КОНВЕНЦИЯ ПО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИМ ИНСПЕКЦИЯМ

СХЕМА СОТРУДНИЧЕСТВА В ОБЛАСТИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ИНСПЕКЦИЙ

PE 009-7 (часть II)

1 сентября 2007 г.

РУКОВОДСТВО ПО НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКЕ ДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

ЧАСТЬ II

разработанное Международной конференцией по гармонизации (ICH) технических требований для регистрации лекарственных препаратов для применения у человека

© PIC/S сентябрь 2007 г. Копирование в коммерческих целях запрещается. Разрешается копирование для внутреннего использования, при условии, что указан источник.

Редактор:  секретариат PIC/S

14 rue du Roveray

CH-1207 Geneva

электронная почта  info@picscheme.org

веб-сайт:   http://www.picscheme.org

PE 009-7 (часть II)    1 сентября 2007 г.

 

СОДЕРЖАНИЕ

Страница

1.  ВВЕДЕНИЕ........... 1

1.1       Цель 1

1.2       Область применения........... 1

2.  УПРАВЛЕНИЕ КАЧЕСТВОМ..... 4

2.1       Принципы.. 4

2.2       Функции и ответственность подразделений по обеспечению и контролю      качества...... 4

2.3       Функции и ответственность производственных подразделений..... 6

2.4       Внутренние аудиты (самоинспекция)......... 6

2.5       Проверка качества препарата......... 6

3.  ПЕРСОНАЛ.......... 7

3.1       Квалификация персонала... 7

3.2       Личная гигиена....... 7

3.3       Консультанты......... 8

4.  ЗДАНИЯ И СИСТЕМЫ... 8

4.1       Проектирование и конструирование.......... 8

4.2       Инженерные системы......... 9

4.3       Вода 10

4.4       Изоляция.... 10

4.5       Освещение.. 11

4.6       Стоки и отходы...... 11

4.7       Уборка, дезинфекция и техническое обслуживание........... 11

5.  ТЕХНОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОРУДОВАНИЕ........ 12

5.1       Проектирование и конструирование.......... 12

5.2       Техническое обслуживание и очистка оборудования......... 12

5.3       Калибровка. 13

5.4       Компьютеризованные системы....... 14

PE 009-7 (часть II)   - i -  1 сентября 2007 г.

 

6.  ДОКУМЕНТАЦИЯ И ПРОТОКОЛЫ...... 15

6.1       Система документирования и спецификации......... 15

6.2       Протокол очистки и использования оборудования. 16

6.3       Протоколы на сырье, промежуточные продукты, маркировочные и      упаковочные материалы для АФС.. 16

6.4       Промышленные регламенты (основные протоколы производства и      контроля качества). 16

6.5       Протоколы на серию продукции (протоколы производства и контроля      качества серии продукции). 17

6.6       Протоколы лабораторного контроля........... 18

6.7       Рассмотрение протоколов серии продукции........... 19

7.  РАБОТА С МАТЕРИАЛАМИ...... 19

7.1       Общий контроль..... 19

7.2       Приемка и карантин........... 20

7.3       Отбор проб и проведение испытаний поступивших материалов.... 20

7.4       Хранение.... 21

7.5       Повторный контроль.......... 21

8.  ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ И ВНУТРИПРОИЗВОДСТВЕННЫЙ КОНТРОЛЬ.... 22

8.1       Технологические операции. 22

8.2       Ограничения на время выполнения операций........ 23

8.3       Внутрипроизводственный отбор проб и контроль.. 23

8.4       Смешанные серии промежуточных продуктов или АФС.... 24

8.5       Контроль загрязнений......... 25

9.  УПАКОВКА И МАРКИРОВКА АФС И ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ 25

9.1       Общие положения.. 25

9.2       Упаковочные материалы.... 25

9.3       Выпуск и контроль маркировочных материалов..... 26

9.4       Операции по упаковке и маркировке......... 26

10.       ХРАНЕНИЕ И РЕАЛИЗАЦИЯ.... 27

10.1     Процедуры хранения на складе...... 27

10.2     Процедуры реализации....... 27

PE 009-7 (часть II)  - ii -  1 сентября 2007 г.

 

11.       ЛАБОРАТОРНЫЙ КОНТРОЛЬ.. 28

11.1     Общий контроль..... 28

11.2     Проведение испытаний промежуточных продуктов и АФС........... 29

11.3     Валидация аналитических процедур – см. раздел 12.......... 30

11.4     Сертификаты анализа......... 30

11.5     Контроль стабильности АФС.......... 30

11.6     Установление срока годности и даты повторного контроля........... 31

11.7     Архивные образцы. 31

12.       ВАЛИДАЦИЯ........ 32

12.1     Политика проведения валидации... 32

12.2     Документация по валидации.......... 32

12.3     Аттестация. 33

12.4     Подходы к валидации процесса...... 33

12.5     Программа валидации процесса...... 34

12.6     Периодическая оценка валидированных систем..... 34

12.7     Валидация санитарной очистки...... 35

12.8     Валидация аналитических методов. 36

13.       КОНТРОЛЬ ЗА ВНЕСЕНИЕМ ИЗМЕНЕНИЙ... 36

14.       ОТКЛОНЕНИЕ И ПЕРЕРАБОТКА МАТЕРИАЛОВ..... 37

14.1     Отклонение 37

14.2     Повторная обработка.......... 37

14.3     Переработка 38

14.4     Регенерация материалов и растворителей... 38

14.5     Возврат....... 38

15.       РЕКЛАМАЦИИ И ОТЗЫВЫ....... 39

16.       ПРОИЗВОДИТЕЛИ, РАБОТАЮЩИЕ ПО КОНТРАКТУ (В ТОМ ЧИСЛЕ      ЛАБОРАТОРИИ).. 40

17.       АГЕНТЫ, БРОКЕРЫ И ОРГАНИЗАЦИИ, СВЯЗАННЫЕ С ПРОДАЖЕЙ,      РЕАЛИЗАЦИЕЙ, ПЕРЕУПАКОВКОЙ И ПЕРЕМАРКИРОВКОЙ      ПРОДУКЦИИ....... 41

17.1     Область применения........... 41

17.2     Прослеживаемость реализуемых АФС и промежуточных продуктов.......... 41

17.3     Управление качеством........ 41

17.4     Переупаковка, перемаркировка и обращение с АФС и промежуточными      продуктами. 41

PE 009-7 (часть II)  - iii - 1 сентября 2007

 

17.5     Стабильность.......... 42

17.6     Передача информации........ 42

17.7     Работа с рекламациями и отзывами 42

17.8     Работа с возвратами 43

18.       СПЕЦИАЛЬНОЕ РУКОВОДСТВО ДЛЯ АФС, ПРОИЗВОДИМЫХ ПУТЕМ      КУЛЬТИВИРОВАНИЯ/ФЕРМЕНТАЦИИ КЛЕТОК..... 43

18.1     Общие положения.. 43

18.2     Поддержание банков клеток и ведение протоколов 44

18.3     Культивирование/ферментация клеток....... 45

18.4     Сбор, выделение и очистка. 46

18.5     Удаление вирусов (стадии инактивации)... 46

19.       АФС, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ      ИССЛЕДОВАНИЙ 47

19.1     Общие положения.. 47

19.2     Качество..... 47

19.3     Оборудование......... 47

19.4     Контроль исходных материалов..... 48

19.5     Технологический процесс... 48

19.6     Валидация.. 48

19.7     Изменения.. 48

19.8     Лабораторный контроль..... 48

19.9     Документация......... 49

20.       ГЛОССАРИЙ........ 50

 

PE 009-7 (часть II)  - iv - 1 сентября 2007 г.

 

1.  ВВЕДЕНИЕ

1.1       Цель

Настоящий документ (далее - Руководство) является руководством по применению Правил GMP к производству активных фармацевтических субстанций (АФС) в рамках соответствующей системы управления качеством. Оно также предназначено для оказания помощи в удовлетворении требованиям к качеству и чистоте АФС, приведенным в данном Руководстве.

В настоящем Руководстве термин «производство» включает в себя все виды операций с АФС: приемку исходного сырья, производство, упаковку, переупаковку, маркировку, перемаркировку, контроль качества, выпуск продукции, хранение и реализацию, а также соответствующие меры контроля. Понятия «должен», «следует», применяемые в настоящем Руководстве, указывают на рекомендации, выполнение которых предполагается, за исключением случаев, когда их выполнить невозможно или они заменены альтернативными действиями, по крайней мере, с эквивалентным уровнем обеспечения качества продукции.

Руководство не затрагивает вопросов безопасности персонала, занятого в производстве, и требований по защите окружающей среды. За безопасность персонала и окружающей среды несет ответственность производитель в соответствии с национальным законодательством.

Настоящее Руководство не устанавливает требований, предъявляемых при регистрации АФС, и не заменяет требований Фармакопеи, не затрагивает полномочий соответствующих органов по установлению специфических требований к регистрационному досье АФС для выдачи разрешения на реализацию/производство или применение лекарственных средств. Следует выполнять все требования, предъявляемые к регистрационному досье АФС.

1.2       Область применения

Настоящее Руководство устанавливает требования к производству АФС, используемых в лекарственных средствах для человека и животных. К производству стерильных АФС оно применимо только до стадии стерилизации. Руководство не распространяется на процессы стерилизации и производства стерильных АФС в асептических условиях, но эти процессы следует выполнять согласно принципам и положениям GMP, установленным в национальном законодательстве и интерпретируемым в Руководстве по GMP, включая Приложение 1 к нему.

В случае эктопаразитицидов для ветеринарного использования можно применять другие стандарты, которые обеспечивают соответствующее качество материала.

