальные ключи, идентификационные карты, персональные коды и др. ограничители доступа к компьютерным терминалам. Должна существовать процедура выдачи, отмены и изменения права доступа к вводу и исправлению данных, включая периодическую смену личных паролей. По возможности следует применять системы, позволяющие регистрировать несанкционированные попытки входа в систему.

9.  При ручном вводе критических данных (например, массы или номера серии ингредиента при дозировке) необходимо дополнительно проверить правильность ввода данных. Эта проверка может быть проведена другим оператором или валидированными электронными средствами.

10.      Система должна регистрировать имена операторов, вводящих или подтверждающих ввод критических данных. Допуск к исправлению введенных данных должен быть ограничен узким кругом лиц. Внесение любого изменения, касающегося ввода данных, требует специального допуска и должно протоколироваться с указанием причины изменений. Необходимо рассмотреть возможность включения в систему формирования протокола всех операций по вводу и исправлению данных («аудиторский след»).

11.      Изменения в системе или в программном обеспечении должны проводиться в соответствии с определенной процедурой, включающей в себя действия по валидации, проверке, согласованию и окончательному внесению изменений. Изменения должны вноситься только по согласованию с лицом, ответственным за конкретный участок системы, и оформляться документально. Все существенные изменения подлежат валидации.

12.      Для проведения аудита качества необходима возможность получения четких распечатанных копий данных, хранящихся в электронном виде.

13.      Данные должны быть защищены физическими или электронными методами от преднамеренного или случайного уничтожения в соответствии с пунктом 4.9 настоящего Руководства. Необходимо проверять надежность и точность хранящихся данных и порядок доступа к ним. Если планируется внесение изменений в компьютерное оборудование или программное обеспечение, вышеупомянутые проверки должны проводиться с периодичностью, определяемой с учетом применяемых носителей информации.

14.      Данные должны быть защищены путем их регулярного копирования. Копии следует хранить в течение установленного периода времени в изолированном и безопасном помещении.


15.      На случай отказов в компьютеризованной системе с должно быть предусмотрено необходимое резервное оборудование. Время приведения резервного оборудования в действие определяется допустимым интервалом в работе системы. Например, информация, необходимая для отзыва продукции, должна быть получена как можно быстрее.

16.      Следует разработать и валидировать порядок действия на случай остановки или неисправности системы. Все неисправности и меры по их устранению должны быть оформлены документально.

17.      Порядок ведения документации, анализа ошибок и корректирующих действий должен быть определен специальной инструкцией.

18.      При обслуживании компьютеризованного оборудования другой организацией необходимо заключить с ней официальный договор, в котором следует четко определить ответственность этой организации (см. раздел 7).

19.      В тех случаях, когда выпуск серии продукции осуществляется с использованием компьютеризованной системы, эта система должна предусматривать допуск к выпуску серии продукции только уполномоченного лица и обеспечивать при этом его четкую идентификацию.


ПРИЛОЖЕНИЕ 12

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИОНИЗИРУЮЩЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ В ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ВВЕДЕНИЕ

Ионизирующее излучение может использоваться в производственном процессе для снижения степени биологической нагрузки, стерилизации исходных материалов, упаковки или изделий, обработки препаратов на основе крови и других целей.

Существует два вида процесса облучения: облучение гамма-излучением из радиоактивного источника и облучение электронами высокой энергии (бета-излучение) из ускорителя.

Облучение гамма-излучением: возможны два режима обработки:

(i)    порционный режим: продукция размещается в фиксированном положении вокруг источника излучения и не может быть загружена или выгружена во время облучения;

(ii)   непрерывный режим: автоматизированная транспортная система доставляет продукцию в камеру для облучения, перемещает ее с заданной скоростью по заданному маршруту, а затем выводит из камеры.

Облучение электронами: продукцию перемещают под непрерывным или импульсным пучком электронов высокой энергии (бета-излучение), который сканируют в обоих направлениях перпендикулярно к перемещению продукции.

ОТВЕТСТВЕННОСТЬ

1.  Радиационную обработку продукции может проводить непосредственно ее производитель или по контракту фирма, имеющая в распоряжении радиационную установку («производитель-субподрядчик»). При этом они должны иметь разрешения, оформленные в установленном порядке.

2.  Производитель фармацевтической продукции несет ответственность за качество продукции, в том числе за результаты воздействия ионизирующего излучения. Фирма, проводящая радиационную обработку, несет ответственность за то, чтобы каждая упаковка получила дозу, определенную производителем (в том числе упаковка с продукцией, самая удаленная от источника излучения).

3.  Требуемая поглощенная доза с указанием установленных пределов должна быть указана в регистрационном досье на продукт.


ДОЗИМЕТРИЯ

4.  Дозиметрия определяется как измерение поглощенной дозы ионизирующего излучения с помощью дозиметров. Понимание принципов работы и правильное использование техники важны для валидации, ввода в эксплуатацию и контроля процесса.

5.  Калибровка каждой партии рабочих дозиметров должна быть прослеживаемой вплоть до национального или международного стандарта. Установленную периодичность калибровки следует указать, обосновать и строго соблюдать.

6.  Для определения изменения поглощения штатных дозиметров после облучения как при калибровке, так и при проведении дозиметрии должен использоваться один и тот же прибор. При использовании разных приборов они должны быть калиброваны в абсолютных единицах поглощения.

7.  В зависимости от типа используемых дозиметров необходимо учитывать возможные источники погрешности, зависящие от влажности, температуры, периода времени между облучением и измерением, а также мощности поглощенной дозы.

8.  Приборы, используемые для измерения изменения поглощения дозиметров по длине волны и для измерения толщины дозиметров, необходимо регулярно калибровать. Периодичность калибровки зависит от назначения, стабильности и способа применения.

ВАЛИДАЦИЯ ПРОЦЕССА

9.  Валидация – это действие, доказывающее, что процесс, т.е. получение продукцией заданной поглощенной дозы, достигает ожидаемых результатов. Требования к валидации более подробно приведены в руководстве по «использованию ионизирующего излучения в производстве лекарственных средств».

10.      Валидация должна включать в себя составление карты дозного поля, чтобы установить распределение поглощенной дозы внутри облучаемого контейнера с продукцией при определенной конфигурации упаковки продукции.

11.      Спецификации на процесс облучения должны, по крайней мере, включать в себя:

a)  описание упаковки продукции;

b) конфигурацию(и) укладки продукции внутри контейнера для облучения. Если в контейнере находится продукция различных видов, необходимо обратить особое внимание на возможное недооблучение продукции с высокой плотностью или затенение других изделий такой продукцией. Каждый способ укладки в контейнер разных видов продукции должен быть описан в технической документации и валидирован;

c)  конфигурацию расположения контейнеров вокруг источника (порционный режим) или маршрут облучаемых объектов внутри камеры для облучения (непрерывный режим);

d) верхний и нижний пределы допускаемых значений поглощенной дозы в продукции [и соответствующие показания дозиметров];


e)  верхний и нижний пределы значений поглощенной дозы в продукции по всему объему контейнера и соответствующие методы дозиметрии для контроля этих значений;

f)  другие параметры процесса, включая мощность поглощенной дозы, максимальное время облучения, количество циклов облучения и т.д.

Если облучение проводится по контракту третьей стороной, в контракт должны быть включены, как минимум, технические условия на процесс облучения, указанные в подпунктах (d) и (e).

ВВОД УСТАНОВКИ В ЭКСПЛУАТАЦИЮ

Общие положения

12.      Аттестация заключается в экспериментальном получении и документировании фактов, доказывающих, что радиационная установка способна в течение длительного времени функционировать в установленных пределах согласно техническим условиям на процесс. В контексте данного приложения установленные пределы – это максимальное и минимальное допускаемые значения поглощенной дозы в продукции (по всему объему облучаемого контейнера). Изменения в работе установки, которые могут привести к выходу значений поглощенной дозы за эти пределы, ни при каких условиях не должны происходить без ведома оператора.

13.      Ввод в эксплуатацию включает в себя следующие элементы:

a)     основные параметры установки;

b)    карта дозного поля;

c)     документация;

d)    требования к повторному вводу в эксплуатацию.

Гамма-установки:

Основные параметры

14.   Поглощенная доза, полученная определенной частью контейнера для облучения в любой определенной точке установки продукции зависит главным образом от следующих факторов:

a)  активности и геометрии источника излучения;

b) расстояния от источника до контейнера;

c)  продолжительности облучения, контролируемой таймером или скоростью движения конвейера;

d) состава и плотности материала, а также наличия другой продукции между источником и рассматриваемой частью контейнера.

15.   Суммарная поглощенная доза зависит также от маршрута, по которому движутся контейнеры при непрерывном режиме облучения, или от конфигурации загрузки при порционном режиме облучения и количества циклов облучения.


16.   При фиксированном маршруте (при непрерывном облучении) или при фиксированной конфигурации загрузки (при порционном режиме облучения), а также для постоянной мощности источника и вида продукции основным параметром установки, контролируемым оператором, является скорость конвейера или время, установленное на таймере.

Карта дозного поля

17.      При определении карты дозного поля камера для облучения должна быть заполнена контейнерами с муляжами продукции или образцами продукции однородной плотности. Дозиметры должны быть расположены не менее чем в трех заполненных контейнерах, окруженных аналогичными контейнерами или муляжами продукции. Если продукция уложена неравномерно, дозиметры должны быть размещены в большем количестве контейнеров.

18.      Расположение дозиметров зависит от размеров облучаемого контейнера. Например, для контейнеров размером 1 x 1 x 0,5 м подходит расположение дозиметров в узлах трехмерной решетки с шагом 20 см, с учетом внешних поверхностей контейнера. Если предполагаемые зоны с максимальной и минимальной дозами известны из предыдущих опытов, то часть дозиметров может быть изъята из зон со средними значениями доз и помещена в зоны с экстремальными значениями дозы с шагом 10 см.

19.      В результате этой процедуры должны быть определены минимальная и максимальная поглощенные дозы, полученные продукцией в контейнере и на его поверхности для заданной комбинации параметров установки и облучения, плотности и конфигурации укладки.

20.      В идеальном случае для определения карты дозного поля следует использовать эталонные дозиметры, поскольку они имеют наибольшую точность. Допускается использовать штатные дозиметры, при этом в зонах с предполагаемыми максимальными и минимальными значениями поглощенной дозы облучения, а также в точках, предназначенных для контроля процесса, возле штатных дозиметров рекомендуется помещать эталонные дозиметры. Полученные значения поглощенной дозы будут иметь случайную погрешность, которая может быть определена при многократных измерениях.

21.      Минимальная наблюдаемая доза, измеряемая штатными дозиметрами, необходимая для получения всеми контейнерами минимальной требуемой дозы, должна устанавливаться с учетом случайной погрешности используемых штатных дозиметров.

22.      Во время определения карты дозного поля параметры установки необходимо поддерживать постоянными, контролировать и регистрировать. Эти записи вместе с результатами дозиметрии и другими полученными протоколами следует сохранять.

Радиационные установки с ускорителями электронов

Основные параметры

23.   Поглощенная доза ионизирующего излучения, полученная определенной частью облеченного продукта, зависит главным образом от следующих факторов:

a)  характеристик пучка: энергии электронов, среднего тока пучка, ширины развертки и неравномерности пучка по ширине развертки;

b) скорости конвейера;

c)  состава и плотности продукта;


d) состава, плотности и толщины материала, находящегося между выходным окном и облучаемой частью продукта;

e)  расстояния от выходного окна до контейнера.

24.   Основными параметрами, контролируемыми оператором, являются характеристики пучка и скорость конвейера.

Карта дозного поля

25.      При определении карты дозного поля дозиметры следует располагать между слоями гомогенного поглотителя, имитирующего реальную продукцию, или между слоями реальной продукции однородной плотности так, чтобы не менее 10 измерений были проведены в пределах максимального пробега электронов. Следует также смотреть разделы 18 – 21.

26.      Во время определения карты дозного поля параметры установки необходимо поддерживать постоянными, контролировать и регистрировать. Эти записи вместе с результатами дозиметрии и другими полученными протоколами следует сохранять.

Повторный ввод в эксплуатацию

27.   Ввод в эксплуатацию должен проводиться заново всякий раз, когда происходят изменения процесса или параметров радиационной установки, способные привести к изменению распределения поглощенной дозы в контейнере для облучения (например, при замене облучателя радиационной установки). Объем работ по повторному вводу в эксплуатацию зависит от степени изменений, внесенных в конструкцию облучателя радиационной установки или конфигурацию загрузки. При наличии сомнений процедуру повторного ввода установки в эксплуатацию следует провести заново.

ПОМЕЩЕНИЯ

28.   Во избежание перекрестного загрязнения в помещении должны быть предусмотрены меры по разделению облученных и необлученных контейнеров. Если материалы находятся в закрытых контейнерах для облучения и отсутствует риск перекрестного загрязнения, нет необходимости при облучении отделять фармацевтические материалы от нефармацевтических.

Любая возможность загрязнения продукции радионуклидами должна быть исключена.

ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС

29.      Контейнеры для облучения должны устанавливаться в соответствии с конфигурацией загрузки, определенной в процессе валидации.