Настоящее Руководство не распространяется на цельную кровь и плазму, так как в Руководстве PIC/S по GMP для исследований крови определены подробные требования к отбору проб и выполнению анализа крови. Однако в Руководство включены АФС, получаемые с использованием крови или плазмы в качестве исходного сырья. Наконец, настоящее Руководство не распространяется на нерасфасованные лекарственные препараты Оно распространяется на все другие активные исходные материалы, подверженные любому снижению качества, описанному в приложениях к Руководству по GMP, в частности в Приложениях 2 – 7, в которых приведены дополнительные инструкции для определенных типов АФС. Эти приложения часто пересматривают, но в промежутках между пересмотрами и до окончания данного пересмотра производители могут продолжать применять часть I основных требований и соответствующих приложений к продукции, описанной в этих приложениях, или могут уже применять часть II.

 

Раздел 19 содержит требования, распространяющиеся только на производство АФС, используемых при получении лекарственных средств, предназначенных для клинических исследований, хотя следует отметить, что его применение в этом случае рекомендуется, но не требуется в странах PIC/S.

«Исходный материал для производства АФС» – сырье, промежуточные продукты или другие АФС, используемые в производстве АФС и включаемые в АФС в качестве существенного структурного элемента. Исходный материал для производства АФС может быть продуктом (материалом), получаемым от одного или более поставщиков по контракту (коммерческому соглашению), или материалом, производимым на самом предприятии. Как правило, для производства АФС используются исходные материалы с конкретными химическими свойствами и структурой.

Производитель АФС должен определить и оформить документально стадию, с которой начинается производство АФС из исходного сырья. Для процессов химического синтеза эта стадия определяется как стадия ввода исходных материалов в технологический процесс производства АФС. Для других процессов (например, ферментации, экстракции, очистки и пр.) такая стадия определяется с учетом конкретных особенностей производства. В таблице 1 приведены стадии производства различных АФС с выделением стадий, на которых исходный материал, как правило, вводится в технологический процесс.

Начиная с этой стадии, на данные промежуточные продукты и/или стадии производства АФС действуют правила данного Приложения. Они включают в себя требования к валидации критических стадий технологического процесса, оказывающих влияние на качество АФС. Однако выбор стадий технологического процесса для проведения валидации не обязательно означает, что эти стадии являются критическими для качества АФС.

Требования настоящего Приложения распространяются, как правило, на стадии, отмеченные в таблице 1 серым фоном. Это не означает, что в процессе производства должны выполняться все стадии, указанные в данной таблице. Строгость следования требованиям GMP должна возрастать от ранних стадий производства АФС к завершающим стадиям технологического процесса, очистки и упаковки. Физическую обработку АФС, такую как грануляция, покрытие оболочкой или физическое изменение размера частиц (например, грубый и тонкий помол), следует проводить, по крайней мере, в соответствии с требованиями настоящего Руководства.

Настоящее Руководство по GMP не распространяется на технологические стадии, предшествующие вводу «исходного материала для производства АФС» в технологический процесс.

 

Таблица 1:    Применение настоящего Руководства к производству АФС

Вид производства	Стадии производства АФС, на которые распространяется данное Руководство (выделены серым фоном)
Химическое производство	Производство исходного материала для АФС	Ввод исходного материала для АФС в процесс	Производство промежуточного продукта (продуктов)	Выделение и очистка	Физическая обработка и упаковка
АФС, выделенные из источников животного происхождения	Получение (сбор) органа, жидкости или тканей	Измельчение, смешение и/или первоначальная обработка	Ввод исходного материала для АФС в процесс	Выделение и очистка	Физическая обработка и упаковка
АФС, выделенные из источников растительного происхождения	Сбор растений	Измельчение и первоначальная экстракция	Ввод исходного материала для АФС в процесс	Выделение и очистка	Физическая обработка и упаковка
Растительные экстракты, используемые в качестве АФС	Сбор растений	Измельчение и первоначальная экстракция		Дальнейшая экстракция	Физическая обработка и упаковка
АФС, состоящие из измельченных или растертых в порошок растений	Сбор растений и/или культивирование и сбор	Измельчение/ растирание			Физическая обработка и упаковка
Биотехнология: ферментация/ культура клеток	Создание главного и рабочего банков клеток	Поддержание рабочего банка клеток	Культура клеток и/или ферментация	Выделение и очистка	Физическая обработка и упаковка
«Классическая» ферментация для производства АФС	Создание банка клеток	Поддержание банка клеток	Ввод клеток в процесс ферментации	Выделение и очистка	Физическая обработка и упаковка

Усиление требований GMP

 

2.  УПРАВЛЕНИЕ КАЧЕСТВОМ

2.1       Принципы

2.10     За качество выпускаемого продукта несет ответственность весь Персонал предприятия-производителя.

2.11     На каждом предприятии следует разработать, документально оформить и внедрить эффективную систему управления качеством, которая предусматривает активное участие в ней руководителей предприятия и всего персонала, занятого в производстве.

2.12     Система управления качеством охватывает организационную структуру, процедуры, процессы и ресурсы, а также действия, необходимые для обеспечения гарантии соответствия АФС всем требованиям к качеству и чистоте. Вся деятельность, связанная с обеспечением качества, должна быть четко определена и оформлена документально.

2.13     Подразделения, ответственные за обеспечение и контроль качества, должны быть независимыми от производства. Эти функции могут выполняться отдельными подразделениями по обеспечению и контролю качества либо быть возложены на одно лицо или группу лиц в зависимости от размера и структуры предприятия.

2.14     Следует определить круг лиц, ответственных за выпуск промежуточных продуктов и АФС.

2.15     Все действия по контролю качества следует оформлять документально непосредственно при их выполнении.

2.16     Любые отклонения от принятых процедур должны быть обоснованы и оформлены документально. Критические отклонения следует расследовать с необходимым документальным оформлением заключений.

2.17     Не допускается выпускать или использовать материалы до получения положительного заключения отдела (отделов) качества, если не установлены соответствующие системы, допускающие соответствующие отклонения (например, выпуск материалов, находящихся на карантине, приведенных в пункте 10.20 настоящего Руководства, или использование сырья или промежуточных продуктов, оценка качества которых еще не завершена).

2.18     Следует разработать процедуры своевременного извещения руководства предприятия о результатах инспекций, проводимых органами контроля и надзора, случаях серьезного нарушения требований GMP , обнаружения несоответствия продукта и принятых мерах (претензиях к качеству продукции, отзывах продукции, заключениях инспекции и т.д.).

2.2       Функции и ответственность подразделений по обеспечению и контролю качества

2.20     Деятельность подразделений по обеспечению и контролю качества распространяется на все аспекты качества.

2.21     Подразделения по обеспечению и контролю качества должны рассматривать и утверждать все документы, имеющие отношение к качеству продукции.

2.22     Функции и ответственность службы (служб) качества, независимой от производства, не могут быть переданы другим подразделениям или лицам. Функции и ответственность этой службы должны быть оформлены документально  и  включать в себя, по крайней мере, следующее:

1.  Выпуск или отзыв любых АФС. Выпуск или отзыв промежуточных продуктов, используемых вне зоны контроля предприятия-производителя.

2.  Разработку и ввод в действие системы выпуска или отзыва сырья, промежуточных продуктов, упаковочных и материалов для маркировки.

3.  Проверку серии готовой продукции и протоколов лабораторных анализов на критических стадиях технологического процесса до выпуска АФС в реализацию.

4.  Расследование причин критических отклонений параметров от установленных значений с принятием необходимых мер и т.д.

5.  Утверждение всех спецификаций и технологических инструкций по производству продукции.

6.  Утверждение всех процедур по качеству промежуточных продуктов или АФС.

7.  Контроль проведения внутренних проверок (самоинспекций).

8.  Утверждение производителей промежуточных продуктов и АФС, работающих по контракту.

9.  Утверждение изменений, которые могут оказать влияние на промежуточные продукты и АФС.

10.       Рассмотрение и утверждение протоколов и отчетов о проведении валидации.

11.       Контроль за расследованием претензий, связанных с качеством продукции, и за принятием необходимых мер.

12.       Контроль за использованием эффективных систем для технического обслуживания и калибровки критического оборудования.

13.       Контроль за проведением испытаний и оформлением их результатов.

14.       Контроль (при необходимости) за наличием данных о стабильности АФС и/или промежуточных продуктов для обоснования даты их повторного контроля, срока годности и условий их хранения.

15.       Составление отчетов о качестве продукции (в соответствии с разделом 2.5 настоящего Руководства).

2.3       Функции и ответственность производственных подразделений

Функции и ответственность производственных подразделений должны быть оформлены документально и включать в себя, по крайней мере, следующее:

1.  Разработку, пересмотр и утверждение инструкций по производству промежуточных продуктов и/или АФС, а также обеспечение инструкциями всех причастных подразделений и исполнителей в соответствии с письменными процедурами.

2.  Производство АФС и, при необходимости, промежуточных продуктов в соответствии с утвержденными инструкциями.

3.  Рассмотрение всех протоколов производства серии продукции и подтверждение их полноты и подписания в установленном порядке.

4.  Контроль проведения анализа всех отклонений в ходе производства и расследований критических отклонений с соответствующим документальным оформлением заключений.

5.  Контроль чистоты производственных помещений и, при необходимости, их дезинфекции.

6.  Контроль выполнения необходимых калибровок хранения протоколов калибровки.

7.  Контроль содержания помещений и оборудования в надлежащем состоянии и хранения соответствующих протоколов.

8.  Контроль ведения и утверждения протоколов и отчетов валидации.

9.  Оценка предлагаемых изменений в продукции, технологическом процессе или оборудовании.

10.      Контроль проведения аттестации новых и, при необходимости, модернизированных помещений и оборудования.

2.4 Внутренние аудиты (самоинспекция)

2.40   Для подтверждения соответствия производства АФС принципам GMP следует регулярно проводить внутренние аудиты согласно утвержденному графику.

2.41  Результаты аудита и последующие корректирующие действия следует оформлять документально и представлять руководству предприятия. Согласованные действия по результатам аудита следует выполнять своевременно и надлежащим образом.

2.5 Проверка качества препарата

2.50     Для подтверждения постоянного соответствия технологического процесса установленным требованиям следует регулярно проводить проверку качества АФС. Такие проверки следует проводить, как правило, ежегодно с последующим документальным оформлением. Они должны включать в себя, по крайней мере, следующее:

>     рассмотрение результатов внутрипроизводственного контроля и испытаний АФС по критическим параметрам;

>     анализ данных о всех сериях продукции, качество которых не удовлетворяло установленной спецификации (спецификациям);

>     анализ всех существенных отклонений или несоответствий в технологическом процессе и результаты расследования их причин;

>     рассмотрение всех изменений в технологических процессах или аналитических методах;

>     рассмотрение результатов программы контроля стабильности;

>     анализ всех претензий, возвратов и отзывов, связанных с качеством продукции;

>     анализ эффективности всех корректирующих действий.

2.51     Следует оценить результаты анализа и принять решение о необходимости принятия соответствующих мер или повторной валидации. Причины таких корректирующих мер должны быть задокументированы. Согласованные действия по результатам аудита следует выполнять своевременно и надлежащим образом.

3.  ПЕРСОНАЛ

3.1       Квалификация персонала

3.10     Производство должно быть укомплектовано необходимым числом сотрудников, имеющих соответствующее образование, прошедших обучение и/или имеющих достаточный опыт для работы в производстве АФС и промежуточных продуктов.

3.11     Ответственность и обязанности всех сотрудников, работающих в производстве промежуточных продуктов и АФС , должны быть документально оформлены.

3.12     Следует проводить регулярное обучение персонала с привлечением специалистов необходимой квалификации. Это обучение должно охватывать, как минимум, вопросы, связанные с выполнением конкретных операций и требований GMP в части функций данного сотрудника. Следует вести и сохранять протоколы обучения сотрудников. Следует периодически оценивать подготовку.

3.2       Личная гигиена

3.20     Персонал должен соблюдать правила гигиены.

3.21     Персонал должен носить чистую одежду, соответствующую его производственной деятельности. Следует определить порядок замены этой одежды. Для защиты АФС и промежуточных материалов от загрязнения, при необходимости, следует носить дополнительные элементы одежды, покрывающие голову, лицо и руки.

3.22     Следует избегать прямого контакта персонала с промежуточными продуктами и АФС.

3.23     Курение, прием пищи и напитков, жевание резинки и хранение продуктов питания допускаются только в специально выделенных местах, отделенных от производственных помещений.

3.24     Сотрудники с инфекционными заболеваниями или имеющие открытые повреждения на незакрытых участках тела не допускаются к работе, если это может отразиться на качестве АФС. Любой сотрудник с заболеванием или наличием открытой раны, выявленными при медицинском осмотре или наблюдении, должен быть отстранен от производственных операций, при выполнении которых состояние его здоровья может неблагоприятно повлиять на качество АФС, до выздоровления или получения медицинского заключения о том, что нахождение этого сотрудника на рабочем месте не представляет риска для безопасности или качества АФС.

3.3       Консультанты

3.30     Консультанты по вопросам производства и контроля качества промежуточных материалов или АФС должны иметь соответствующее образование, подготовку и опыт работы или сочетание вышеперечисленных навыков, чтобы давать советы по этим вопросам.

3.31     Следует организовать ведение и хранение протоколов о проведении консультаций с указанием имен, адресов, специальностей и видов услуг, предоставляемых этими консультантами.

4.  ЗДАНИЯ И СИСТЕМЫ

4.1       Проектирование и строительство

4.10     При размещении, проектировании и строительстве зданий и помещений, предназначенных для производства промежуточных продуктов и АФС, следует предусматривать удобство их эксплуатации и обслуживания в соответствии с видом и стадией производства. При проектировании помещений следует сводить к минимуму возможность загрязнения. Если для промежуточных продуктов и АФС устанавливаются требования по микробной чистоте, то при проектировании помещений следует предусматривать защиту от нежелательных микробных загрязнений.

4.11     Здания и помещения должны быть достаточных размеров для размещения оборудования и материалов с целью предотвращения их перепутывания и загрязнения.

4.12     Оборудование, обеспечивающее надлежащую защиту материалов (например, закрытая или изолированная система), может выходить за пределы производственного помещения.

4.13     При организации потоков материалов и персонала в зданиях или помещениях следует предусматривать предотвращение перепутывания и загрязнения материалов и продукции.

4.14     Следует предусматривать отдельные зоны или другие системы контроля для следующих операций:

>     получение, идентификация, отбор проб и нахождение в карантине исходных материалов до выдачи разрешения на выпуск или отклонение;

>     нахождение в карантине до выпуска или отклонения промежуточных продуктов или АФС;

>     отбор проб промежуточных продуктов или АФС;

>     хранение отклоненных материалов до принятия решения об их дальнейшем использовании (например, возврат, переработка или уничтожение);

>     хранение выпущенных материалов;

>     выполнение технологических операций;

>     выполнение операций по упаковке и маркировке;

>     проведения лабораторных анализов.

4.15     Следует предусмотреть необходимые помещения для подготовки персонала и туалеты. Эти помещения должны быть оснащены горячей и холодной водой, мылом или другими моющими средствами, фенами для рук или одноразовыми полотенцами. Помещения для подготовки персонала и туалеты должны быть отделены от производственных зон, но должны быть легкодоступными для персонала. При необходимости следует предусмотреть помещения для принятия душа и/или переодевания.

4.16     Как правило, лаборатории и помещения, в которых проводятся анализы, должны быть расположены отдельно от производственных зон. Если технологические операции не оказывают неблагоприятного влияния на точность лабораторных измерений, а лаборатории и их операции не оказывают неблагоприятного влияния на производство промежуточных продуктов и АФС, то некоторые лабораторные участки (в частности те, что используются для внутрипроизводственного контроля) могут быть расположены в производственных зонах.

4.2       Инженерные системы

4.20     Следует выполнять аттестацию инженерного оборудования и технологических сред (например, пара, газов, сжатого воздуха, систем отопления, вентиляции, кондиционирования и пр.), которые могут оказать влияние на качество продукции, и обеспечить их контроль и техническое обслуживание. На предприятии должны храниться чертежи этих инженерных систем.

4.21     При необходимости следует предусматривать системы вентиляции, очистки и вытяжки воздуха. При проектировании и конструировании этих систем следует свести к минимуму риск прямого и перекрестного загрязнения и предусмотреть соответствующий контроль параметров для каждой технологической стадии, например, давления воздуха, наличия микроорганизмов (при необходимости), запыленности, влажности и температуры. Особое внимание следует уделить зонам, в которых АФС подвергаются воздействию окружающей среды.

4.22     В производственных помещениях с рециркуляцией воздуха следует предусмотреть меры по предотвращению риска прямого и перекрестного загрязнения.

4.23     Следует предусмотреть маркировку или иной метод идентификации стационарных систем трубопроводов. Это можно осуществить путем маркировки отдельных трубопроводов, обеспечением документации, применением систем с компьютерным управлением и контролем или другими способами. Расположение системы трубопроводов не должно представлять опасности загрязнения промежуточных продуктов или АФС.

4.24     Канализационные трубы должны иметь соответствующие размеры и, при необходимости, иметь разрыв струи либо другие средства предотвращения обратного потока.

4.3       Вода

4.30     Вода, используемая при производстве АФС, должна удовлетворять своему назначению с соответствующим подтверждением.

4.31     За исключением отдельно оговоренных случаев, качество воды, используемой в производстве, должно, как минимум, соответствовать требованиям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), предъявляемым к питьевой воде.

4.32     Если для обеспечения качества АФС характеристик питьевой воды недостаточно и необходимы более жесткие требования к химическим и/или микробиологическим характеристикам воды, должны быть разработаны требования к воде по физико-химическим свойствам, общему числу микроорганизмов, числу нежелательных микроорганизмов и/или содержанию эндотоксинов в воде.

4.33     Если вода, используемая в процессе, обрабатывается производителем с целью получения определенного качества, то следует выполнять валидацию процесса обработки воды и контролировать ее параметры с установлением необходимых пределов действия.

4.34     Если нестерильные АФС предназначены для дальнейшего производства стерильных лекарственных средств (или их производитель заявляет о пригодности АФС для этой цели), то вода, применяемая на конечных стадиях выделения и очистки, должна контролироваться на общее число микроорганизмов, число нежелательных микроорганизмов и уровень эндотоксинов.

4.4       Разделение зон

4.40     Для производства веществ с высокой сенсибилизирующей активностью, таких как пенициллины или цефалоспорины, следует использовать специально выделенные производственные зоны, в состав которых могут входить помещения, вентиляционное и/или технологическое оборудование.

4.41     Специальные производственные площади должны быть выделены для производства веществ с инфицирующими свойствами, высокой фармакологической активностью или токсичностью (например, некоторых стероидов, цитотоксических противоопухолевых средств), за исключением случаев, когда методы инактивации и/или очистки оборудования прошли валидацию и выполняются в установленном порядке.

4.42     Для предотвращения перекрестного загрязнения при перемещении персонала, материалов и т.д. из одной зоны в другую следует предусмотреть соответствующие меры.

4.43     Не допускается проводить в зданиях и/или на оборудовании, предназначенном для производства АФС, любые производственные операции (в т.ч. взвешивание, размол или упаковку) с высокотоксичными нефармацевтическими материалами, такими как гербициды и пестициды. Обращение с высокотоксичными нефармацевтическими материалами и их хранение должны быть отделены от АФС.

4.5       Освещение

4.50     Для облегчения правильной эксплуатации, обслуживания и очистки помещений следует предусматривать необходимый уровень освещенности.

4.6       Стоки и отходы

4.60     Стоки и отходы (например, твердые, жидкие или газообразные побочные продукты производства) должны своевременно и безопасно удаляться из зданий и окружающей их зоны с соблюдением санитарных норм. Контейнеры и/или трубопроводы для отходов должны иметь четкую маркировку.