30.      В ходе облучения поглощенная доза на поверхности контейнера для облучения должна контролироваться в соответствии с валидированными дозиметрическими процедурами. Зависимость между этой дозой и дозой, поглощенной продуктом внутри контейнера, должна быть установлена при валидации и вводе в эксплуатацию радиационной установки.


31.      Для того чтобы различать облученные и необлученные контейнеры, следует использовать индикаторы ионизирующего излучения. Однако они не должны использоваться в качестве единственного средства, определяющего правильность проведения процесса.

32.      Одновременную обработку разных видов продукции в одной загрузке следует проводить только тогда, когда по результатам эксплуатации установки или по другим данным известно, что поглощенная доза в каждом виде продукции находится в установленных пределах.

33.      Получение требуемой поглощенной дозы излучения за несколько циклов облучения должно быть согласовано между производителем и организацией, проводящей облучение. Полная доза облучения должна набираться в течение предварительно установленного интервала времени. Производитель должен быть уведомлен владельцем регистрационного досье о фактах незапланированных перерывов между циклами облучения, если продолжительность перерывов превышает ранее согласованные значения.

34.      Облученная продукция всегда должна быть отделена от необлученной. Способы достижения этого включают в себя использование индикаторов радиации (пункт 31) и соответствующей планировки помещений (пункт 28).

Гамма-установки:

35.      При непрерывном режиме облучения дозиметры должны быть расположены таким образом, чтобы под воздействием излучения одновременно находились не менее двух дозиметров.

36.      При порционном режиме в точке контроля минимального значения поглощенной дозы облучения должны быть расположены не менее двух дозиметров.

37.      При непрерывном режиме облучения должна быть предусмотрена индикация требуемого рабочего положения источника и блокировки положения источника и движения конвейера. Скорость движения конвейера необходимо постоянно контролировать и регистрировать.

38.      При порционном режиме облучения перемещение источника и продолжительность каждого облучения продукции должны контролироваться и регистрироваться.

39.      Для данной требуемой дозы следует корректировать время облучения и скорость движения конвейера с учетом распада или дозарядки источника излучения. Периодичность валидации параметров установки или скорости конвейера следует регистрировать и она должна соответствовать параметрам излучателя.

Радиационные установки с ускорителями электронов

40.      Дозиметр должен быть размещен на каждом контейнере.

41.      Необходимо непрерывно регистрировать среднее значение тока пучка, энергию электронов, ширину развертки и скорость конвейера. Эти переменные, за исключением скорости конвейера, должны проверяться через определенные интервалы времени, установленные при вводе в эксплуатацию, поскольку они подвержены спонтанному изменению.


ДОКУМЕНТАЦИЯ

42.      Количество поступивших контейнеров и контейнеров, прошедших облучение и вывезенных с предприятия, должно совпадать и соответствовать значениям, указанным в сопроводительной документации. Любые расхождения должны протоколироваться и расследоваться.

43.      Оператор радиационной установки должен подтверждать в письменном виде диапазон значений поглощенных доз, полученных каждым контейнером при каждой загрузке или в серии продукции.

44.      Технологические протоколы и протоколы контроля для каждой серии продукции, прошедшей облучение, должны проверяться и подписываться специально назначенным лицом и сохраняться на предприятии. Метод и место хранения определяются по договоренности между фирмой, проводившей облучение, и владельцем регистрационного досье.

45.      Документация, относящаяся к валидации и вводу в эксплуатацию радиационной установки, должна сохраняться в течение одного года после окончания срока годности продукции или в течение пяти лет после выпуска на реализацию последней продукции, прошедшей облучение на этой установке, в зависимости от того, какой период дольше.

МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ

46.   Ответственность за проведение микробиологического контроля возлагается на производителя лекарственных средств. Микробиологический контроль может включать в себя контроль окружающей среды в месте производства продукции и контроль продукции перед облучением, проводимый в соответствии с регистрационным досье.


ПРИЛОЖЕНИЕ 13

ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ПРИНЦИП

Лекарственные средства, предназначенные для проведения клинических исследований, производятся в соответствии с принципами и подробными инструкциями надлежащей производственной практики для лекарственных средств. В соответствующих случаях и на соответствующих стадиях разработки продукта следует принимать во внимание другие руководства Процедуры должны быть достаточно гибкими, чтобы обеспечивать внесение изменений по мере развития знаний о технологическом процессе и соответствовать стадии разработки продукта.

В клинических исследованиях может существовать дополнительный риск для участников исследований по сравнению с больными, которые принимают зарегистрированные лекарственные средства. Применение GMP к производству лекарственных средств для клинических исследований должно обеспечивать защиту испытуемых от риска, недопущение влияния на результаты клинических испытаний недостаточной безопасности, качества или действия вследствие некачественного изготовления. В равной степени должно обеспечиваться соответствие между сериями одного и того же лекарственного препарата, используемого в одних и тех же или различных клинических исследованиях, а также надлежащее документальное оформление и обоснование изменений, вносимых во время разработки лекарственного препарата для клинических исследований.

Производство лекарственных препаратов для клинических исследований характеризуется дополнительной сложностью по сравнению с зарегистрированными лекарственными средствами. Эта сложность состоит в почти полном отсутствии установленной процедуры производства, многообразии схем клинических исследований и, следовательно, схем упаковки, частой необходимости применения метода случайного или слепого контроля и повышенному риску перекрестного загрязнения и перепутывания продукции. Кроме того, действие и токсичность препарата может быть недостаточно изучена, может отсутствовать полная валидация технологического процесса, или зарегистрированные лекарственные средства могут использоваться после перепаковки или определенной модификации.

Для выполнения этих задач требуется персонал, обладающий соответствующими знаниями и подготовкой в области применения GMP к лекарственным препаратам, предназначенным для проведения клинических исследований. Необходимо сотрудничать со спонсорами клинических исследований, которые несут окончательную ответственность за все аспекты клинического исследования, включая качество лекарственных препаратов для клинических исследований.

Возрастающая сложность производственных операций требует эффективной системы обеспечения качества.

Настоящее приложение включает также в себя инструкции по заказу, поставке и возврату лекарственных препаратов для клинических исследований, которые граничат с инструкциями по надлежащей клинической практике и дополняют их.


Примечание:

К испытуемым, участвующим в клинических исследованиях, могут  применять препараты, которые не являются экспериментальными, плацебо или препараты сравнения. Такие препараты могут использоваться в качестве поддерживающих или восстанавливающих средств по профилактическим, диагностическим или терапевтическим причинам и/или необходимых для обеспечения соответствующей медицинской помощи пациенту. Они могут использоваться в соответствии с протоколом, чтобы вызвать физиологическую реакцию. Эти препараты не подходят под определение лекарственных препаратов, предназначенных для проведения клинических исследований, и их может поставлять спонсор или исследователь. Спонсор должен обеспечить соответствие этих препаратов уведомлению/запросу на разрешение проведения исследований и соответствующее качество для целей этих исследований с учетом источника материалов, необходимости получения регистрационного досье и перепаковки. Рекомендуется участие уполномоченного лица в выполнении этой задачи.

ГЛОССАРИЙ

Слепой метод

Процедура, при которой одна или более сторон, участвующих в клиническом исследовании, держатся в неведении относительно цели (целей) данного исследования. Единичный слепой метод означает неосведомленность субъектов исследования, а двойной слепой метод – неосведомленность о целях клинического исследования субъектов исследования, исследователей, наблюдателей и, в некоторых случаях, лиц, анализирующих полученные данные. В отношении лекарственного препарата, предназначенного для проведения клинических исследований, слепой метод означает намеренное утаивание идентичности препарата в соответствии с инструкциями спонсора. Выведение из слепого метода означает раскрытие идентичности препаратов, используемых в слепом методе.

Клиническое исследование

Любое исследование, проводимое с участием человека в качестве субъекта для выявления или подтверждения клинических, фармакологических и/или других фармакодинамических эффектов исследуемого препарата (препаратов) и/или нежелательных реакций на исследуемый(е) лекарственный(е) препарат(ы) и/или изучения его (их) всасывания, распределения, метаболизма и выведения с целью оценки его (их) безопасности и/или эффективности.

Препарат сравнения

Разрабатываемое или имеющееся на рынке лекарственное средство (т.е. положительный контроль) или плацебо, используемое в качестве препарата сравнения при проведении клинических исследований.

Лекарственное средство для клинических исследований

Дозированная лекарственная форма активной фармацевтической субстанции или плацебо, исследуемая или используемая в качестве препарата сравнения при проведении клинического исследования, включая уже зарегистрированные лекарственные препараты, если способ их применения или производства (лекарственная форма или упаковка) отличается от зарегистрированной формы, или в случае их использования по еще не одобренным показаниям, или для получения дополнительной информации об уже зарегистрированной дозированной лекарственной форме.


Промежуточная упаковка

Контейнер или другая форма упаковки, которая находится в непосредственном контакте с лекарственным препаратом, предназначенным для проведения клинических исследований.

Исследователь

Лицо, ответственное за проведение клинического исследования в месте его выполнения. При проведении клинического исследования группой лиц исследователем является руководитель группы, его могут называть главным исследователем.

Производитель/импортер лекарственных препаратов для клинических исследований

Любой владелец разрешения на производство/импорт лекарственных препаратов для клинических исследований.

Заказ

Задание на приготовление, упаковку и/или доставку определенного количества единиц лекарственного средства для клинических исследований.

Внешняя упаковка

Упаковка, в которую помещают промежуточную упаковку.

Досье на лекарственное средство

Комплект документов, содержащих всю информацию, необходимую для составления подробных инструкций по изготовлению, упаковке, контролю качества, выдаче разрешения на реализацию серии и доставке лекарственного средства.

Рандомизация

Процесс назначения субъектов исследования или контрольных групп с помощью элемента случайности для определения назначений с целью снижения систематической ошибки оценки.

Код рандомизации

Список, в котором определено лечение, назначенное каждому субъекту исследования из процесса рандомизации.

Отгрузка

Операция по упаковке и отправке заказанных лекарственных средств для клинических исследований.

Спонсор

Отдельное лицо, компания или организация, являющаяся инициатором клинического исследования и несущая ответственность за его организацию и финансирование.


УПРАВЛЕНИЕ КАЧЕСТВОМ

1.  Система обеспечения качества, разработанная, внедренная и проверенная производителем или импортером, должна быть описана в письменных процедурах, предоставляемых спонсору, с учетом принципов и инструкций GMP, относящиеся к лекарственным средствам для клинических исследований.

2.  Спецификации на продукцию и технологические инструкции на лекарственные средства для клинических исследований могут изменяться в процессе их разработки, но необходимо поддерживать полный контроль и прослеживаемость изменений.

ПЕРСОНАЛ

3.  Весь персонал, занятый лекарственными препаратами, предназначенными для проведения клинических исследований, должен пройти соответствующую подготовку по требованиям, относящимся к данному виду продукции.

4.  Уполномоченное лицо должно, в частности, отвечать за то, чтобы имеющиеся системы удовлетворяли требованиям настоящего Приложения, и, следовательно, должно обладать обширными знаниями в областях фармацевтических разработок и процессов клинических испытаний. Руководство для уполномоченного лица в связи с сертификацией лекарственных препаратов, предназначенных для проведения клинических исследований, приведено в пунктах 38 – 41.

ПОМЕЩЕНИЯ И ОБОРУДОВАНИЕ

5.     Поскольку токсичность, действие и сенсибилизирующая активность лекарственных препаратов, предназначенных для проведения клинических исследований, не всегда известны, особое внимание следует уделять сведению к минимуму всех рисков перекрестного загрязнения. Проектирование оборудования и помещений, методов инспекции / испытаний и пределов приемлемости, используемых после очистки, должно отражать характер этих рисков. В соответствующих случаях необходимо рассмотреть целесообразность работы по принципу отдельных циклов производства. При принятии решений о выборе чистящего средства следует учитывать растворимость продукта.

ДОКУМЕНТАЦИЯ

Спецификации и инструкции

6.  Спецификации (на исходные материалы, первичные упаковочные материалы, промежуточные продукты, нерасфасованную и готовую продукцию), промышленные регламенты, технологические инструкции, а также инструкции по упаковке продукции должны в максимальной степени учитывать современное состояние знаний. Их необходимо периодически пересматривать во время разработки и обновления. Каждая новая версия документа должна учитывать последние данные, используемую технологию, нормативные и фармакопейные требования со ссылкой на предыдущую версию для обеспечения прослеживаемости. Любые изменения должны осуществляться в соответствии с письменной процедурой, в которой должны учитываться любые последствия для факторы качества продукции, такие как стабильность и биологическая равноценность.

7.  Причины внесения изменений следует протоколировать, а последствия изменения для качества продукции и для любых текущих клинических исследований должны исследоваться и оформляться документально.


Заказ

8.     Заказ должен включать в себя производство и/или упаковку некоторого числа единиц продукции и/или их отгрузку. Производителю лекарственных средств для клинических исследований заказ может выдавать только спонсор клинического исследования. ы Заказ должен составляться в письменном виде (но может передаваться и электронным способом) и быть достаточно четким во избежание разночтений. Заказ должен быть официально утвержден и иметь ссылку на утвержденное досье на лекарственное средство и соответствующий протокол клинических исследований.