4.7       Уборка, дезинфекция и техническое обслуживание

4.70     Здания и помещения, в которых производятся промежуточные продукты и АФС, должны соответствующим образом обслуживаться, ремонтироваться и содержаться в чистоте.

4.71     Для проведения уборки (обработки, дезинфекции) должны быть разработаны письменные процедуры с указанием используемого оборудования, материалов и графиков выполнения работ.

4.72     При необходимости для предотвращения загрязнения оборудования, сырья, упаковочных и маркировочных материалов, промежуточных продуктов и АФС следует разработать письменные процедуры по использованию соответствующих средств борьбы с грызунами, использованию инсектицидов, фунгицидов, фумигирующих средств, а также чистящих и дезинфицирующих средств.

5.  ТЕХНОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОРУДОВАНИЕ

5.1       Проектирование и конструирование

5.10     Оборудование, применяемое в производстве промежуточных продуктов и АФС, должно иметь соответствующую конструкцию и размеры и располагаться в месте, удобном для его использования, очистки, дезинфекции (при необходимости) и технического обслуживания.

5.11     Оборудование должно иметь такую конструкцию, чтобы поверхности, контактирующие с сырьем, промежуточными продуктами или АФС, не оказывали неблагоприятного влияния на качество промежуточных продуктов и АФС в пределах официальных или других установленных технических условий.

5.12     Технологическое оборудование должно использоваться только по назначению.

5.13     Основное оборудование (реакторы, контейнеры для хранения) и стационарные технологические линии, используемые в производстве промежуточных продуктов и АФС, должны иметь соответствующую маркировку.

5.14     Не допускается контакт всех веществ, применяемых в технологическом оборудовании (смазок, нагревающих и охлаждающих жидкостей), с промежуточными продуктами и АФС, который может привести к изменению качества промежуточных продуктов и АФС за пределы официальных или других установленных технических условий. Необходимо расследовать любые отклонения от этих требований, чтобы не допускать отрицательного влияния на пригодность материала. По возможности следует использовать смазки и масла, предназначенные для пищевой промышленности.

5.15     Оборудование, по возможности, должно быть закрытым или герметичным. При использовании открытого оборудования необходимо принимать меры по снижению риска загрязнения до минимума.

5.16     Следует хранить действующие чертежи оборудования и критических установок (например, контрольно-измерительных приборов и инженерных систем).

5.2       Техническое обслуживание и очистка оборудования

5.20     Техническое обслуживание оборудования следует проводить в соответствии с утвержденными графиками и инструкциями, в которых должны быть указаны ответственные лица.

5.21     Необходимо установить письменные процедуры для очистки оборудования и допуску его к последующему использованию в производстве промежуточных продуктов и АФС. Процедуры очистки должны быть достаточно подробными, чтобы операторы могли производить очистку каждого типа оборудования воспроизводимым и эффективным образом: Эти процедуры должны включать в себя следующее:

>     определение ответственности за очистку оборудования;

>     график проведения очистки и, при необходимости, дезинфекции;

>     подробное описание методов и материалов, включая разбавление моющих средств, используемых для очистки оборудования;

>     при необходимости инструкции по разборке и сборке каждого узла оборудования, чтобы обеспечить надлежащую очистку;

>     инструкции по удалению или стиранию идентификационных данных о предыдущей серии продукции;

>     инструкции по предохранению чистого оборудования от загрязнения до его использования;

>     порядок проверки чистоты оборудования непосредственно перед его использованием (при необходимости);

>     максимально допустимое время от окончания производства до очистки оборудования (при необходимости).

5.22     Для предотвращения загрязнения или переноса материалов, которые могут повлиять на соответствие качества промежуточных продуктов и АФС установленным требованиям, следует предусматривать надлежащую очистку, хранение и, при необходимости, дезинфекцию или стерилизацию оборудования и принадлежностей.

5.23     Для оборудования, предназначенного для непрерывного производства или производства циклами серий одних и тех же промежуточных продуктов или АФС, следует предусмотреть очистку через определенные интервалы времени для предотвращения накопления и переноса загрязнений (например, продуктов распада или недопустимой концентрации микроорганизмов).

5.24     Для неспециализированного оборудования между производством различных материалов следует предусмотреть очистку с целью предупреждения перекрестного загрязнения.

5.25     Должны быть установлены и обоснованы критерии приемки для остатков, а также критерии выбора процедур очистки и чистящих средств.

5.26     Оборудование должно быть идентифицировано соответствующими средствами в отношении его содержимого и состояния чистоты.

5.3       Калибровка

5.30     Калибровку контрольно-измерительного и аналитического оборудования, имеющего критическое значение для обеспечения качества промежуточных продуктов или АФС, следует проводить в соответствии с письменными процедурами и установленным графиком.

5.31     Калибровку оборудования следует выполнять с использованием эталонов, прослеживаемых до сертифицированных образцов (если они существуют).

5.32     Протоколы проведения калибровок должны сохраняться.

5.33     Данные о состоянии калибровки критического оборудования должны быть известны и поддаваться контролю.

5.34     Не допускается использовать приборы, не удовлетворяющие критериям калибровки.

5.35     При обнаружении отклонений в критических приборах от утвержденных калибровочных стандартов следует выяснить, могут ли они оказать влияние на качество промежуточных продуктов или АФС, произведенных с использованием этого оборудования после последнего проведения успешной калибровки.

5.4       Компьютеризованные системы

5.40     Компьютеризованные системы должны пройти валидацию. Глубина и объем валидации зависит от разнообразия, сложности и критичности компьютеризованной операции.

5.41     Пригодность компьютерного программного и аппаратного обеспечения для выполнения поставленной задачи должна быть показана при их валидации в установленном и функционирующем состояниях.

5.42     Если доступное коммерческое программное обеспечение аттестовано до его получения, то не требуется проводить его проверку в аналогичном объеме. Если имеющаяся система не проходила валидацию при монтаже, то при наличии необходимой документации может быть проведена ее ретроспективная валидация.

5.43     Следует предусмотреть защиту компьютеризованных систем от несанкционированного доступа или изменения данных. Следует также предусмотреть защиту от потери данных (например, при выключении системы при несохраненных данных). Должна регистрироваться информация о любых изменениях данных, последнем вводе данных, о том, кем и когда они были сделаны.

5.44     Необходимо разработать и утвердить письменные процедуры для эксплуатации и технического обслуживания компьютеризованных систем.

5.45     При вводе критических данных вручную следует предусмотреть дополнительную проверку правильности ввода. Такая проверка может выполняться другим оператором либо самой системой.

5.46     Сбои в работе компьютеризованных систем, которые могут оказать влияние на качество промежуточных продуктов или АФС, на надежность записей или результатов испытаний, следует регистрировать и расследовать.

5.47     Изменения в компьютеризованной системе должны проводиться в соответствии с процедурой внесения изменений, оформляться документально и утверждаться ответственным лицом с проверкой внесения этих изменений. Следует хранить протоколы всех изменений и усовершенствований, внесенных в аппаратное, программное обеспечение или любой другой критический элемент системы. Эти протоколы должны демонстрировать, что система поддерживается в валидированном состоянии.

5.48     Если сбои или отказы в работе системы могут привести к необратимой потере данных, следует предусмотреть резервную систему. Для всех компьютеризованных систем должны быть предусмотрены меры, гарантирующие защиту данных.

5.49     Допускается запись информации другими средствами.

6.  ДОКУМЕНТАЦИЯ И ПРОТОКОЛЫ

6.1       Система документации и спецификаций

6.10     Разработку, пересмотр, утверждение и распространение всех документов, относящихся к производству промежуточных продуктов или АФС, следует выполнять в соответствии с письменными процедурами. Эти документы могут быть представлены как в письменном, так и в электронном виде.

6.11     Выпуск, пересмотр, замена и отмена всех документов должны контролироваться с сохранением сведений об их предыдущих версиях.

6.12     Следует разработать процедуру для хранения всех необходимых документов (например, отчетов о развитии производства, объемах производства, замене оборудования и аттестации технологических процессов, протоколов обучения персонала, выпуска продукции, контроля качества и реализации продукции). Следует установить сроки хранения этих документов.

6.13     Вся документация о производстве, контроле качества и реализации продукции должна храниться не менее одного года после окончания срока годности данной серии. Для АФС с установленной датой повторного контроля срок хранения документов - не менее трех лет со дня полной реализации серии.

6.14     Записи в протоколы следует вносить в предназначенные для этого места сразу после выполнения действий с указанием ответственного лица, сделавшего эти записи, так, чтобы их нельзя было удалить. Исправления в записях должны быть датированы и подписаны, а также внесены таким образом, чтобы можно было прочесть первоначальную запись.

6.15     Оригиналы или копии протоколов, регистрирующие какие-либо действия, следует хранить в течение всего срока хранения документации в тех подразделениях, в которых выполнялись действия, описанные в этих протоколах. Допускается хранить протоколы в других местах, если используется электронный или любой другой способ переноса информации.

6.16     Спецификации, инструкции, процедуры и протоколы могут храниться в виде оригиналов или заверенных копий, таких как фотокопии, микрофильмы, микрофиши или другие точные воспроизведения оригинальных документов. При использовании микрофильмирования или записи в электронном виде следует иметь считывающее оборудование и средства для выполнения копий на жестких носителях.

6.17     Следует разработать и оформить в письменном виде спецификации на сырье, промежуточные продукты (при необходимости), АФС, маркировочные и упаковочные материалы. Кроме того, могут потребоваться спецификации для некоторых других материалов, таких как технологические добавки, уплотнения или другие материалы, используемые при производстве промежуточных продуктов или АФС, которые могут оказать критическое влияние на качество продукции. Критерии приемлемости для внутрипроизводственного контроля также должны быть оформлены в письменном виде.

6.18     Электронные подписи на документах должны быть идентифицированы и защищены.