Досье на лекарственное средство

9.     Досье на лекарственное средство (см. глоссарий) должно непрерывно обновляться по мере разработки продукта, обеспечивая логическую связь с предыдущими версиями. Оно должно включать в себя следующие документы (или ссылки на них):

• спецификации и аналитические методы для исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции;

• методы производства;

• внутрипроизводственные испытания и методы;

• утвержденная копия этикетки;

• протоколы соответствующих клинических исследований и коды рандомизации (в соответствующих случаях);

• соответствующие технические соглашения с подрядчиками (в соответствующих случаях);

• данные о стабильности;

• условия хранения и отгрузки.

Вышеуказанный перечень не является единственным или исчерпывающим. Содержание этого перечня может меняться в зависимости от продукта и стадии его разработки. Эта информация должна формировать основу для оценки соответствия сертификации и выпуска определенной серии уполномоченным лицом. Следовательно, эта информация должна быть доступной для уполномоченного лица. Если различные стадии производства выполняются в различных местах под ответственностью различных уполномоченных лиц, допускается хранение отдельных досье, ограничивающихся информацией, касающейся действий в соответствующих местах.

Промышленные регламенты и технологические инструкции

10.      Для каждой производственной операции или поставки должны быть четкие и достаточные письменные инструкции и письменные протоколы. Если операция не повторяется, составление промышленных регламентов и технологических инструкций может быть необязательным. Протоколы играют очень важную роль в подготовке окончательного варианта документов, используемых в плановом производстве после выдачи регистрационного досье.

11.      Информацию, содержащуюся в досье на лекарственное средство, следует использовать для получения подробных письменных инструкций по производству, упаковке, испытаниях в рамках контроля качества, условиях хранения и отгрузке.


Инструкции по упаковке

12.   Лекарственные средства для клинических исследований, как правило, упаковывают индивидуально для каждого субъекта, участвующего в клиническом исследовании. Количество единиц упаковываемой продукции должно быть определено до начала операций по упаковке с учетом количества единиц, необходимых для проведения контроля качества, и хранения архивных образцов. Для обеспечения учета точного количества каждого требуемого продукта на каждой стадии производства необходимо составление соответствующего материального баланса.

Протоколы производства, испытаний и упаковки серии продукции

13.      Протоколы на серию должны содержать достаточные данные для точного определения последовательности операций. Эти протоколы должны содержать все существенные замечания, которые обосновывают используемые процедуры, улучшают знание продукта и позволяют разрабатывать технологические операции.

14.      Протоколы производства серии должны храниться, как минимум, в течение периодов, определенных в соответствующих нормах.

ПРОИЗВОДСТВО

Упаковочные материалы

15.   Спецификации и проверки качества должны включать в себя меры по защите от непреднамеренного выведения из слепого метода из-за изменений внешнего вида различных серий упаковочных материалов.

Технологические операции

16.      На стадии разработки лекарственного средства необходимо определить критические параметры внутрипроизводственный контроль, используемый главным образом для управления процессом. Предварительные производственные параметры и внутрипроизводственный контроль могут быть определены из предыдущего опыта, включая опыт, приобретенный в предыдущей разработке. Основной Персонал должен уделять особое внимание составлению всех необходимых инструкций и их своевременному обновлению на основе накопленного опыта. Определенные и контролируемые параметры должны основываться на имеющихся на данный момент знаниях.

17.      Не предполагается, что технологические процессы для производства лекарственных препаратов, предназначенных для проведения клинических исследований, будут валидированы в той степени, которая необходима для планового производства, но помещения и оборудование должны пройти валидацию. Для стерильной продукции валидация процессов стерилизации должна быть аналогичной валидации для продукции, имеющей разрешение на выпуск на рынок. Подобным образом, при необходимости, следует продемонстрировать инактивацию/удаление вирусов и/или других загрязнений биологического характера, чтобы обеспечить безопасность продукции, полученной с помощью биотехнологии, следуя научным принципам и методам, определенным в имеющемся руководстве в этой области.

18.      В валидации асептических процессов имеются особые проблемы, когда размер серии небольшой; в этих случаях количество наполненных единиц продукции может представлять максимальное количество продукции, наполняемой в производстве. Если это практически обосновано и в иных отношениях согласуется с моделированием процесса, то следует наполнить большее количество единиц продукции средой, чтобы обеспечить большее доверие к полученным результатам. Наполнение и укупорка часто представляют собой ручную или полуавтоматическую операцию, характеризующуюся высокими требованиями к стерильности, поэтому следует обратить особое внимание подготовке операторов и валидации асептического метода отдельных операторов.


Принципы применительно к препарату сравнения

19.      Если лекарственный препарат модифицирован, объем информации о нем (например, по стабильности, сравнительной растворимости, биодоступности) должен быть достаточным для гарантии того, что эти изменения не окажут существенного влияния на исходные параметры качества этого лекарственного препарата.

20.      Срок годности препарата сравнения, указанный на первоначальной упаковке, не может оставаться таким же для препарата, переупакованного в другой контейнер, который, возможно, не будет обеспечивать эквивалентную защиту или будет несовместимым с лекарственным препаратом. Спонсор (или от имени спонсора) должен определить новый срок годности с учетом характера лекарственного средства и условия хранения, которые следует применять к лекарственному средству. Такой срок необходимо обосновать, и он не должен превышать срок годности, указанный на первоначальной упаковке. Необходимо обеспечить совместимость срока годности и продолжительности клинических испытаний.

Операции по «слепому» разделению

21.   Следует разработать систему, позволяющую точную идентификацию «слепых» препаратов. Эта система должна позволять правильно идентифицировать лекарственное средство, в том числе любую к номеру серии лекарственного средства до операции по его «слепому» разделению. Должна быть также возможной быстрая идентификация лекарственного средства в чрезвычайных обстоятельствах.

Код рандомизации

22.   В процедурах должны быть четко описаны все операции (формирование, защита, распространение, обращение и хранение) с любым кодом рандомизации, используемым для упакованных лекарственных средств для клинических исследований, а также механизмы взлома кода. Следует вести и сохранять соответствующие протоколы.

Упаковка

23.      Во время упаковки лекарственных препаратов, предназначенных для проведения клинических исследований, возможно, нужно будет обрабатывать различные продукты на одной упаковочной линии в одно время. Необходимо свести к минимуму риск перепутывания продукции, используя соответствующие процедуры и/или специальное оборудование и соответствующую подготовку персонала.

24.      Упаковка и маркировка лекарственных препаратов, предназначенных для проведения клинических исследований, как правило, являются более сложными операциями в связи с большей опасностью возникновения ошибок (которые труднее выявить), чем упаковка зарегистрированных лекарственных средств, особенно при использовании «слепых» продуктов с подобным внешним видом. В связи с этим необходимо уделять особое внимание мерам по предотвращению неправильной маркировки, таким как контроль чистоты упаковочной линии внутрипроизводственные контрольные проверки, проводимые соответствующим образом подготовленным персоналом.

25.      Упаковка должна гарантировать, что лекарственные препараты для клинических исследований будут оставаться в хорошем состоянии во время транспортировки и хранения в промежуточным пунктах. Любое вскрытие или нарушение внешней упаковки во время транспортировки должно быть легко различимым.


Маркировка

26.   В таблице 1 приведено содержание пунктов 26 – 30. Этикетки должны содержать следующую информацию (за исключением случая, когда в ней нет необходимости, например благодаря использованию централизованной электронной системы рандомизации):

a)  наименование, адрес и номер телефона спонсора, работающей по контракту исследовательской организации или исследователя (основной контракт для информации о продукте, клинических исследований и выведение из слепого метода в чрезвычайных обстоятельствах);

b) дозированную лекарственную форму, способ введения, количество доз, а также название/шифр лекарственного средства и активность/дозировку в случае открытого исследования;

c)  номер серии и/или код, позволяющие идентифицировать содержимое и операцию по упаковке;

d) идентификационный номер исследования, позволяющий идентифицировать исследование, место, исследователя и спонсора, если они не идентифицированы в другом месте;

e)  идентификационный номер испытуемого лица / номер лечения и (в соответствующим случаях) номер осмотра;

f)  фамилию и инициалы исследователя (если они не указаны в (a) или (d));

g)  указания по применению (можно давать ссылки на листок-вкладыш или другой пояснительный документ, предназначенный для объекта исследований или лица, принимающего продукт);

h)    надпись «Только для клинических исследований» или подобная формулировка;

i)     условия хранения;

j)     срок использования в месяцах/годах (дата истечения срока годности, срок годности или дата повторного контроля при необходимости); и в таком виде, который позволяет избежать неопределенности;

k)    надпись «Хранить в недоступном для детей месте», за исключением тех случаев, когда продукт предназначен только для использования в условиях стационара.

27.      Адрес и номер телефона главного контактного лица, отвечающего за информацию о продукте, клинические исследования и выведение из слепого метода в чрезвычайных обстоятельствах, необязательно указывать на этикетке, если объект исследования получает листок-вкладыш или карточку, на которой приведены эти данные, и ему объяснили, что он должен все время держать их при себе.

28.      Информация должна быть приведена на официальном языке (языках) страны, в которой предполагается использовать лекарственный препарат для клинических исследований. Данные, перечисленные в пункте 26, должны быть приведены на промежуточной и наружной упаковках (за исключением промежуточной упаковки в случаях, описанных в пунктах 29 и 30). Требования к содержанию этикетки на промежуточной и наружной упаковках приведены в таблице 1. Информация может быть приведена также на других языках.

29.      Если продукт предназначается для объекта исследования или лица, принимающего лекарственное средство в промежуточной упаковке вместе с наружной упаковкой, которые не должны разделяться, а на наружной упаковке приведены данные, перечисленные в пункте 26, то этикетка на промежуточной упаковке (или любое герметическое дозирующего устройство с промежуточной упаковкой) должна содержать следующую информацию:


a)  наименование, адрес и номер телефона спонсора, работающей по контракту исследовательской организации или исследователя;

b) дозированную лекарственную форму, способ введения (может отсутствовать в случае твердых лекарственных форм для перорального применения), количество доз, а также название/шифр лекарственного средства и активность/дозировку в случае открытого исследования;

c)  номер серии и/или код, позволяющие идентифицировать содержимое и операцию по упаковке;

d) идентификационный номер исследования, позволяющий идентифицировать исследование, место, исследователя и спонсора, если они не идентифицированы в другом месте;

e)  идентификационный номер испытуемого лица / номер лечения и (в соответствующим случаях) номер осмотра.

30.   Если первичной упаковкой являются блистеры или первичная упаковка небольшого размера другого вида (например, ампулы), на которой не умещается информация, указанная в пункте 26, то следует предусмотреть на наружной упаковке этикетку с этими данными. Тем не менее, промежуточная упаковка должна содержать следующие данные:

a)  наименование, спонсора, работающей по контракту исследовательской организации или исследователя;

b) способ введения (может отсутствовать в случае твердых лекарственных форм для перорального применения), а также название/шифр лекарственного средства и активность/дозировку в случае открытого исследования;

c)  номер серии и/или код, позволяющие идентифицировать содержимое и операцию по упаковке;

d) идентификационный номер исследования, позволяющий идентифицировать исследование, место, исследователя и спонсора, если они не идентифицированы в другом месте;

e)  идентификационный номер испытуемого лица / номер лечения и (в соответствующим случаях) номер осмотра.

31.      Упаковка может содержать символы или пиктограммы для пояснения некоторой информации, упомянутой выше Может быть указана дополнительная информация, предостережения и инструкции по обращению).

32.      Для клинических исследований с определенными характеристиками к информации на оригинальной упаковке следует добавить следующие данные (но эти данные не должны закрывать оригинальную маркировку):

i)     наименование, спонсора, работающей по контракту исследовательской организации или исследователя;

ii)    идентификационный код, позволяющий идентифицировать место проведения исследований, исследователя и объект исследования.

33.   Если необходимо изменить срок годности лекарственного средства для клинических исследований, к нему должна быть прикреплена дополнительная этикетка. На этой дополнительной этикетке должен быть указан новый срок годности и повторен номер серии. Новая этикетка может закрыть старый срок годности, но в целях контроля качества она не должна закрывать оригинальный номер серии. Эта операция должна проводиться на производственном участке, имеющем соответствующее разрешение. Однако в соответствующих случаях она может проводиться в исследовательском центре фармацевтом этого центра или другим специалистом в области здравоохранения в соответствии с национальными нормами. Если это невозможно, то операцию должен провести наблюдатель (наблюдатели) клинических исследований, обладающие соответствующей подготовкой. Эта операция должна проводиться в соответствии с принципами GMP, специальными и стандартными рабочими процедурами, условиями контракта (в соответствующих случаях) и под контролем второго лица. Свидетельство о прикреплении дополнительной этикетки должно быть включено в состав документации о проведении клинического исследования и протокол серии.


КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА

34.      Поскольку многие процессы не могут быть стандартизованы и полностью валидированы, возрастает роль проведения испытаний конечного продукта на соответствие требованиям спецификаций.

35.      Контроль качества должен проводиться в соответствии с досье на лекарственное средство и в соответствии с требуемой информацией. Необходимо провести и документально оформить верификацию эффективности слепого метода.

36.      Образцы каждой серии лекарственного препарата для клинических исследований, включая «слепой» образец, следует хранить в течение требуемых периодов времени.

37.      Следует обратить особое внимание на хранение образцов из каждого периода упаковки / клинических испытаний, пока не будет подготовлен отчет о клинических испытаниях, чтобы можно было подтвердить идентичность лекарственного средства в том случае, когда часть результатов клинических исследований окажется несогласованной.

ВЫПУСК СЕРИЙ ПРОДУКЦИИ

38.      Выпуск лекарственных препаратов для клинических исследований (см. пункт 43) осуществляется только после того, как уполномоченное лицо засвидетельствует, что были выполнены соответствующие требования (см. пункт 39). Уполномоченное лицо должно учитывать соответствующие элементы, перечисленные в пункте 40.

39.      [...] *

40.      Оценка каждой серии для сертификации перед выпуском может включать в себя следующее:

протоколы на серии, отчеты о контроле, отчеты о внутрипроизводственных испытаниях и отчеты о выпуске, демонстрирующие соответствие досье на лекарственное средство, заказу, протоколу и коду рандомизации. В эти отчеты должны быть включены все отклонения или плановые изменения, а также все последующие дополнительные проверки или испытания; отчеты должен заполнять и подписывать персонал, уполномоченный выполнять эту задачу в соответствии с системой обеспечения качества;

условия производства;

статус валидации помещений, процессов и методов;

исследование готовой упаковки;

в соответствующих случаях, результаты всех анализов или испытаний, проведенных после ввоза;

отчеты о проверке стабильности;

источник и верификация условий хранения и отгрузки;

отчеты о результатах аудита системы обеспечения качества производителя;

*

Этот раздел касается Руководства ЕС по GMP и не принят PIC/S.


документы, подтверждающие, что производитель получил от компетентных органов в стране экспорта разрешение на производство лекарственных препаратов для клинических исследований или препаратов сравнения для экспорта;

в соответствующих случаях, нормативные требования для регистрационное досье, применяемые нормы GMP и все официальные подтверждения соответствия GMP;

все прочие факторы, которые служба обеспечения качества считает важными для качества серии.

Соответствие вышеуказанных элементов зависит от страны происхождения продукта, производителя и статуса реализации продукта (с регистрационным досье или без него, в ЕС или в третьей стране) и от фазы его разработки.

Спонсор должен обеспечить, чтобы элементы, учитываемые уполномоченным лицом при сертификации серии, соответствовали требуемой информации. См. также пункт 44.

41.      Если лекарственные препараты, предназначенные для проведения клинических исследований, произведены и упакованы на различных предприятиях под надзором различных уполномоченных лиц, нужно выполнять следующие рекомендации.

42.      Если с разрешения в соответствии с местными правилами упаковка или маркировка производится на предприятии исследователя под надзором фармацевта клинических исследований или другого специалиста в области здравоохранения в соответствии с этими правилами, то для сертификации этой операции не требуется уполномоченное лицо. Тем не менее, спонсор обязан обеспечить соответствующее документальное оформление этой операции и выполнение ее в соответствии с принципами GMP; по этим вопросам следует обратиться к уполномоченному лицу.

ОТГРУЗКА

43.      Отгрузка лекарственных средств, предназначенных для клинических исследований, выполняется в соответствии с инструкциями спонсора или от его имени, указанными в заказе на отгрузку.

44.      Лекарственные средства, предназначенные для клинических исследований, должны оставаться под контролем спонсора до завершения выпуска продукции, включающей в себя две стадии: сертификация уполномоченным лицом и выпуск продукции после выполнения соответствующих требований. Спонсор должен обеспечить, чтобы эти требования соответствовали параметрам, действительно рассмотренным уполномоченным лицом. Обе стадии выпуска должны быть оформлены документально и сохранены в соответствующих архивах клинических испытаний. Эти архивы содержатся спонсором или от его имени.


45.      Должны быть в наличии средства декодирования для соответствующего ответственного персонала, прежде чем лекарственные препараты, предназначенные для проведения клинических исследований, будут отгружены на предприятие исследователя.

46.      Необходимо хранить опись поставок, сделанных производителем или импортером. Особенно важна идентификация адресатов поставок.

47.      Перемещение лекарственных препаратов, предназначенных для проведения клинических исследований, из одного исследовательского центра в другой допускается в исключительных случаях. Такие перемещения должны регулироваться стандартными рабочими процедурами. Если информация о производстве препарата находится за пределами контроля производителя, то отчеты о контроле клинических исследований и протоколы об условиях хранения на первоначальном исследовательском центре должны рассматриваться как часть оценки пригодности препарата для передачи; в этом случае следует обратиться за советом к уполномоченному лицу. При необходимости препарат следует вернуть производителю или другому уполномоченному предприятию для перемаркировки и сертификации уполномоченным лицом. Протоколы необходимо хранить и обеспечить полную прослеживаемость.

РЕКЛАМАЦИИ

48.   Выводы по результатам любого расследования, проведенного в связи с рекламацией, которая может возникнуть в связи с качеством продукции, должны обсуждаться между производителем или импортером и спонсором (если это разные лица). В этом рассмотрении должны участвовать уполномоченное лицо и лица, ответственные за проведение соответствующего клинического исследования, с целью оценки возможного влияния рекламации на данное исследование и разработку этого лекарственного средства.

ОТЗЫВЫ И ВОЗВРАТЫ

Отзывы продукции

49.      Процедуры по возврату лекарственных средств для клинических исследований и документальное оформление этого возврата должны быть утверждены спонсором, совместно с производителем или импортером (если это разные лица). Исследователь и наблюдатель должны понимать свои обязательства в рамках процедуры возврата.

50.      Спонсор должен обеспечить, чтобы поставщик любого препарата сравнения или другого лекарственного средства, используемого в клиническом исследовании, имел систему связи со спонсором по вопросам отзыва любой поставленной продукции.

Возвраты

51.      Возврат лекарственных средств для клинических исследований должен осуществляться на согласованных условия, определенных спонсором и указанных в утвержденных письменных процедурах.

52.      Возвращенные лекарственные препараты, предназначенные для проведения клинических исследований, должны быть четко идентифицированы и храниться в соответствующих, контролируемых специальных помещениях. Необходимо хранить опись возвращенных лекарственных средств.


УНИЧТОЖЕНИЕ

53.      Спонсор отвечает за уничтожение неиспользованных и/или возвращенных лекарственных препараты, предназначенные для проведения клинических исследований. Следовательно, не допускается уничтожение лекарственных средств для клинических исследований без получения разрешения от спонсора.

54.      Поставленные, использованные и восстановленные количества лекарственного средства должны регистрироваться, согласовываться и проверяться спонсором или от его имени для каждого исследовательского центра и каждого периода клинических исследований. Уничтожение неиспользованных лекарственных средств для клинических исследований должно осуществляться для данного исследовательского центра или данного периода клинических исследований только после расследования всех несоответствий, получения удовлетворительного объяснения и утверждения материального баланса. Протоколы уничтожения продукции должны быть составлены так, чтобы можно было проследить все операции. Эти протоколы следует хранить у спонсора.

55.      Если уничтожение продукции поручается производителю, он должен предоставить спонсору паспорт или акт об уничтожении продукции. В этих документах должны быть четко указаны номера серий и/или шифры больных и фактическое количество уничтоженной продукции.


ТАБЛИЦА 1. ИНФОРМАЦИЯ О МАРКИРОВКЕ (пункты 26 – 30)

a)

b)

c)

d)

e)

f)

g)

h)

i)

j)

k)

наименование, адрес и номер телефона спонсора, работающей по контракту исследовательской организации или исследователя (основной контракт для информации о продукте, клинических исследований и выведение из слепого метода в чрезвычайных обстоятельствах);

дозированную лекарственную форму, способ введения, количество доз, а также название/шифр лекарственного средства и активность/дозировку в случае открытого исследования;

номер серии и/или код, позволяющие идентифицировать содержимое и операцию по упаковке;

идентификационный номер исследования, позволяющий идентифицировать исследование, место, исследователя и спонсора, если они не идентифицированы в другом месте;

идентификационный номер испытуемого лица / номер лечения и (в соответствующим случаях) номер осмотра.

фамилию и инициалы исследователя (если они не указаны в (a) или (d));

указания по применению (можно давать ссылки на листок-вкладыш или другой пояснительный документ, предназначенный для объекта исследований или лица, принимающего продукт);

надпись «Только для клинических исследований» или подобная формулировка;

условия хранения;

срок использования в месяцах/годах (дата истечения срока годности, срок годности или дата повторного контроля при необходимости); и в таком виде, который позволяет избежать неопределенности;

надпись «Хранить в недоступном для детей месте», за исключением тех случаев, когда продукт предназначен только для использования в условиях стационара.

ОБЩИЙ СЛУЧАЙ

Для наружной и промежуточной упаковки

(пункт 26)

Данные от а1 до k

ПРОМЕЖУТОЧНАЯ УПАКОВКА

Когда промежуточная и наружная упаковки остаются вместе

(пункт 29)5

a2 b3 c d e

ПРОМЕЖУТОЧНАЯ УПАКОВКА

Блистеры или упаковки небольшого размера

(пункт 30)5

a2 b3,4 c d e

_________________

1       Адрес и номер телефона главного контактного лица, отвечающего за информацию о продукте, клинические исследования и выведение из слепого метода в чрезвычайных обстоятельствах, необязательно указывать на этикетке, если объект исследования получает листок-вкладыш или карточку, на которой приведены эти данные, и ему объяснили, что он должен все время держать их при себе (пункт 27).

2       Адрес и номер телефона основного контактного лица для информации о продукции, клинических исследованиях и выведении из слепого метода в чрезвычайных обстоятельствах не включены.

3       Способ введения может отсутствовать для твердых лекарственных форм для перорального применения.

4       Дозированную лекарственную форму, способ введения, количество доз, можно не указывать.

5       Когда наружная упаковка содержит данные, перечисленные в пункте 26.


ПРИЛОЖЕНИЕ 14

ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ИЗ КРОВИ ИЛИ ПЛАЗМЫ ЧЕЛОВЕКА

ПРИНЦИП

Для биологических медицинских препаратов, получаемых из крови или плазмы человека, исходным материалом являются клетки и жидкости, включая кровь и плазму. Лекарственные средства, получаемые из крови или плазмы человека, обладают рядом особенностей, связанных с биологической природой исходного материала. Например, биологические агенты, распространяющие заболевания, особенно вирусы, могут загрязнять исходный материал. Следовательно, безопасность этих лекарственных средств зависит как от проверки исходного материала и его источника, так и от последующих производственных операций, включая удаление и инактивацию вирусов.

Основные разделы настоящего руководства по GMP распространяются на лекарственные средства, полученные из человеческой крови или плазмы, если не оговорено иное. На такие производства могут распространяться и требования ряда Приложений (например, по производству стерильных лекарственных средств, использованию ионизирующего излучения, производству биологических медицинских препаратов и использованию компьютеризованных систем).

Поскольку качество готовой продукции определяется всеми этапами производства, в том числе сбором крови или плазмы, все операции должны выполняться в соответствии с принятой системой обеспечения качества и текущей надлежащей производственной практикой.

Следует принимать необходимые меры по предотвращению передачи инфекционных заболеваний и выполнению требований и норм Европейской Фармакопеи (или других соответствующих фармакопей), относящихся к плазме для фракционирования и медицинских продуктов, полученных из крови или плазмы. Эти меры должны также содержаться в других соответствующих руководствах, таких как Рекомендация Совета от 29 июня 1998 года «О пригодности доноров крови и плазмы и отбор донорной крови в Европейском Сообществе»1 (98/463/EC), рекомендации Совета Европы (см. «Руководство по приготовлению, использованию и обеспечению качества компонентов крови», Council of Europe Press) и Всемирной организации здравоохранения (см. отчет Комитета экспертов ВОЗ по биологической стандартизации, WHO Technical Report Series 840, 1994).

Кроме того, могут быть полезными руководства, принятые CPMP, в частности «Примечание к руководству по лекарственным средствам, получаемым из крови или плазмы человека (CPMP/BWP/269/95rev.2)», «Валидационные исследования вирусов: разработка, вклад и интерпретация исследований, валидирующих инактивацию и удаление вирусов», опубликованные в томе 3А серии «Правила, касающиеся лекарственных средств в Европейском Сообществе».

1       O.J. L 20321.7.1998 p.14


Эти документы регулярно пересматриваются и следует давать ссылки на последние редакции текущего руководства.

Положения этого приложения применяются к лекарственным средствам, получаемым из крови и плазмы человека. Они не касаются компонентов крови, используемых в трансфузионной медицине. Однако многие из этих положений могут применяться к таким компонентам, и компетентные органы могут требовать выполнения этих положений.

ГЛОССАРИЙ

Кровь:

Цельная кровь, полученная от одного донора и подготовленная для трансфузии или дальнейшей переработки.

Компоненты крови:

Лечебные компоненты крови (эритроциты, лейкоциты, плазма, тромбоциты), полученные центрифугированием, фильтрацией и замораживанием с использованием методологии, установленной в банке крови.

Лекарственное средство, получаемое из крови или плазмы:

Лекарственные средства на основе компонентов крови, которые приготовляются промышленным способом государственными или частными предприятиями.