6.2       Протокол очистки и использования оборудования

6.20     В протоколах использования, очистки, дезинфекции и/или стерилизации и технического обслуживания основного оборудования должны быть указаны дата, время (при необходимости), наименование и номер каждой серии произведенной на нем продукции, а также информация о лице, проводившем очистку и техническое обслуживание этого оборудования.

6.21     Не требуется составление отдельных протоколов очистки и использования оборудования в случае, если оно специально предназначено для производства одного промежуточного продукта или АФС, и серии этого промежуточного продукта или АФС производятся в прослеживаемой последовательности. При использовании оборудования специального назначения протоколы очистки, технического обслуживания и использования могут быть частью протокола на серию продукции или составлены отдельно.

6.3       Протоколы на сырье, промежуточные продукты, маркировочные и упаковочные материалы для АФС

6.30     Протоколы должны содержать следующее:

>     наименование производителя, содержание и количество каждой поставки каждой партии сырья, промежуточных продуктов или маркировочных и упаковочных материалов для производства АФС, наименование поставщика, шифр (шифры) или другой идентификационный номер (номера) поставщика (если они известны), номер, присвоенный при поступлении, и дата поступления;

>     результаты проведенных испытаний или исследований и выводы по ним;

>     протоколы, прослеживающие использование материалов;

>     протокол о соответствии материалов, используемых для маркировки и упаковки АФС, требованиям, установленным в спецификациях; и

>     принятое решение относительно отклоненного сырья, промежуточных продуктов или маркировочных и упаковочных материалов, используемых в производстве АФС.

6.31     Следует хранить утвержденные образцы этикеток для сравнения с ними выпускаемых этикеток.

6.4       Промышленные регламенты (основные протоколы производства и контроля качества)

6.40     С целью обеспечения однообразия и повторяемости от серии к серии для каждого промежуточного продукта и АФС должны быть разработаны промышленные регламенты, подписанные одним лицом с указанием даты, проверенные и подписанные другим независимым лицом со стороны отдела (отделов) качества с указанием даты.

6.41     Промышленные регламенты должны содержать следующие данные:

>     наименование производимого промежуточного продукта или АФС и ссылку на соответствующий документ (если это возможно);

>     полный перечень сырья и промежуточных продуктов согласно их наименованиям или кодам, достаточным для идентификации всех их показателей качества;

>     количество или соотношение используемых видов сырья или промежуточного продукта, в т.ч. единица его измерения. Если это количество не является фиксированной величиной, то в протокол должен быть включен расчет для каждого размера серии или производительности. При наличии обоснования в протокол следует включать допустимые отклонения значений;

>     место производства и основное используемое оборудование;

>     подробные технологические инструкции, включающие в себя:

-     последовательность операций;

-     допустимые пределы изменения технологических параметров;

-     инструкции по отбору проб и проведению внутрипроизводственного контроля с критериями приемлемости (при необходимости);

-     ограничения во времени для завершения отдельных технологических стадий и/или всего технологического процесса; и

-     предполагаемый выход продукта (с указанием наибольшего и наименьшего значений) для соответствующих стадий технологического процесса или отрезков времени;

>     особые указания и меры предосторожности или перекрестные ссылки на них (при необходимости); и

>     инструкции по хранению промежуточного продукта или АФС, маркировочных и упаковочных материалов и особых условий хранения с указанием сроков годности (при необходимости).

6.5       Протоколы на серию продукции (протоколы производства и контроля качества серии продукции)

6.50     Для каждого промежуточного продукта и АФС составляются протоколы серии продукции, включающие в себя полную информацию о производстве и контроле качества каждой серии. До выпуска продукции протокол на серию должен быть проверен с целью подтверждения содержащихся в нем данных и их соответствия промышленному регламенту. Если протокол на серию продукции получен из части промышленного регламента, в протоколе должна быть ссылка на используемую инструкцию из промышленного регламента.

6.51     Протоколы на серию продукции должны быть пронумерованы с использованием уникального номера серии или идентификационного кода и подписаны с указанием даты. При непрерывном производстве до присвоения окончательного номера серии в качестве идентификационного кода можно использовать шифр продукта с указанием даты и времени.

6.52     В протоколах на серию продукции (протоколах производства и протоколах контроля качества) при завершении каждой важной технологической стадии следует указывать:

>     даты и время, при необходимости;

>     основное используемое оборудование (например, реакторы, сушильные аппараты, мельницы и т.д.);

>     данные о каждой серии (в т.ч. взвешивание, отмеривание и номера серий сырья, промежуточных продуктов или любых других материалов, использованных в производстве);

>     фактические данные критических технологических параметров;

>     данные о всех отобранных пробах;

>     подписи непосредственных исполнителей и лиц, проверяющих или контролирующих каждую критическую операцию в данном процессе;

>     результаты внутрипроизводственных и лабораторных испытаний;

>     фактический выход продукции на соответствующих стадиях или на определенный момент времени;

>     данные об упаковке и маркировке для промежуточного продукта или АФС;

>      образцы маркировки АФС или промежуточных продуктов, если они поставляются в готовом виде;

>     любые отклонения, их оценку, результаты расследования (при необходимости) или ссылку на проведенное расследование (если оно хранится в виде отдельного протокола);

>     результаты испытаний при выпуске продукции.

6.53     Следует разработать и применять письменные процедуры для расследования критических отклонений и несоответствия серии промежуточных материалов или АФС требованиям спецификаций. В это расследование следует включать и другие серии продукции, которые могут быть связаны с данным несоответствием или отклонением.

6.6       Протоколы лабораторного контроля

6.60     В протоколах лабораторного контроля должна быть полная информация о ходе всех испытаний, проведенных для подтверждения соответствия требованиям нормативной документации, в т.ч. данные наблюдений и анализов:

>     описание проб, полученных для испытаний, включая наименование материала или место отбора пробы, номер серии или другой отличительный код, дату взятия образца, количество и, при необходимости, дату поступления этой пробы в лабораторию на испытания;

>     указание и/или ссылка на каждый использованный метод испытаний;

>     указание массы или меры пробы для каждого испытания согласно принятой методике; данные или перекрестная ссылка на приготовление и проведение испытания образцов сравнения, реактивов и стандартных растворов;

>     необработанные в ходе каждого испытания данные в дополнение к графикам, таблицам и спектрам, полученным с использованием лабораторного оборудования, с соответствующей идентификацией, позволяющей определить испытуемое вещество и серию;

>     запись всех вычислений, выполненных в связи с испытанием, включая, например, единицы измерения, коэффициенты перевода и коэффициенты эквивалентности;

>     результаты испытаний и их сравнение с установленными критериями приемлемости;

>     подпись ответственного лица, проводившего каждое испытание, и дата (даты) его проведения, и

>     дата и подпись второго лица, заверяющая точность, полноту и соответствие установленным требованиям.

6.61     Следует также составить протоколы с указанием:

>     любых изменений в принятых методах контроля;

>     периодической калибровки лабораторных приборов, аппарата, датчиков и записывающих устройств;

>     всех испытаний на стабильность АФС;

>     результатов исследований, не удовлетворяющих требованиям спецификации.

6.7       Рассмотрение протоколов серии продукции

6.70     Для определения соответствия промежуточного продукта или АФС установленным требованиям до выпуска или распространения данной серии продукции следует разработать инструкции по рассмотрению и утверждению протоколов на серию продукции и проведению лабораторного контроля качества продукции, в т.ч. упаковку и маркировку.

6.71     Протоколы на серию и лабораторные протоколы контроля критических технологических стадий до выпуска и реализации серии АФС должны быть рассмотрены и утверждены отделом (отделами) контроля качества. Протоколы внутрипроизводственного и лабораторного контроля некритических технологических стадий могут быть рассмотрены квалифицированным производственным персоналом или другими отделами в соответствии с процедурами, согласованными с отделом (отделами) качества.

6.72     Все протоколы испытаний, не удовлетворяющих требованиям спецификации, отклонений от спецификаций и расследования этих случаев должны быть рассмотрены при выпуске серии в реализацию.

6.73     Отдел (отделы) качества может передать ответственность и право выдачи разрешения на выпуск промежуточных продуктов производственному отделу, за исключением случаев, когда промежуточные продукты поставляются за пределы зоны их контроля предприятия-производителя.

7.  РАБОТА С МАТЕРИАЛАМИ

7.1       Общий контроль

7.10     Порядок получения, идентификации, карантинного хранения, обращения, отбора проб, проведения контроля и выдачи разрешения на использование или отклонение материалов должен быть определен в письменных процедурах.

7.11     У производителей промежуточных продуктов и/или АФС должна быть система оценки поставщиков критических материалов.

7.12     Поставка материалов должна выполняться поставщиками, утвержденными отделом (отделами) качества, в соответствии с согласованными спецификациями.

7.13     Если поставщик критического материала не является производителем данного материала, производитель промежуточных продуктов и/или АФС должен иметь информацию о наименовании и адресе этого производителя.

7.14     Замена поставщика критического сырья должна проводиться в соответствии с процедурой, изложенной в разделе 13 «Контроль изменений».

7.2       Приемка и карантин

7.20     Перед приемкой и при получении материалов на каждой упаковке или группе упаковок должна быть визуально проверена правильность маркировки (в т.ч. соответствие названия, используемого поставщиком и заказчиком, если они отличаются), сохранность упаковок, наличие поврежденных печатей, следов вскрытия и загрязнения упаковок. Материалы должны находиться на карантинном хранении до проведения отбора проб, их анализа и получения разрешения на их использование.

7.21     До смешения поступивших материалов с имеющимися запасами (например, с растворителями или запасами, находящимися в хранилищах) следует установить их подлинность, при необходимости – провести испытания и получить разрешение на их использование. Следует разработать процедуры для предотвращения неправильного размещения поступивших материалов среди уже хранящихся материалов.

7.22     Следует исключить возможность перекрестного загрязнения нерасфасованной продукции, если она поставляется в емкостях, не предназначенных специально для нее. В качестве доказательства этого могут использоваться:

>     паспорт очистки;

>     контроль на наличие следов примесей;

>     аудит поставщика.

7.23     Большие емкости для хранения и соответствующие коллекторы, линии по загрузке и выгрузке должны быть соответствующим образом маркированы.

7.24     Каждая емкость или группа емкостей (серий) материалов должна иметь четкую маркировку (шифр, номер серии или поставки). Эти номера должны использоваться при обозначении расположения каждой серии. Следует иметь систему обозначения статуса каждой серии.

7.3       Отбор проб и проведение испытаний поступивших материалов

7.30     Для подтверждения подлинности каждой серии материалов (за исключением материалов, описанных в пункте 7.32) следует провести хотя бы одно испытание. Вместо проведения других испытаний можно использовать сертификат анализа поставщика при условии, что производитель имеет систему оценки поставщиков.

7.31     Система оценки поставщиков должна включать в себя доказательства (например, данные о качестве предыдущих поставок) того, что производитель может стабильно поставлять материалы, соответствующие требованиям спецификации. Прежде чем упростить процедуру собственных проверок, следует провести полный анализ не менее трех серий материала. Однако через определенные интервалы времени должен проводиться полный анализ и сравниваться с сертификатом анализа. Достоверность сертификата анализа необходимо регулярно проверять.

7.32     Не требуется проведение контроля технологических добавок, опасного или высокотоксичного сырья, других специальных материалов или материалов, передаваемых в другое подразделение под контролем заказчика, при наличии сертификата анализа производителя, подтверждающего соответствие этого сырья установленным требованиям. Идентификация этих материалов выполняется визуальным осмотром упаковок, этикеток и регистрацией номеров серий. Если контроль таких материалов на месте не проводится, то это должно быть обосновано и оформлено документально.

7.33     Пробы должны быть репрезентативной выборкой серии материала, из которой они взяты. В методике отбора проб следует указывать число контейнеров, из которых должны быть взяты пробы, из какой части контейнера и в каком количестве они отбираются. Число контейнеров, из которых следует отобрать пробы, и количество проб определяются планом отбора проб, в котором учитывается критичность и стабильность свойств материала, информация о качестве предыдущих поставок и количество материала, необходимого для проведения анализа.

7.34     Отбор проб следует проводить в специально отведенном месте, а процедуры отбора проб должны предусматривать предотвращение загрязнения материала, из которого отбираются пробы, и других материалов.

7.35     Упаковки, из которых отбирают пробы, должны быть аккуратно вскрыты, а затем закрыты. На упаковках должна быть нанесена маркировка, показывающая, что из этой упаковки были взяты пробы.

7.4       Хранение

7.40     При обращении с материалами и их хранении не допускаются ухудшение их качества, загрязнение и перекрестное загрязнение.

7.41     Материалы, хранящиеся в картонных барабанах, мешках или коробках, должны располагаться таким образом, чтобы было удобно проводить уборку и проверку. Не допускается складирование материалов на полу.

7.42     Период и условия хранения материалов не должны отрицательно влиять на их качество. Как правило, материалы, поступившие первыми, следует использовать в первую очередь.

7.43     Некоторые материалы можно хранить вне помещений при условии надлежащей упаковки, читаемой маркировки и выполнения необходимой очистки упаковок перед их вскрытием и использованием.

7.44     Отклоненные материалы должны иметь соответствующую маркировку и помещаться в карантин для исключения их несанкционированного использования в производстве.

7.5       Повторный контроль

7.50     При необходимости для определения пригодности материалов (например, после длительного хранения или в результате воздействия температуры или влажности) следует проводить повторный контроль.

8.  ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ И ВНУТРИПРОИЗВОДСТВЕННЫЙ КОНТРОЛЬ

8.1       Технологические операции

8.10     Условия взвешивания и отмеривания сырья для производства промежуточных продуктов и АФС не должны оказывать влияния на их пригодность. Устройства для взвешивания и отмеривания должны быть необходимой точности.

8.11     Если материал разделяется на части для последующего использования в производственных операциях, то он должен помещаться в специальную упаковку, маркировка которой содержит следующую информацию:

>     наименование материала и/или код;

>     номер, присвоенный при получении, или контрольный номер;

>     массу или меру материала в новой упаковке и

>     дату повторного контроля или повторных испытаний, при необходимости.

8.12  Выполнение критических операций по взвешиванию, отмериванию или разделению материала на порции должно быть заверено или проконтролировано эквивалентным образом. До начала работы производственный Персонал должен убедиться в том, что все полученные материалы соответствуют данным, определенным в протоколе серии для производства данного промежуточного продукта или АФС.

8.13     Выполнение других критических действий должно быть заверено или проконтролировано эквивалентным образом.

8.14     На определенных стадиях технологического процесса необходимо сравнивать фактический выход продукции с ожидаемым. Ожидаемый выход и допустимые отклонения должны быть определены на основании результатов лабораторных, опытных или производственных испытаний, проведенных предварительно. Отклонения от ожидаемого выхода, связанные с критическими технологическими стадиями, должны быть расследованы для определения их возможного влияния на качество серии продукции.

8.15     Все расхождения следует оформлять документально с указанием их причин. Любое критическое отклонение должно быть расследовано.

8.16     Назначение основных единиц оборудования должно быть указано на самом оборудовании или отражено в соответствующей документации, системах с компьютерным управлением и контролем или другим образом.

8.17     Следует организовать контроль материалов, предназначенных для повторного использования или переработки, во избежание их несанкционированного использования.

8.2       Ограничения на время выполнения операций

8.20     Промышленным регламентом могут быть установлены ограничения на время выполнения операций (см. 6.41); следует соблюдать эти ограничения, чтобы гарантировать качество промежуточных продуктов и АФС. Отклонения от этих ограничений следует оформлять документально и проводить их оценку. Ограничения на время выполнения операций могут не потребоваться при проведении технологического процесса до достижения заданных значений параметров (например, доводка рН, гидрогенизация, сушка до значения, установленного спецификацией), так как в этом случае завершение реакций или стадий производства определяется при внутрипроизводственном отборе проб и испытаниях.

8.21     Условия хранения промежуточных продуктов должны обеспечивать их дальнейшую пригодность.

8.3       Внутрипроизводственный отбор проб и контроль

8.30     Следует разработать письменные процедуры для мониторинга и выполнения технологических стадий, которые влияют на показатели качества промежуточных продуктов и АФС. Порядок проведения внутрипроизводственного контроля и критерии приемлемости определяются на основании информации, полученной при разработке технологического процесса или из предыдущего опыта производства.

8.31     Критерии приемлемости, вид и объем испытаний могут зависеть от вида производимых промежуточных продуктов или АФС, проводимой реакции или технологической стадии и степени влияния этого процесса на качество продукции. На ранних технологических стадиях допустим менее строгий внутрипроизводственный контроль; на более поздних технологических стадиях (например, на стадиях выделения и очистки) контроль может быть более жестким.

8.32     Порядок проведения внутрипроизводственного контроля на критических стадиях должен включать в себя контрольные точки и методы контроля, быть оформлен в письменном виде и утвержден отделом (отделами) качества.

8.33     Внутрипроизводственный контроль может выполняться персоналом производственного подразделения, имеющим необходимую квалификацию, а наладка технологического процесса может выполняться без разрешения отдела (отделов) качества, если она осуществляется в установленных допустимых пределах, согласованных с отделом (отделами) качества. Результаты такого контроля в полном объеме должны быть документально оформлены и входить составляющей частью в протокол на серию продукции.

8.34     Порядок отбора проб промежуточных материалов, продуктов и АФС должен быть оформлен в виде письменных процедур. Планы и методики отбора проб должны быть научно обоснованными.

8.35     Внутрипроизводственный отбор проб должен проводиться с использованием процедур, предусматривающих предотвращение загрязнения материалов и других промежуточных продуктов или АФС. Эти процедуры должны обеспечивать целостность проб после их отбора.

8.36     Как правило, результаты внутрипроизводственного контроля, не соответствующие требованиям спецификаций, не требуются для внутрипроизводственных испытаний, которые выполняются с целью мониторинга и/или наладки технологического процесса.

8.4       Смешанные серии промежуточных продуктов или АФС

8.40     В данном Руководстве смешение определяется как процесс объединения материалов в рамках одной спецификации для производства однородного промежуточного продукта или АФС. Внутрипроизводственное смешение фракций одной серии (например, объединение нескольких загрузок центрифуги из одной кристаллизационной серии) или объединение фракций из нескольких серий для дальнейшего производства рассматривается как часть технологического процесса и не считается смешением.

8.41     Не допускается смешения серии, не удовлетворяющей требованиям спецификации, с другими сериями. Каждая серия, вносимая в смесь, должна быть произведена согласно установленному технологическому процессу, индивидуально испытана, и ее соответствие спецификации должно быть подтверждено до смешения.

8.42     Допустимые операции смешивание включают в себя, помимо прочего:

>     смешивание небольших серий для увеличения размера серии;

>     смешивание остатков (т.е. относительно малых количеств выделенного материала) из серий одного и того же промежуточного продукта или АФС для формирования одной серии.

8.43     Процессы смешения следует контролировать и оформлять в документальном виде, а смешанная серия должна, при необходимости, испытываться на соответствие установленным требованиям.

8.44     В протоколе серии, полученной после смешения, должен прослеживаться процесс производства индивидуальных серий, формирующих эту смешанную серию.

8.45     Если физические характеристики АФС являются критическими (например, АФС предназначена для использования в твердых дозированных формах для принятия внутрь или в суспензиях), то операции по смешению должны пройти валидацию для подтверждения однородности окончательной серии. Валидация должна включать в себя испытание критических параметров (например, гранулометрический состав, объемная плотность при свободной засыпке и удельная плотность при уплотнении), на которые может повлиять процесс смешения.

8.46     Если смешение может оказать неблагоприятное воздействие на стабильность, то следует провести испытания стабильности окончательной серии.