УПРАВЛЕНИЕ КАЧЕСТВОМ

1.  Обеспечение качества распространяется на все стадии производства готового продукта от сбора исходного материала (в том числе отбора доноров, контейнеров для крови/плазмы, антикоагулянтов и набора реактивов для тестов) до хранения, транспортирования, процесса переработки, контроля качества и доставки готовой продукции. Все это должно соответствовать описанию в разделе «Принцип» настоящего Приложения.

2.  Кровь или плазма, используемая как исходный материал для производства медицинских препаратов, должна быть собрана в специальных учреждениях и проверена в утвержденных лабораториях, которые проверяет и утверждает компетентный орган.

3.  В заготавливающей организации должны быть инструкции, определяющие пригодность каждого донора к сдаче крови и плазмы (исходного материала для производства медицинских препаратов). Результаты испытаний полученного исходного материала должны быть документально оформлены и доступны производителю лекарственных средств.

4.  Система постоянного контроля качества должна прослеживать этапы изготовления медицинского препарата, полученного из крови или плазмы человека, таким образом, чтобы выявлять любые отклонения от требований к качеству.


5.     Лекарственные препараты, полученные из крови и плазмы человека, возвращенные как неиспользованные, как правило, повторно потребителю не выдаются (пункт 5.65 основного руководства по GMP).

ПОМЕЩЕНИЯ И ОБОРУДОВАНИЕ

6.  Помещения, используемые для сбора крови или плазмы, должны быть достаточных размеров, удобной планировки и расположения для выполнения основных операций, санитарной обработки и обслуживания оборудования. Операции по заготовке, обработке и проведению испытаний крови и плазмы следует выполнять в различных помещениях. При собеседовании с донором должны быть выполнены условия конфиденциальности информации.

7.  Конструкция оборудования для производственных процессов, сбора исходного материала и проведения испытаний должна соответствовать его целевому назначению и обеспечивать выполнение требований безопасности. Оборудование подлежит аттестации до ввода в эксплуатацию. Следует проводить регулярное техническое обследование и калибровку оборудования с оформлением необходимой документации в соответствии с установленными процедурами.

8.  При приготовлении медицинских препаратов из плазмы крови предусматриваются операции инактивации или удаления вирусов. Во избежание перекрестного загрязнения необходимо четко разграничивать помещения и оборудование для материала, подвергнутого обработке по инактивации или удалению вирусов, и материала, не прошедшего такие операции.

СБОР КРОВИ И ПЛАЗМЫ

9.  Взаимоотношения между производителем медицинских препаратов из крови или плазмы человека и учреждением, заготавливающим кровь (плазму), или организацией, ответственной за сбор крови (плазмы), определяются договором, содержание которого должно соответствовать установленным требованиям.

10.      Личность каждого донора следует устанавливать при приеме и проверять перед венопункцией.

11.      Метод дезинфекции кожи донора должен быть четко определен, а его эффективность – продемонстрирована. Необходимо строго следовать принятому методу.

12.      Номер отобранной порции крови на этикетке должен перепроверяться независимо разными лицами для уверенности в его идентичности, указанной на упаковке крови, образце для исследований и в записи, сделанной при сдаче крови.

13.      Пластиковый мешок для крови и системы для афереза должны быть осмотрены до использования при взятии крови или плазмы для выявления повреждений или загрязнения микрофлорой. Для прослеживания движения каждой единицы крови (плазмы) следует зарегистрировать номер заводской серии пластикового мешка и системы для афереза.


ПРОСЛЕЖИВАЕМОСТЬ КРОВИ (ПЛАЗМЫ) И ДЕЙСТВИЯ, ВЫПОЛНЯЕМЫЕ ПОСЛЕ СБОРА КРОВИ (ПЛАЗМЫ)

14.      С соблюдением надлежащей конфиденциальности должна быть организована система, позволяющая прослеживать движение каждой единицы крови (плазмы) на всех этапах ее прохождения, начиная от донора и до применения продукта, в том числе до потребителя (больницы или практикующего врача). Как правило, потребитель несет ответственность за идентификацию реципиента.

15.      Действия, выполняемые после сбора крови (плазмы): Должна быть установлена стандартная рабочая процедура, описывающая систему взаимного информирования между организацией, ответственной за сбор крови (плазмы), и производственным/фракционирующим предприятием, чтобы они могли информировать друг друга, если после сбора крови (плазмы):

>      обнаружено, что донор не соответствует установленным критериям;

>      при последующем сборе крови у донора обнаружен позитивный результат тестирования на маркеры вирусов при отрицательных результатах, полученных при предыдущих сдачах крови;

>      выявлено несоответствие проведения тестирования на наличие вирусов согласованным процедурам;

>      у донора развилось инфекционное заболевание, вызванное переносимыми препаратами крови инфекционными агентами (HBV, HCV, HAV и другими ни-А, ни-В, ни-С вирусами гепатита, HIV 1 и 2 и другими известными в настоящее время вирусами);

>      у донора выявлена болезнь Кротцфельд – Якоба (CJ или vCJD);

>      у реципиента крови или компонента крови обнаружено инфекционное заболевание, источником которого был (или мог быть) донор.

Порядок информирования и необходимые действия при возникновении перечисленных выше ситуаций регламентируются инструкцией. Следует проводить анализ предыдущих случаев сдачи крови (плазмы) за период не менее 6 мес, предшествующий последней сдаче крови с негативными результатами теста. При выявлении одного из перечисленных случаев следует повторно рассмотреть и оценить документацию на серию продукции. Требуется тщательно оценить необходимость отзыва всей серии, принимая во внимание трансмиссивный биологический агент, объем пула крови (плазмы), интервал времени между сдачей крови и обработкой сыворотки, характеристику продукта и технологию его производства. Если установлено, что в пул включена плазма, инфицированная HIV или вирусами гепатитов А, В или С, эта информация, наряду с решением предприятия о возможности продолжения производственного процесса из этого пула крови (плазмы) или необходимости отзыва этого продукта(-ов), доводится до сведения контролирующих органов.


ПРОИЗВОДСТВО И КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА

16.   Кровь и плазма, продукты их переработки должны испытываться с использованием валидированных методов требуемой чувствительности и специфичности к следующим маркерам возбудителей трансмиссивных заболеваний:

>      HBsAg;

>      антитела к HIV 1 и HIV 2;

>      антитела к HCV.

Если один из этих тестов дает повторный положительный результат, то порция крови (плазмы) отклоняется

(частью национальных требований могут быть дополнительные тесты).

17.      Температуру хранения крови, плазмы и промежуточных продуктов во время складирования и транспортирования от заготавливающих учреждений до перерабатывающих предприятий (или между различными предприятиями) следует проверять и валидировать. Эти условия необходимо соблюдать и при доставке продукции потребителю.

18.      Первый гомогенный пул плазмы крови (например после отделения криопреципитата) должен испытываться с использованием валидированного метода требуемой чувствительности и специфичности. При проведении этих тестов в пуле плазмы крови не должна выявляться положительная реакция на следующие маркеры специфических трансмиссивных инфекционных агентов:

>      HBsAg;

>      антитела к HIV 1 и HIV 2;

>      антитела к HCV.

При позитивных результатах этот пул не должен быть допущен до производства.

19.      Выпускаться должны только серии, полученные из пулом плазмы, прошедших тестирование на HCV RNA методом NAT (технология амплификации нуклеиновых кислот). Для тестирования должен быть использован валидированный метод достаточной чувствительности и специфичности.

20.      Требования к проведению испытаний на наличие вирусов или других инфекционных агентов должны быть сформулированы с учетом знаний об опасности инфекционных агентов и пригодности применяемых методик испытания.

21.      Этикетки на контейнерах с отдельными дозами плазмы, хранящимися перед объединением и фракционированием, должны соответствовать положениям Европейской Фармакопеи (или других соответствующих фармакопей) «Человеческая плазма для фракционирования». Этикетки должны содержать, по крайней мере, следующую информацию: идентификационный номер отобранной порции крови, наименование и адрес донорского центра или трансфузионной службы, ответственной за препараты, серийный номер контейнера, температуру хранения, полную массу или объем плазмы, тип антикоагулянта и дату заготовки и/или разделения крови.


22.      С целью уменьшения риска микробного загрязнения плазмы или внесения инородного материала операции по объединению и размораживанию плазмы должны выполняться в чистой зоне не ниже типа D; Персонал при этом должен иметь соответствующую одежду, маски и перчатки. Необходимо регулярно контролировать методики открывания контейнеров, объединения и размораживания плазмы, например путем проведения испытаний на наличие биологической нагрузки. Требования к чистым помещениям для всех открытых манипуляций должны соответствовать требованиям, приведенным в Приложении 1 к руководству PIC/S по GMP.

23.      Следует четко разграничивать промежуточный или конечный продукты, прошедшие операции по инактивации или удалению вирусов, от материалов, не подвергнутых такой обработке.

24.      Не допускается проводить валидацию методов удаления или инактивации вирусов на оборудовании, используемом для производства, во избежание загрязнения продукции вирусами, применяемыми для валидации.

ХРАНЕНИЕ ОБРАЗЦОВ

25.   По возможности индивидуальные образцы крови следует сохранять для облегчения проведения в случае необходимости ретроспективного анализа. Обычно это входит в обязанность заготавливающего учреждения. Образцы каждого пула плазмы должны храниться в соответствующих условиях не менее одного года после окончания срока годности продукта, имеющего наиболее продолжительный срок хранения.

УТИЛИЗАЦИЯ ОТБРАКОВАННОЙ КРОВИ/ПЛАЗМЫ И ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ

26.   Должна быть стандартная рабочая процедура по безопасной и эффективной утилизации отбракованной крови/плазмы или промежуточных продуктов.


ПРИЛОЖЕНИЕ 15

АТТЕСТАЦИЯ И ВАЛИДАЦИЯ

ПРИНЦИП

1.     В настоящем Приложении описаны принципы аттестации и валидации, применяемые к производству лекарственных средств. GMP требует, чтобы каждая производители определили, какие работы по валидации требуются для обеспечения контроля над критическими аспектами их конкретной работы. Валидация также проводится при существенных изменениях в помещениях, оборудовании и процессах, которые могут оказать влияние на качество продукции. Для определения состава и объема работ по валидации следует использовать подход, основанный на оценке рисков.

ПЛАНИРОВАНИЕ РАБОТ ПО ВАЛИДАЦИИ

2.  Необходимо планировать все работы по валидации. Основные элементы программы валидации необходимо четко определить и документально оформить в основном плане мероприятий по валидации или в эквивалентных документах.

3.  Основной план мероприятий по валидации должен быть итоговым документом, составленным в лаконичной, точной и ясной форме.

4.  В основной план мероприятий по валидации должны быть включены, по крайней мере, следующие данные:

a)  политика валидации;

b) организационная структура работ по валидации;

c)  перечень всех помещений, систем, оборудования и процессов, подлежащих валидации;

d) формат документации: формат, используемый для протоколов и отчетов;

e)  составления плана и графика выполнения работ;

f)  контроль за внесением изменений;

g)  ссылки на существующие документы.

5.     В случае выполнения больших проектов может потребоваться разработка отдельных планов мероприятий по валидации.


ДОКУМЕНТАЦИЯ

6.  Следует разработать письменный протокол валидации, в котором определяется способ проведения аттестации и валидации. Этот протокол должен быть рассмотрен и утвержден. Протокол должен содержать требования к критическим процессам и критерии приемлемости.

7.  Следует составить отчет о проведении аттестации и/или валидации с перекрестными ссылками на протокол, с указанием всех полученных результатов, замечаний по всем обнаруженным отклонениям и выводов, включая рекомендации по устранению недостатков. Любые изменения в плане согласно протоколу должны быть обоснованы и документально оформлены.

8.  После успешного завершения данного этапа аттестации оформляется официальное письменное заключение о возможности перехода к следующему этапу аттестации и валидации.

АТТЕСТАЦИЯ

Аттестация проекта

9.  Первым этапом в комплексе работ по валидации новых помещений, систем или оборудования может быть аттестация проекта.

10.      Следует показать и документально оформить соответствие проекта требованиям GMP.

Аттестация в построенном состоянии

11.      Аттестацию в построенном состоянии (IQ) следует выполнять для новых или реконструированных помещений, систем и оборудования.

12.      IQ должна включать в себя, помимо прочего, следующее:

a)  монтаж оборудования, трубопроводов, систем обслуживания и контрольно-измерительных приборов, проверенных на соответствие чертежам и техническим условиям;

b) комплектация и проверка рабочих инструкций поставщика и требований к техническому обслуживанию;

c)  требования к калибровке

d) верификация конструкционных материалов.

Аттестация в оснащенном состоянии

13.      Аттестация в оснащенном состоянии (OQ) выполняется после аттестации в построенном состоянии.

14.      OQ должна включать в себя, помимо прочего, следующее:

a)  испытания, проводимые с учетом знания специфики процессов, помещений, систем или оборудования;

b) испытания при рабочих параметрах, равных верхним и нижним допустимым пределам, иногда называемых условиями «наихудшего случая».


15.   Выполнение успешной аттестации в оснащенном состоянии позволяет утвердить процедуры калибровки, эксплуатации и очистки, требования к подготовке операторов и к профилактическому обслуживанию. После аттестации выдается официальное разрешение на «выпуск» помещений, систем и оборудования.