8.47     Срок годности или дата проведения повторного контроля смешанной серии должны быть основаны на дате производства самой старой фракции или серии в смеси.

8.5       Контроль загрязнений

8.50     Допускается переносить остатки материалов в последующие серии того же промежуточного продукта или АФС при наличии соответствующего контроля. К ним относятся остатки, прилипающие к стенкам измельчителя; слой влажных кристаллов, остающийся в роторе центрифуги после разгрузки, и неполное удаление жидкостей или кристаллов из технологической емкости после передачи материала на следующую технологическую стадию. Такой перенос не должен приводить к переносу продуктов распада или микробного загрязнения, которые могут оказать отрицательное влияние на установленный состав примесей в АФС.

8.51     При выполнении технологических операций не следует допускать загрязнения промежуточных продуктов или АФС другими материалами.

8.52     После проведения очистки оборудования следует принять меры предосторожности, чтобы избежать загрязнения АФС.

9.  УПАКОВКА И МАРКИРОВКА АФС И ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ

9.1       Общие положения

9.10     Следует разработать и документально оформить процедуры, описывающие получение, идентификацию, карантинное хранение, отбор проб, проведение исследования и/или испытания и выдачу разрешения на использование, а также на обращение с упаковочными и маркировочными материалами.

9.11     Материалы для упаковки и маркировки должны соответствовать установленным спецификациям. Материалы, не соответствующие этим требованиям, должны отклоняться для предотвращения их использования в операциях, для которых они непригодны.

9.12     Следует хранить протоколы на каждую поставку маркировочных и упаковочных материалов, содержащие информацию о поставке, осмотре или испытаниях этого материала, а также заключение о разрешении его использования или отклонения.

9.2       Упаковочные материалы

9.20     Упаковка должна обеспечивать надлежащую защиту промежуточного продукта или АФС от порчи или загрязнения, которые могут произойти во время перевозки и рекомендованного хранения.

9.21     Упаковки должны быть чистыми и, если это обусловлено характером промежуточного продукта или АФС, должны пройти санитарную обработку для обеспечения пригодности их для дальнейшего использования. Эти упаковки не должны вступать в химические реакции и обладать аддитивными или абсорбирующими свойствами, чтобы не допустить изменения качества промежуточного продукта или АФС за установленные пределы.

9.22     При повторном использовании упаковки должны быть очищены в соответствии с документированными процедурами, а все предыдущие этикетки удалены или стерты.

9.3       Выпуск и контроль маркировочных материалов

9.30     Доступ к местам хранения маркировочных материалов должен быть разрешен только лицам, имеющим соответствующие полномочия.

9.31     Следует использовать процедуры для определения соответствия между количеством отпущенного, использованного и возвращенного печатного материала и оценки расхождений между количеством маркированных упаковок и отпущенных этикеток должен быть определен в инструкции. Факты несоответствия должны расследоваться, а результаты расследования должны утверждаться отделом (отделами) контроля качества.

9.32     Весь лишний маркировочный материал, содержащий номер серии или другую печатную информацию о серии, должен быть уничтожен. Возвращенный печатный материал должен храниться таким образом, чтобы предотвратить его перепутывание и обеспечить надлежащую идентификацию.

9.33     Вышедший из употребления и устаревший печатный материал должен быть уничтожен.

9.34     Следует организовать контроль за работой устройств, предназначенных для печатания этикеток для упаковочных операций, чтобы гарантировать соответствие всех оттисков протоколу на серию продукции.

9.35     Следует организовать тщательный контроль этикеток, отпечатанных для серии, на их соответствие данной серии и установленным требованиям. Результаты этого контроля должны быть оформлены документально.

9.36     Образец используемой отпечатанной этикетки должен быть включен в протокол серии продукции.

9.4       Операции по упаковке и маркировке

9.40     Следует разработать и оформить документально процедуры для использования упаковочных и маркировочных материалов.

9.41     Следует разработать инструкции по выполнению маркировки, исключающие перепутывание печатных материалов. Операции по маркировке различных промежуточных продуктов или АФС должны быть разграничены физически или пространственно.

9.42     Этикетки, используемые на упаковках промежуточных продуктов или АФС, должны содержать наименование или идентификационный код, номер серии продукта и условия хранения (в том случае, когда эта информация является критической для обеспечения качества промежуточного продукта или АФС).

9.43     Если промежуточный продукт или АФС предназначаются для передачи за пределы зоны действия системы контроля их производителем, то маркировка также должна содержать название и адрес производителя, количество содержимого, специальные условия транспортирования и любые другие предусмотренные нормативной документацией требования. Если для промежуточных продуктов или АФС установлен срок годности, то он должен быть указан на маркировке и в сертификате анализа. Для промежуточных материалов или АФС, прошедших повторный контроль, дата повторного испытания должна быть указана на маркировке и в сертификате анализа.

9.44     Упаковочное и маркировочное оборудование должно быть проверено непосредственно перед использованием для гарантии того, что все материалы, ненужные для последующей упаковки, были удалены. Эта проверка должна быть отражена в протоколе серии продукции, журнале оборудования или другой документации.

9.45     В состав операций по упаковке входит проверка правильности маркировки первичных и вторичных упаковок промежуточных продуктов или АФС. Эта проверка должна быть частью операции упаковки. Результаты этих проверок должны указываться в протоколах серии продукции или контроля качества продукции.

9.46     Промежуточные продукты или АФС, отправляемые за пределы зоны контроля производителя, должны быть опечатаны таким образом, чтобы при повреждении или отсутствии печати получатель обратил внимание на возможность замены содержимого.

10.       ХРАНЕНИЕ И РЕАЛИЗАЦИЯ

10.1     Процедуры хранения на складе

10.10   В помещениях для хранения материалов должны быть предусмотрены соответствующие условия (например, поддержание заданной температуры и влажности, при необходимости). Следует вести протоколы условий хранения, если они являются критическими для сохранения свойств материалов.

10.11   Во избежание случайного или несанкционированного использования находящихся в карантине, отклоненных, возвращенных или отозванных материалов должны быть выделены отдельные зоны для их временного хранения до принятия решения об их дальнейшем использовании (если другое не указано в документации).

10.2     Процедуры реализации

10.20   Реализация АФС и промежуточных продуктов третьим сторонам допускается только после получения разрешения отдела (отделов) качества на их выпуск. В условиях карантина АФС и промежуточные продукты могут быть переведены в другое подразделение при наличии разрешения отдела (отделов) контроля качества, соответствующей документации и организации надлежащего контроля.

10.21   Транспортирование АФС и промежуточных продуктов не должно оказывать отрицательного влияния на их качество.

10.22   Особые условия транспортирования и хранения АФС и промежуточных продуктов должны быть указаны на этикетке.

10.23   Производитель должен убедиться в том, что исполнитель (подрядчик), осуществляющий перевозку АФС и промежуточных продуктов по контракту, знает и соблюдает требуемые условия транспортирования и хранения.

10.24   Для обеспечения возможности быстрого отзыва каждой серии продукции должна быть организована система отслеживания за ее реализацией.

11.       ЛАБОРАТОРНЫЙ КОНТРОЛЬ

11.1     Общий контроль

11.10    Независимый отдел (отделы) качества должен иметь в своем распоряжении необходимые лабораторные помещения и оборудование.

11.11    Следует разработать и документально оформить процедуры по отбору проб, проведению испытаний, выдаче разрешения на использование или отклонение материалов, регистрации и хранению данных, полученных в лаборатории. Ведение протоколов и отчетов должно соответствовать подразделу 6.6.

11.12    Все спецификации, планы отбора проб и процедуры проведения испытаний должны быть научно обоснованными и гарантировать, что сырье, АФС и промежуточные продукты, а также маркировочные и упаковочные материалы соответствуют установленным стандартам качества и/или чистоты. Спецификации и процедуры испытаний должны соответствовать спецификациям и процедурам, приведенным в регистрационном досье. Могут использоваться спецификации, не входящие в регистрационное досье. Спецификации, планы отбора проб и процедуры испытаний, в т.ч. изменения к ним, должны быть разработаны соответствующим подразделением, рассмотрены и согласованы отделом (отделами) качества.

11.13    Для АФС должны быть разработаны спецификации в соответствии с действующими нормами и технологическим процессом. Они должны включать в себя контроль за примесями (например, органическими и неорганическими примесями и остаточными растворителями). Если АФС имеет спецификацию на микробиологическую чистоту, то должны быть установлены и соблюдены соответствующие пределы действия по общему числу микроорганизмов и нежелательным микроорганизмам. Если АФС имеет спецификацию на эндотоксины, то должны быть установлены и соблюдены соответствующие пределы действия по уровню эндотоксинов.

11.14    Контроль в лаборатории должен проводиться и оформляться в письменном виде в ходе его проведения. Любые отклонения от вышеописанных процедур должны быть обоснованы и оформлены документально.

11.15    Любые отклонения от указанных методик должны регистрироваться и обосновываться в соответствии с определенной процедурой. Эта процедура требует анализа данных, оценки наличия существенной проблемы, определение путей решения этой проблемы и формулирование выводов из проведенного расследования. После получения результатов, выходящих за рамки спецификаций, повторные отборы проб и/или повторные испытания должны проводиться в соответствии с документально оформленной процедурой.

11.16    Реактивы и стандартные растворы должны приготавливаться и маркироваться в соответствии с письменными процедурами. Для аналитических реактивов или стандартных растворов следует применять маркировку «Использовать до».

11.17    Для производства АФС необходимо соответствующим образом получить первичные стандартные образцы. Следует иметь документацию о происхождении каждого стандартного образца. Данные о хранении и использовании каждого первичного стандартного образца согласно рекомендациям поставщика должны быть приведены в соответствующих протоколах. Первичные стандартные образцы, полученные из официально признанных источников и хранящиеся в соответствии с рекомендациями поставщика, используются без проведения испытаний.