Аттестация в эксплуатируемом состоянии

16.      Аттестация в эксплуатируемом состоянии (PQ) выполняется после успешного завершения аттестации в построенном состоянии аттестации в оснащенном состоянии.

17.      PQ должна включать в себя, помимо прочего, следующее:

a)  испытания с использованием производственных материалов, аттестованных заменителей или моделируемого продукта, с учетом знания специфики процессов, помещений, систем или оборудования;

b) испытания при рабочих параметрах, равных верхним и нижним допустимым пределам.

18.   Несмотря на то, что аттестация в эксплуатируемом состоянии рассматривается как отдельный вид работ, в некоторых случаях она может выполняться в сочетании с аттестацией оснащенном состоянии.

Аттестация установленных (используемых) помещений, систем и оборудования

19.   В процессе текущей эксплуатации следует получать данные, обосновывающие и подтверждающие соответствие рабочих критических параметров заданным требованиям. Кроме того, процедуры и отчеты по эксплуатации, калибровке, очистке, техническому обслуживанию и обучению персонала должны быть документально оформлены.

ВАЛИДАЦИЯ ПРОЦЕССА

Общие положения

20.      Требования и принципы, описанные в этом разделе, применяются к производству лекарственных дозированных форм. Эти требования и принципы касаются начальной валидации новых процессов, последующей валидации модифицированных процессов и повторной валидации.

21.      Валидация процесса, как правило, должна быть завершена до начала реализации лекарственных средств (перспективная валидация). В исключительных случаях, может быть придется выполнять валидацию технологических процессов во время текущего производства (текущая валидация). Процессы, которые уже некоторое время используются, тоже нужно подвергнуть валидации (ретроспективная валидация).

22.      Следует выполнить валидацию используемых помещений, оборудования, процессов и аналитических методов контроля. Персонал, участвующий в работах по валидации, должен пройти соответствующую подготовку.

23.      Помещения, системы, оборудование и процессы следует периодически оценивать для подтверждения того, что они продолжают работать в валидированном режиме.


Перспективная валидация

24.   Перспективная валидация должна включать в себя, помимо прочего, следующее:

(a)       краткое описание процесса;

(b)      перечень критических стадий процесса, которые подлежат исследованию;

(c)       перечень используемых помещений и оборудования (в том числе измерительное, контрольное и регистрирующее оборудование) с указанием статуса калибровки;

(d)      спецификации на готовую продукцию для выпуска;

(e)       перечень аналитических методов (при необходимости);

(f)       предлагаемые виды внутрипроизводственного контроля и критерии приемлемости;

(g)       дополнительные испытания, которые необходимо выполнить, с критериями приемлемости и валидацией аналитических методов (при необходимости);

(h)      порядок отбора проб;

(i) порядок оформления и оценки результатов;

(j) обязанности и ответственность лиц, причастных к аттестации;

(k)      предполагаемый график выполнения работ.

25.      С помощью этого определенного процесса (включая определенные компоненты) следует производить ряд партий готового продукта.

26.      В теории ряд выполненных технологических циклов и проведенных наблюдений должен быть достаточным для определения обычной степени вариации и тенденций и для обеспечения достаточных данных для анализа. Обычно считается приемлемым, когда три последовательные партии/циклы в пределах окончательно согласованных параметров представляют надлежащую валидацию процесса.

27.      Размер серии при аттестации должен быть равным размеру серии при промышленном выпуске продукции.

28.      Если предполагает продать или поставить партии, использованные для валидации, то условия, в которых они были произведены, должны полностью соответствовать требованиям надлежащей производственной практики, в том числе успешное проведение аттестации, и разрешения на маркетинг (если оно применяется).

Текущая валидация

28.      В исключительных обстоятельствах может оказаться невозможным выполнить программу валидации перед началом нормального производства.

29.      Решение о проведении текущей валидации должно быть обосновано, документально оформлено и утверждено лицами, имеющими на это право.

30.      К документации по проведению текущей аттестации предъявляются те же требования, что и при перспективной валидации.


Ретроспективная валидация

36.      Ретроспективная валидация является приемлемой только для установившихся процессов и непригодна в случае недавних изменений в составе продукта, рабочих процедурах или оборудовании.

37.      Валидация таких процессов должна основываться на предшествующих данных. Этапы валидации этого типа по-прежнему требуют составления специального протокола и отчета о результатах рассмотрения данных, ведущих к заключению и рекомендацим.

38.      Источник данных для этой валидации должен включать в себя помимо прочего протоколы производства и упаковки серий продукции, контрольные карты производства, журналы проведения технического обслуживания, данные об изменении в персонале, потенциальных возможностях процесса, данные о готовой продукции, в т.ч. карты тенденций, а также результаты изучения ее стабильности при хранении.

39.      Серии продукции, отобранные для проведения ретроспективной валидации, должны являться репрезентативной выборкой всех серий, произведенных за рассматриваемый период, в т.ч. всех серий, которые не удовлетворяли требованиям спецификаций. Число этих серий должно быть достаточным для подтверждения стабильности процесса. При проведении ретроспективной аттестации процесса для получения данных в достаточном количестве и разнообразии могут потребоваться дополнительные испытания архивных образцов.

40.      При ретроспективной валидации для подтверждения стабильности процесса обычно исследуют данные 10 – 30 последовательных серий продукции, но при наличии обоснования это число может быть уменьшено.

ВАЛИДАЦИЯ САНИТАРНОЙ ОЧИСТКИ

41.      Аттестация санитарной очистки выполняется с целью подтверждения эффективности процедуры очистки. Обоснования выбора допустимых пределов на остатки продукции, моющих средств и микробное загрязнение должны логически основываться на используемых материалах. Эти пределы должны быть реально достижимыми и поддающимися верификации.

42.      Следует использовать валидированные аналитические методы, обладающие достаточной чувствительностью для определения допустимого уровня остатков или загрязнений. Предел обнаружения для каждого аналитического метода должен быть достаточным, чтобы можно было обнаруживать установленный предельно допустимый уровень остатков или загрязнения.

43.      Обычно валидацию процедур санитарной очистки нужно проводить только для поверхностей оборудования, контактирующих с продуктом. Следует также принимать во внимание детали оборудования, не вступающие в контакт с продуктом. Следует проводить валидацию длительности интервалов времени между окончанием процесса и очисткой, а также очисткой и началом следующего процесса. Необходимо определить интервалы и методы санитарной очистки.

44.      Для процедур очистки сходных видов продукции и процессов считается приемлемым выбрать репрезентативный ряд аналогичных материалов и процессов. В таких случаях можно проводить одно валидационное исследование для «наихудшего случая», при котором учитываются все критические факторы.

45.      Для того чтобы доказать, что метод прошел валидацию, обычно необходимо выполнить не менее трех последовательных применений процедуры санитарной очистки и показать ее успешность.


46.      Метод «проверять, пока не будет чисто» не заменяет валидацию санитарной очистки.

47.      В качестве исключения при валидации очистки можно использовать продукты, которые имитируют физико-химические свойства удаляемых веществ, если последние являются токсичными или опасными.

КОНТРОЛЬ ЗА ВНЕСЕНИЕМ ИЗМЕНЕНИЙ

43.      Необходимо иметь письменные процедуры для описания действий, предпринимаемых в случае внесения предложения об изменении в исходном материале, компоненте продукта, технологическом оборудовании, производственной среде (или месте производства), методе производства или испытания, или любом другом изменении, которое может оказать влияние на качество продукта или воспроизводимость процесса. Процедуры контроля изменений должны предусматривать получение достаточно полных данных, чтобы убедиться, что в измененном процессе будет производиться продукт требуемого качества в соответствии с утвержденными спецификациями.

44.      Все изменения, которые могут оказать влияние на качество продукции или воспроизводимость процесса, должны быть обоснованы, оформлены документально и утверждены. Следует оценить возможное влияние изменений в помещениях, системах или оборудовании на продукцию, включая проведение анализа рисков. Следует определить необходимость проведения и объем работ по повторной аттестации и повторной валидации.

ПОВТОРНАЯ ВАЛИДАЦИЯ

45.   Следует выполнять периодическую оценку помещений, систем, оборудования и процессов (в том числе процессов очистки) для подтверждения их соответствия заданным требованиям. Если существенные изменения в валидированном статусе отсутствуют, то вместо повторной аттестации достаточно составить отчет, свидетельствующий о том, что помещения, системы, оборудование и процессы соответствуют установленным требованиям.

ГЛОССАРИЙ

Ниже приведены определения терминов, относящиеся к аттестации и валидации, которые не включены в глоссарий текущего Руководства PIC/S по GMP, но которые используются в настоящем приложении.

Контроль за внесением изменений

Формальная система, с помощью которой уполномоченные представители соответствующих дисциплин анализируют предложенные или действительные изменения, которые могут влиять на статус валидации помещений, систем, оборудования или процессов. Цель контроля за внесением изменений заключается в определении необходимости действия и документа, которые обеспечили бы сохранение системы в состоянии валидации.

Валидация санитарной очистки

Валидация санитарной очистки – это документированное свидетельство того, что утвержденная процедура санитарной очистки обеспечивает оборудование, которое пригодно для обработки лекарственных препаратов.


Текущая валидация

Валидация, проводимая во время текущего производства продукции, предназначенной для продажи.

Аттестация проекта (DQ)

Документальное подтверждение того, что предложенный проект помещений, систем и оборудования пригоден для намеченной цели;

Аттестация в построенном состоянии (IQ)

Документальное подтверждение того, что установленные или измененные помещения, системы и оборудование соответствуют утвержденному проекту, рекомендациям производителя.

Аттестация в оснащенном состоянии (OQ)

Документальное подтверждение того, что установленные или измененные помещения, системы и оборудование функционируют надлежащим образом в определенных рабочих диапазонах.

Аттестация в эксплуатируемом состоянии (PQ)

Документальное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование  могут работать совместно с нужной эффективностью и воспроизводимостью в соответствии с утвержденными требованиями и характеристиками технологического процесса и спецификацией на продукцию.

Валидация технологических процессов

Документальное подтверждение того, что процесс, протекающий в пределах установленных параметров, обеспечивает эффективное и воспроизводимое производство лекарственного средства, удовлетворяющего установленным требованиям и показателям качества.

Перспективная валидация

Валидация, проводимая до текущего производства продукции, предназначенной для продажи.

Ретроспективная валидация

Валидация процесса для производства продаваемого продукта на основе накопленных данных о производстве, испытаниях и контроле серии.

Повторная валидация

Повторение процесса валидации, чтобы убедиться в том, что изменения, внесенные в процесс/оборудование в соответствии с процедурами контроля за внесением изменений, не оказали неблагоприятного влияния на характеристики процесса и качество продукции.

Анализ рисков

Метод оценки и описания критических параметров при функционировании оборудования или процесса.

Моделируемый продукт

Материал, который по физическим и, так, где это целесообразно, химическим характеристикам (например, вязкость, размер частиц, рН и т.д.) очень близок к продукту, проходящему валидацию. Во многих случаях эти характеристики могут моделироваться с помощью партии плацебо-продукта.

Система

Группа оборудования, предназначенная для выполнения общей цели.


Наихудший случай

Условие или ряд условий, сопровождающих верхние и нижние технологические пределы, в стандартных рабочих процедурах, которые характеризуются наибольшей вероятностью дефекта продукта или нарушения процесса, по сравнению с идеальными условиями. Такие условия необязательно приводят к дефекту продукта или нарушению процесса.


[ПРИЛОЖЕНИЕ 16]

[УПОЛНОМОЧЕННОЕ ЛИЦО И ВЫПУСК СЕРИИ]*


ПРИЛОЖЕНИЕ 17

ВЫПУСК ПО ПАРАМЕТРАМ

1.       ПРИНЦИП

1.1      Определение «выпуск по параметрам», используемое в данном Приложении, основано на определении Европейской организации по качеству: «Система выпуска продукции, которая гарантирует, что продукт имеет требуемое качество, на основе данных, полученных в ходе технологического процесса, и данных о соответствии производства конкретным требованиям GMP, касающимся выпуска по параметрам.

1.2      Выпуск по параметрам должен удовлетворять основным требованиям GMP, соответствующих Приложений и изложенным ниже требованиям.

2.       ВЫПУСК ПО ПАРАМЕТРАМ

2.1      Считается, что проведение полного комплекса проверок и контроля параметров в процессе производства может обеспечить более высокую степень соответствия готовой продукции предъявляемым требованиям по сравнению с контролем готовой продукции.

2.2      В качестве альтернативы текущему контролю готовой продукции, для определенных параметров может быть разрешен выпуск по параметрам. Разрешение на выпуск по параметрам выдается, изменяется или изымается лицами, несущими ответственность за оценку качества продукции, совместно с инспекторами GMP.

3.       ВЫПУСК ПО ПАРАМЕТРАМ ДЛЯ СТЕРИЛЬНОЙ ПРОДУКЦИИ

3.1      В этом разделе рассматривается только та часть выпуска по параметрам, которая касается текущего выпуска готовой продукции без проведения испытания на стерильность. Основанием для отмены испытания на стерильность могут быть только данные по валидации процессов стерилизации на соответствие заданным требованиям.

3.2      Испытания на стерильность из-за статистических ограничений метода позволяют обнаружить только значительные нарушения в системе обеспечения стерильности.

3.3      Выпуск по параметрам может быть разрешен только в том случае, если параметры процесса стерилизации серии продукции гарантируют, что разработанный и валидированный процесс стерилизации соответствует предъявляемым требованиям.

3.4      В настоящее время выпуск по параметрам может быть разрешен только для препаратов, проходящих финишную стерилизацию в их первичной упаковке.


3.5      Для выпуска по параметрам могут рассматриваться методы стерилизации, соответствующие требованиям Европейской Фармакопеи, с применением пара, сухого тепла и ионизирующего излучения.

3.6      Выпуск по параметрам не применяется при производстве совершенно новых препаратов, поскольку период времени, требуемого для получения представительных результатов об испытаниях на стерильность, будет являться частью критериев приемлемости. В отдельных случаях результаты испытаний выпускаемых препаратов на стерильность могут распространяться и на новый препарат, если в него внесены только незначительные изменения в плане обеспечения стерильности, а имеющие данные о стерильности, полученные из других препаратов, можно считать соответствующими.

3.7      При анализе рисков системы обеспечения стерильности следует обратить внимание на оценку случаев выпуска нестерильной продукции.

3.8      Предыдущий опыт работы производителя лекарственных средств должен свидетельствовать о соответствии его производства требованиям GMP.

3.9      При оценке соответствия производства требованиям GMP следует учитывать выявленные случаи нарушения стерильности продукции, результаты испытаний на стерильность данного препарата, а также результаты испытаний стерильности препаратов, стерилизуемых таким же или аналогичным способом.

3.10   Участок производства и стерилизации должны обслуживать квалифицированные инженер и микробиолог с опытом работы по обеспечению стерильности.

3.11   Разработка и первоначальная валидация продукции должны гарантировать, что при соблюдении всех условий целостность продукции будет сохранена.

3.12   К рассмотрению изменений должны привлекаться лица, ответственные за обеспечение стерильности, что должно быть учтено в системе контроля за внесением изменений.

3.13   Следует организовать систему контроля микробного загрязнения продукции перед стерилизацией.

3.14   Следует исключить возможность перепутывания продукции, прошедшей и не прошедшей стерилизацию. Такая гарантия достигается путем физического разделения продукции или с использованием электронных систем, прошедших валидацию.

3.15   Протоколы стерилизации должны проверяться на соответствие требованиям спецификации с привлечением не менее двух независимых систем. Эти системы может состоять из двух сотрудников или сотрудника и компьютерной системы, прошедшей валидацию.

3.16   Перед выпуском каждой серии продукции следует дополнительно подтвердить следующее:

>  все плановые работы по обслуживанию и текущие проверки используемого стерилизатора выполнены;

>  все ремонтные работы и изменения согласованы с микробиологом и инженером, отвечающими за процесс стерилизации;

>  все используемые приборы прошли калибровку;

>  срок действия валидации стерилизатора для данной загрузки продукции не истек.


Если получено разрешение на выпуск серии продукции по параметрам, то решения о выпуске или отбраковке серии продукции должны быть основаны на требованиях утвержденных спецификаций. При несоответствии спецификации на выпуск по параметрам выпуск продукции не допускается даже при условии успешного проведения испытания на стерильность.

4.       ГЛОССАРИЙ

Выпуск по параметрам

Система выпуска продукции, которая гарантирует, что продукт имеет требуемое качество, на основе данных, полученных в ходе технологического процесса, и данных о соответствии производства конкретным требованиям GMP, касающимся выпуска по параметрам.

Система обеспечения стерильности

Комплекс мер по обеспечению стерильности продукции. Для препаратов, подлежащих финишной стерилизации, этот комплекс мер включает в себя следующее:

a)  разработку продукта;

b) получение данных об исходных материалах и технологических вспомогательных средствах (например, газах и смазочных материалах) и, по возможности, проведение их микробиологического контроля;

c)  проведение контроля загрязнения в ходе технологического процесса для предотвращения попадания микроорганизмов в продукцию и их размножения. Обычно это достигается за счет очистки и дезинфекции поверхностей, вступающих в контакт с продукцией, выполнением работ в чистых помещениях для предотвращения попадания загрязнений из воздуха, проведением технологического процесса с ограничениями во времени и, по возможности, фильтрации;

d) предотвращение перепутывания производственных потоков стерилизованной и нестерилизованной продукции;

e)  сохранение целостности продукции;

f)  процесс стерилизации;

g)  всю систему качества, в т.ч. систему обеспечения стерильности, а именно: контроль изменений, обучение персонала, наличие письменных инструкций, контроль за выпуском продукции, плановое техническое обслуживание, анализ ошибок и предотвращение ошибок по вине человека, валидацию, калибровку и т.д.


[ПРИЛОЖЕНИЕ 18]

[РУКОВОДСТВО ПО ПРИМЕНЕНИЮ ПРАВИЛ НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКИ К ПРОИЗВОДСТВУ АКТИВНЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ]*


ПРИЛОЖЕНИЕ 19

КОНТРОЛЬНЫЕ И АРХИВНЫЕ ОБРАЗЦЫ

1.     ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

1.1 В этом Приложении к Руководству по надлежащей производственной практике для производства лекарственных препаратов (далее «Руководство по GMP») даны инструкции по отбору и хранению контрольных образцов исходных материалов, упаковочных материалов или готовой продукции, а также архивных образцов готовой продукции.

1.2 В Приложении 13 к настоящему Руководству приведены особые требования к лекарственным препаратам, предназначенным для проведения клинических исследований.

1.3 В этом приложении даны также инструкции по отбору архивных образцов для лекарственных препаратов, первоначально проданных правообладателем вне страны, но затем снова ввезенных в страну.

2.     ПРИНЦИП

2.1      Образцы хранят с двумя целями: во-первых, чтобы обеспечить образец для аналитических испытаний, во-вторых, чтобы обеспечить образец готовой продукции. Таким образом, образцы можно разделить на две категории:

Контрольный образец: образец из серии исходного материала, упаковочного материала или готовой продукции, который хранится с целью последующего анализа, который может потребоваться на протяжении срока годности данной серии. Если позволяет стабильность, следует хранить контрольные образцы из критических промежуточных стадий (например, стадий, требующих аналитических испытаний и выпуска)или из промежуточных продуктов, которые транспортируются вне зоны контроля предприятия-производителя.

Архивный образец: образец полностью упакованного продукта из серии готовой продукции. Он хранится с целью идентификации. Например, в течение срока годности данной серии нужно будет установить представление, упаковку, маркировку, листок-вкладыш с информацией для пациентов, номер серии, срок годности. Могут возникнуть исключительные обстоятельства, когда это требование может быть удовлетворено без хранения дубликатов образцов, например, когда небольшие количества из серии упаковывают для различных рынков, или в производстве очень дорогих лекарственных препаратов

Для готовой продукции во многих случаях контрольные и архивные образцы будут представлены идентичным образом, т.е. в виде полностью упакованных продуктов. В таких случаях контрольные и архивные образцы могут считаться взаимозаменяемыми.

2.2      Производитель, импортер или предприятие, выпускающее серию, согласно разделам 7 и 8, должны хранить контрольные и/или архивные образцы из каждой серии готовой продукции, а производитель должен хранить контрольный образец из серии исходного материала (за некоторыми исключениями – см. 3.2 ниже) и/или промежуточного продукта. Каждое предприятие-упаковщик должно хранить контрольные образцы из каждой партии первичных и печатных упаковочных материалов. Допускается хранение печатных материалов как части контрольного и/или архивного образца готовой продукции.


2.3 Контрольные и/или архивные образцы служат в качестве протокола на серию готовой продукции или исходного материала, и их можно проанализировать в случае, например, рекламации на качество дозированной формы, запроса, касающегося соответствия регистрационному досье, запроса на маркировку/упаковку или отчета фармаконадзора.

2.4 Необходимо хранить протоколы прослеживаемости образцов и предоставлять их на рассмотрение компетентным органам.

3.     ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ХРАНЕНИЯ

3.1 Контрольные и архивные образцы из каждой серии готовой продукции должны храниться в течение одного года после истечения срока ее годности. Контрольный образец должен храниться в своей конечной первичной упаковке или в упаковке, состоящей из того же материала, что и первичная упаковка, в которой этот продукт продается (о ветеринарных продуктах, кроме иммунологических препаратов, см. также Приложение 4, пункты 8 и 9).

3.2 Кроме случая, когда законодательство страны изготовления (чей компетентный орган является членом PIC/S) предусматривает более продолжительный период хранения, образцы исходных материалов (кроме растворителей, газов или воды, используемых в производственном процессе) должны храниться не менее двух лет после выпуска продукта. При меньшем периоде стабильности материала, указанном в соответствующей спецификации, время хранения может быть сокращено. Упаковочные материалы должны храниться в течение срока годности данной готовой продукции.

4.     РАЗМЕР КОНТРОЛЬНЫХ И АРХИВНЫХ ОБРАЗЦОВ

4.1 Размер контрольного образца должен быть достаточным для проведения не менее чем в двух случаях полного аналитического контроля серии в соответствии с регистрационным досье, которое было рассмотрено и утверждено соответствующим компетентным органом (органами). При необходимости, при проведении аналитического контроля следует использовать нераспечатанные упаковки. Любое предлагаемое исключение из этого правила должно быть обосновано и согласовано с соответствующим компетентным органом.

4.2 В соответствующих случаях следует соблюдать национальные требования относительно размера контрольных образцов и, при необходимости, архивных образцов.

4.3 Отобранные контрольные образцы должны представлять репрезентативную выборку серии исходного материала, промежуточного материала или готовой продукции, из которых они взяты. Возможен отбор проб, характеризующих критические стадии технологического процесса (например, его начало или окончание). Если серия упаковывается посредством двух или больше отдельных операций, то из каждой отдельной операции упаковки следует взять, как минимум, один архивный образец. Любое предлагаемое исключение из этого правила должно быть обосновано и согласовано с соответствующим компетентным органом.


4.4      Следует убедиться в наличии или доступности всех необходимых аналитических материалов и оборудования для проведения всех испытаний, указанных в спецификации, пока не пройдет один год после выпуска последней изготовленной серии.

5.     УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

5.1 […] *

5.2 Условия хранения должны соответствовать регистрационному досье (например, хранение в холодильнике в соответствующих случаях).

6.     ПИСЬМЕННЫЕ СОГЛАШЕНИЯ

6.1 Если владелец регистрационного досье – это не то же самое юридическое лицо, что и предприятие (предприятия), отвечающее за выпуск серии, то ответственность за отбор и хранение контрольных/архивных образцов должна быть определена в письменном соглашении между этими двумя сторонами в соответствии с разделом 7 Руководства PIC/S по надлежащей производственной практике. Это касается также тех случаев, когда любое действие по производству или выпуску партии выполняется на предприятии, которое не несет общую ответственность за серию, и следует заключить письменное соглашение между отдельными предприятиями об отборе и хранении контрольных и архивных образцов.

6.2 Ответственное лицо, которое выдает сертификат на продажу серии, должно убедиться в том, что все соответствующие контрольные и архивные образцы доступны в любое разумное время. При необходимости необходимо заключить письменное соглашение о таком доступе.

6.3 Если в производстве готовой продукции участвуют несколько предприятий, наличие письменных соглашений является основным условием контроля за отбором и положением контрольных и архивных образцов.

7.     КОНТРОЛЬНЫЕ ОБРАЗЦЫ – ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

7.1 Контрольные образцы предназначены для анализа и, следовательно, должны соответствующим образом предоставляться в лабораторию с помощью методики, прошедшей валидацию. Для исходных и упаковочных материалов, используемых в производстве лекарственных препаратов, это происходит на первоначальном месте производства готовой продукции. Для готовой продукции это происходит на первоначальном месте производства.

7.2 […] *

*

Этот раздел касается Руководства ЕС по GMP, он не принят PIC/S.


8.     АРХИВНЫЕ ОБРАЗЦЫ – ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

8.1 Архивный образец должен представлять серию готовой продукции на момент реализации и, возможно, его потребуется исследовать, чтобы подтвердить нетехнические свойства на соответствие регистрационному досье или национальному законодательству. Архивные образцы желательно хранить на предприятии, на котором уполномоченное лицо выдает сертификат на данную серию готовой продукции.

8.2 […] *

8.3 Архивные образцы должны храниться в помещениях уполномоченного производителя, чтобы обеспечить к ним доступ компетентного органа.

8.4 Если в производстве/упаковке/испытаниях/выпуске серии соответствующего продукта принимают участие несколько производственных предприятий, то ответственность за отбор и хранение архивных образцов должна быть определена в письменном соглашении (соглашениях) между соответствующими сторонами.

9.     КОНТРОЛЬНЫЕ И АРХИВНЫЕ ОБРАЗЦЫ ДЛЯ ПРОДУКЦИИ, ПЕРВОНАЧАЛЬНО ПРОДАННОЙ ПРАВООБЛАДАТЕЛЕМ ВНЕ СТРАНЫ, А ЗАТЕМ СНОВА ВВЕЗЕННОЙ В СТРАНУ

Примечание: Положения этого раздела применяются только в том случае, когда национальное законодательство касается продукции, первоначально проданной правообладателем вне страны, но затем снова ввезенной в страну.

9.1 Если вторичная упаковка не вскрыта, нужно сохранить только использованный упаковочный материал, если нет риска перепутывания продуктов, или такой риск незначителен.

9.2 Если вторичная упаковка вскрыта, например, с целью замены карточки или листка-вкладыша с информацией для пациентов, то следует взять по одному архивному образцу на каждую операцию упаковки с участием продукта, поскольку существует риск перепутывания продуктов во время процесса сборки. Важно быть способным быстро идентифицировать лицо, ответственное в случае перепутывания (первоначальный производитель или сборщик, повторно ввозящий продукцию в страну), так как это будет влиять на степень любого результирующего отзыва продукции.

10.   КОНТРОЛЬНЫЕ И АРХИВНЫЕ ОБРАЗЦЫ В СЛУЧАЕ ЗАКРЫТИЯ ПРЕДПРИЯТИЯ

10.1    Если предприятие закрывается, а регистрационное досье аннулируется или прекращает свое действие, возможно, что многие серии лекарственных препаратов, срок годности которых на истек, изготовленных этим производителем, будут оставаться на рынке. Для того чтобы эти серии оставались на рынке, производитель должен тщательно организовать передачу контрольных и архивных образцов (и соответствующей документации по GMP) уполномоченному хранилищу. Производитель должен представить уполномоченному органу доказательства того, что организация хранения является удовлетворительной, и что образцы при необходимости можно легко получить и проанализировать.

*

Этот раздел касается Руководства ЕС по GMP и не принят PIC/S.


10.2     Если производитель не в состоянии принять необходимые меры, то эти обязанности можно передать другому производителю. Владелец регистрационного досье (MAH) отвечает за передачу таких обязанностей и за предоставление всей необходимой информации компетентному органу. Кроме того, владелец регистрационного досье должен проконсультироваться с компетентным органом каждой страны, в которой размещена на рынке серия, срок годности которой не истек, относительно пригодности предложенных мер по хранению контрольных и архивных образцов.

10.3     […] *


ГЛОССАРИЙ

Приведенные ниже определения касаются слов, используемых в данном Руководстве. Они могут иметь иные значения в другом контексте.

Уровень действия

Установленные критерии, при превышении которых требуется последующее корректирующее действие.

Воздушный шлюз

Ограниченное пространство с двумя или несколькими дверями между двумя или несколькими помещениями (например, различных классов чистоты), предназначенное для контроля потока воздуха между этими помещениями при входе в них. Воздушный шлюз служит для перехода персонала или перемещения материалов.

Уровень предупреждения

Установленные критерии подачи предварительного предупреждения о возможном отклонении от нормальных условий, что необязательно является основанием для безусловного выполнения корректирующего действия, но требует дальнейшего исследования.

Уполномоченное лицо

Лицо, признанное соответствующим органом обладающим необходимой базовой научно-технической подготовкой и опытом.

Серия (или партия)

Определенное количество однородных исходных и упаковочных материалов или однородной продукции, обработанной в ходе одной или нескольких последовательных технологических стадий.

Примечание:   При необходимости на определенных стадиях производства серия может быть разделена на подсерии, объединяемые впоследствии в однородную серию продукции. При непрерывном производстве понятие серии должно относиться к определенной части продукции, характеризуемой однородностью.

С точки зрения контроля готовой продукции серия продукции включает в себя совокупность единиц дозированной формы лекарственных средств (лекарственной формы), изготовленных из одного объема исходного материала и прошедших единую последовательность производственных операций или единый цикл стерилизации; при непрерывном производстве – все единицы, произведенные в заданный интервал времени.

Номер серии (или партии)

Определенное сочетание цифр и/или букв, обозначающее серию продукции.

Биореактор

Изолированная система, такая как ферментатор, в которую вместе с другими материалами вводят биологические агенты и в результате протекающей реакции происходит их размножение или образование других веществ.


Биореакторы, как правило, оборудуются устройствами для регулирования, контроля, добавления и извлечения материалов.

Биологические агенты

Микроорганизмы, в т.ч. полученные методами генной инженерии, культуры клеток и эндопаразиты, патогенные или непатогенные.

Нерасфасованный готовый продукт

Продукт, прошедший все производственные стадии, за исключением окончательной упаковки.

Калибровка

Ряд операций, устанавливающих при определенных условиях зависимость между значениями, регистрируемыми контрольно-измерительными приборами или системами и соответствующими известными значениями стандартного образца.

Банк клеток

Система банков клеток: Система банков клеток – это система, при которой последовательные серии продукции производят из клеточных культур, принадлежащих главному банку клеток, который полностью охарактеризован на подлинность и отсутствие загрязнений. Некоторое количество емкостей главного банка клеток используется для формирования рабочего банка клеток. Система банков клеток валидируется на определенное количество пересевов или количество удвоений популяции, до достижения которых они могут использоваться в текущем производстве.

Главный банк клеток: Культура клеток (полностью охарактеризованная на подлинность и отсутствие загрязнений), распределенная по емкостям в процессе одной операции, обработанная вместе таким образом, чтобы обеспечивались ее однородность, и хранящаяся таким образом, чтобы обеспечивалась ее стабильность. Как правило, главный банк клеток хранится при температуре минус 70 °С или ниже.

Рабочий банк клеток: Культура клеток, взятая из главного банка клеток для приготовления производственных культур клеток. Как правило, рабочий банк клеток хранится при температуре минус 70 °С или ниже.

Культура клеток

Клеточная масса, полученная в результате выращивания in vitro клеток, изолированных от многоклеточных организмов.

Чистая зона

Зона с определенным контролем загрязнения окружающей среды частицами и микроорганизмами, построенная и эксплуатируемая таким образом, что в ней сведено к минимуму проникание, образование и накопление загрязнений.

Примечание:      Различные степени контроля окружающей среды определены в Дополнительных инструкциях по производству стерильных лекарственных препаратов.

Чистая изолированная зона

Зона, построенная и эксплуатируемая таким образом, что она одновременно является чистой и изолированной зоной.


Изоляция

Меры по ограничению распространения биологического агента или другого вещества за пределы определенного пространства.

Первичная изоляция: Система изоляции, препятствующая прониканию биологического агента в окружающую среду, непосредственно прилегающую к рабочей зоне. Эта система предусматривает использование закрытых контейнеров или безопасных биологических шкафов и методов безопасного выполнения технологических операций.

Вторичная изоляция: Система изоляции, препятствующая прониканию биологического агента во внешнюю окружающую среду или в другие рабочие зоны. Эта система предусматривает использование помещений со специальными системами подготовки воздуха, наличие воздушных шлюзов и/или стерилизаторов для перемещения материалов и обеспечивает безопасное выполнение технологических операций. Во многих случаях она используется для повышения эффективности первичной изоляции.

Изолированная зона

Зона, построенная и эксплуатируемая (и оборудованная соответствующими фильтрами и устройствами подготовки воздуха) таким образом, чтобы предотвратить загрязнение внешней окружающей среды биологическими агентами, присутствующими в этой зоне.

Контролируемая зона

Зона, построенная и эксплуатируемая таким образом, чтобы предотвратить внесение возможного загрязнения и случайное распространение живых организмов (например, может иметь систему воздухоподготовки, соответствующую зоне D). Степень контроля зависит от свойств организмов, используемых в технологическом процессе. Как минимум, такая зона должна иметь отрицательное давление по отношению к смежным помещениям и возможность эффективно удалять незначительные количества аэрозольных загрязнений.

Компьютеризованная система

Система, включающая в себя ввод данных, их электронную обработку и вывод информации, используемой для регистрации или автоматического контроля.

Перекрестное загрязнение

Загрязнение исходного материала или продукта другим материалом или продуктом.

Растительное сырье

Сырые или высушенные лекарственные растения или их части.

Криогенный сосуд

Сосуд для хранения сжиженного газа при сверхнизких температурах.

Баллон

Сосуд для хранения газа при высоком давлении.

Экзотический организм

Биологический агент, вызывающий заболевание, отсутствующее в данной стране или географической зоне либо являющееся объектом профилактических мер или программы по его устранению.


Готовая продукция

Лекарственные средства, прошедшие все этапы технологического процесса, включая окончательную упаковку.

Лекарственные средства из растительного сырья

Лекарственные средства, содержащие в качестве активных ингредиентов только вещества растительного происхождения и/или препараты на их основе.

Инфицированный

Зараженный чужеродными биологическими агентами и способный к распространению инфекции.

Внутрипроизводственный контроль

Контроль, выполняемый в ходе технологического процесса с целью проверки соответствия продукции заданным требованиям, по результатам которого может выполняться корректировка параметров технологического процесса. Контроль состояния окружающей среды или оборудования рассматривается как элемент внутрипроизводственного контроля.

Промежуточный продукт

Частично обработанный материал, который должен пройти дальнейшие стадии производства, прежде чем он станет нерасфасованным готовым продуктом.

Сжиженные газы

Газы, которые при стандартных температуре и давлении наполнения находятся в баллоне в сжиженном виде.

Коллектор

Устройство или оборудование, позволяющее одновременно наполнять газом несколько контейнеров от одного источника.

Производство

Все операции и виды контроля, связанные с получением, приемкой и обработкой материалов и продуктов, упаковкой, выпуском в реализацию, хранением и отгрузкой лекарственных средств.

Производитель

Держатель лицензии на производство.

Наполнение средами

Метод оценки асептического процесса с помощью питательной среды для микроорганизмов. (Синонимами наполнения средами являются наполнение продуктом, бульонное испытание, наполнение бульоном и др.).

Лекарственное растение

Растение или часть его, используемые для медицинских целей.

Лекарственные средства

Любой лекарственный или подобный продукт, предназначенный для использования человеком и подлежащий контролю в соответствии с санитарным законодательством производящей или импортирующей страны.


Упаковка

Все операции, в т.ч. наполнение и маркировка, проводимые с нерасфасованным продуктом для получения готового продукта.

Примечание:      Стерильное наполнение, как правило, не следует рассматривать как часть процесса упаковки. В этом случае нерасфасованным продуктом считаются наполненные первичные контейнеры без окончательной упаковки.

Упаковочный материал

Любой материал, применяемый для упаковывания лекарственных средств, за исключением внешней упаковки, используемой для транспортирования. Упаковочные материалы делятся на первичные или вторичные в зависимости от наличия прямого контакта с продуктом.

Процедуры

Описание выполняемых операций, принимаемых мер предосторожности и мер, принимаемых непосредственно или в связи с производством лекарственных средств.

Технологический процесс

Все операции, включающие в себя приемку и обработку исходных материалов, упаковку и получение готового продукта.

Аттестация

Доказательство того, что оборудование работает надлежащим образом и его использование действительно дает ожидаемые результаты. The word validation is sometimes widened to incorporate the concept of qualification.

Контроль качества

См. раздел 1.

Карантин

Статус исходных или упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной или готовой продукции, изолированных физически или иным образом до вынесения решения об их выпуске или отклонении.

Радиофармацевтический препарат

Любое лекарственное средство, содержащее в готовом виде один или более радионуклидов (радиоактивных изотопов), используемых для медицинских целей.

Материальный баланс

Сравнение ожидаемого и фактического объемов произведенной или использованной продукции с учетом стандартных отклонений.

Протокол

См. раздел 4.

Повторное использование

Включение произведенной ранее серии продукции требуемого качества (или ее части) в другую серию продукции на определенной стадии производства.


Переработка

Повторная обработка серии или части серии продукции, не соответствующей заданным требованиям, начиная с определенной стадии производства, для получения продукции требуемого качества после проведения одной или нескольких дополнительных операций.

Возврат

Возврат лекарственного средства (которое имеет или не имеет дефектом качества) его производителю или поставщику.

Посевной материал

Система посевных материалов: Система, при которой последовательные серии продукции получают из главного посевного материала при определенном количестве пересевов. В текущем производстве рабочий посевной материал готовится из главного посевного материала. Готовый продукт производится из рабочего посевного материала, при этом число пересевов из главного посевного материала не должно превышать значения, установленного при клинических испытаниях вакцин, исходя из требований безопасности и эффективности. Происхождение главного посевного материала и история пересевов из него должны оформляться документально.

Главный посевной материал: Культура микроорганизмов, распределенная из одного нерасфасованного продукта по емкостям в процессе одной операции таким образом, чтобы обеспечивались однородность, стабильность и не допускалось загрязнение. Главный посевной материал в жидком виде хранят при температуре минус 70 °С; в лиофилизированном виде – при температуре, обеспечивающей его стабильность.

Рабочий посевной материал: Культура микроорганизмов, полученная из главного посевного материала и предназначенная для использования в производстве. Рабочий посевной материал распределяется по емкостям и хранится аналогично хранению главного посевного материала.

Спецификация

См. раздел 4.

Исходный материал

Любое вещество, используемое для производства лекарственных средств, кроме упаковочных материалов.

Стерильность

Стерильность – это отсутствие живых микроорганизмов. Требования к проведению контроля стерильности приведены в Европейской или соответствующей Фармакопеи *.

Валидация

Доказательство того, что использование процедуры, процесса, оборудования, материала, операции или системы в соответствии с принципами надлежащей производственной практики действительно дает ожидаемые результаты.

*       Используемые процедуры и меры предосторожности должны давать теоретический уровень не более 10 живых микроорганизмов в 10 единицах готовой продукции.


Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100