11.18    При невозможности получения первичных стандартных образцов из официально признанных источников следует разработать «внутренний первичный стандартный образец». Для установления подлинности и чистоты первичного стандартного образца требуется выполнить соответствующие испытания. Проведение этих испытаний должно быть оформлено документально.

11.19    Следует разработать порядок изготовления, установления, идентификации, испытаний, утверждения и хранения вторичных стандартных образцов. Пригодность каждой серии вторичного стандартного образца должна быть определена до момента первого использования сравнением его с первичным стандартным образцом. Каждая серия вторичного стандартного образца должна периодически проходить повторную аттестацию)в соответствии с письменным протоколом.

11.2     Проведение испытаний промежуточных продуктов и АФС

11.20    Для подтверждения соответствия каждой серии промежуточного продукта и АФС требованиям спецификаций должны быть проведены необходимые лабораторные испытания.

11.21    Для каждой АФС определяется состав примесей (идентифицированных и неидентифицированных), присутствующих в обычной серии, произведенной в ходе конкретного контролируемого технологического процесса. Описание примесей должно включать в себя их идентификацию или какие-либо качественные аналитические параметры, позволяющие их идентифицировать (например, время удерживания), диапазон содержания каждой выявленной примеси и их классификацию (например, неорганическая, органическая, растворитель). Состав примесей обычно зависит от технологического процесса и природы АФС. Для АФС, получаемых из растительного сырья или из тканей животных, определение состава примесей обычно не требуется. Требования к АФС, получаемым биотехнологическим путем, содержатся в Руководстве ICH Q6B.

11.22    Для выявления изменений в АФС, происходящих вследствие изменений в сырье, оборудовании, рабочих параметрах или технологическом процессе, состав примесей периодически следует сравнивать с составом примесей, указанным в регистрационном досье, или с данными, полученными ранее.

11.23    Следует проводить контроль микробной чистоты каждой серии промежуточного продукта и АФС в соответствии с установленными требованиями.

11.3     Валидация аналитических процедур – см. раздел 12

11.4     Сертификаты анализа

11.40    На каждую серию промежуточного продукта и/или АФС должен выдаваться подлинный сертификат анализа.

11.41    Сертификат анализа должен содержать информацию о наименовании промежуточного продукта или АФС, включая (в соответствующих случаях) данные о его чистоте, номере серии и дате выпуска. Для промежуточных продуктов и АФС с установленным сроком годности последний должен быть указан на маркировке и в сертификате анализа. Для промежуточных материалов или АФС, прошедших повторный контроль, дата повторного испытания должна быть указана на маркировке и в сертификате анализа.

11.42    В сертификате анализа должны быть перечислены все испытания, выполненные в соответствии с нормативными документами или требованиями заказчика, в т.ч. критерии приемлемости и полученные количественные результаты (при их наличии).

11.43    В сертификате анализа должна быть дата и подпись ответственного лица отдела (отделов) контроля качества, а также название, адрес и телефон первичного производителя. Если анализ был проведен вторичным упаковщиком или производителем, сертификат анализа должен содержать название, адрес, телефон вторичного упаковщика/производителя и ссылку на название первичного производителя.

11.44    Новые сертификаты, выпускаемые вторичными упаковщиками/производителями, поставщиками или лицами, действующими от их имени, должны содержать название, адрес и телефон лаборатории, проводившей эти анализы. В них также должны быть указаны название, адрес первичного производителя и оригинал сертификата на эту серию продукции с приложением его копии.

11.5     Контроль стабильности АФС

11.50    Следует разработать и документально оформить программу непрерывного контроля стабильности АФС, результаты которого должны использоваться для подтверждения условий хранения, при пересмотре срока годности или срока проведения повторного контроля.

11.51    Процедуры испытаний на стабильность должны пройти валидацию.

11.52    Пробы для контроля стабильности следует хранить в упаковках, имитирующих коммерческие упаковки. Например, для АФС, поставляемых в мешках, помещенных в картонные барабаны, пробы для контроля стабильности могут упаковываться в мешки из того же материала, помещенные в барабаны, меньшие по размеру и сделанные из похожего или такого же материала, как и для АФС, поступающих в реализацию.

11.53    Для подтверждения даты проведения повторного контроля или срока годности этой продукции первые три реализуемые серии продукции, как правило, должны быть испытаны на стабильность. Если результаты предыдущих испытаний показывают, что эта АФС сохранится стабильной еще не менее двух лет, разрешается использовать менее трех серий.

11.54    В программу контроля стабильности ежегодно должна включаться, по крайней мере, хотя бы одна серия производимой АФС (за исключением случаев, когда в этот год она не производилась).

11.55    Для АФС с коротким сроком годности испытания следует проводить чаще. Например, для биотехнологических/биологических и других АФС со сроком хранения один год и менее пробы на стабильность следует отбирать и испытывать ежемесячно в течение первых 3 мес. и затем с интервалом в 3 мес. При наличии данных, подтверждающих сохранение стабильности АФС, может быть рассмотрен вопрос об увеличении периодичности испытаний (например, проведение испытаний через 9 мес.).

11.56    Условия хранения при проведении испытаний на стабильность должны, по возможности, соответствовать требованиям ICH к проведению этих испытаний.

11.6     Установление срока годности и даты повторного контроля

11.60    Если промежуточный продукт предназначен для перемещения за пределы зоны действия системы управления качеством производителя и на него установлен срок годности или дата повторного контроля, то следует иметь данные по стабильности этого материала (например, опубликованную информацию, результаты испытаний).

11.61    Срок годности АФС и дата повторного контроля должны быть основаны на анализе данных, полученных при испытаниях на стабильность. Обычно для АФС используется дата повторного контроля, а не дата срока годности

11.62    Определение предварительного срока годности или даты повторного контроля АФС может основываться на данных опытных серий в следующих случаях: (1) при производстве опытных серий использовались методы, моделирующие технологический процесс при промышленном производстве; (2) качество АФС соответствует качеству продукции, которая будет производиться в промышленном масштабе.

11.63    Для проведения повторного контроля должен быть взят образец, репрезентативный для этой серии.

11.7     Архивные образцы

11.70    Упаковка и хранение архивных образцов предназначены для возможной оценки качества серий АФС в будущем, но не для проведения испытаний этих образцов на стабильность.

11.71    Соответствующим образом маркированные архивные образцы из каждой серии АФС следует сохранять не менее одного года после истечения срока годности данной серии, определенного производителем, или в течение трех лет после даты реализации этой серии, в зависимости от того, какой срок больше. Для АФС с датами повторного контроля аналогичные архивные образцы следует хранить в течение трех лет после того, как эта серия была полностью реализована производителем.

11.72    Архивные образцы должны храниться в такой же или в эквивалентной упаковке, используемой для АФС, либо в упаковке, более защищенной, чем упаковка, в которой реализуется эта продукция. Количество архивных образцов должно быть достаточным для проведения не менее двух полных анализов в соответствии с требованиями Фармакопеи либо, в случае отсутствия соответствующей фармакопейной статьи, двух полных анализов согласно спецификации.

12.       ВАЛИДАЦИЯ

12.1     Политика проведения валидации

12.10    Общая политика компании, цели и подход к процессам валидации, включая валидацию технологических процессов, методов очистки, аналитических методов, процедур проведения внутрипроизводственного контроля, компьютеризованных систем и лиц, ответственных за разработку, рассмотрение, согласование и оформление каждой стадии валидации, должны быть оформлены в письменном виде.

12.11    Как правило, в ходе разработки процесса (или по имеющимся данным) должны быть определены критические параметры (характеристики) и пределы их изменений, необходимые для обеспечения надежной работы. К таким параметрам относятся:

>     критические характеристики, которые должны быть указаны для данного продукта (АФС);

>     технологические параметры, которые могут повлиять на критические характеристики качества АФС;

>     пределы изменения каждого критического параметра процесса, которые будут использоваться в ходе текущего производственного контроля.

12.12    Операции, которые считаются критическими для качества и чистоты АФС, подлежат валидации.

12.2     Документация по валидации

12.20    Следует разработать письменный протокол валидации, в котором определяется способ проведения валидации конкретного процесса. Этот протокол должен быть рассмотрен и утвержден отделом (отделами) качества и другими отделами, имеющими к нему отношение.

12.21    Протокол валидации определяет критические стадии технологического процесса и критерии приемлемости, а также вид валидации (например, ретроспективная, перспективная, текущая) и количество производственных циклов, необходимых для проведения валидации.

12.22    Следует составить отчет о проведении валидации с перекрестными ссылками на протокол валидации, с указанием всех полученных результатов, замечаний по всем обнаруженным отклонениям и выводов, включая рекомендации по устранению недостатков.

12.23    Любые отклонения от протокола валидации должны быть оформлены в письменном виде с соответствующим обоснованием.

12.3     Аттестация

12.30    До проведения работ по валидации процессов следует выполнить соответствующую аттестацию критического оборудования и вспомогательных систем. Как правило, такая аттестация состоит из следующих действий, отдельных или в сочетании:

>     аттестация проекта (DQ): документальное подтверждение того, что предложенный проект помещений, оборудования или систем пригоден для намеченной цели;

>     аттестация в построенном состоянии (IQ): документальное подтверждение того, что установленное или измененное оборудование или системы соответствуют утвержденному проекту, рекомендациям производителя и/или требованиям пользователя;

>     аттестация в оснащенном состоянии (OQ): документальное подтверждение того, что установленное или измененное оборудование или системы функционируют надлежащим образом в определенных рабочих диапазонах;

>     аттестация в эксплуатируемом состоянии (PQ): документальное подтверждение того, что оборудование и вспомогательные системы могут работать совместно с нужной эффективностью и воспроизводимостью в соответствии с утвержденными требованиями и характеристиками технологического процесса.

12.4     Подходы к валидации процесса

12.40    Валидация процесса (PV) – документальное подтверждение того, что процесс, протекающий в пределах установленных параметров, обеспечивает эффективное и воспроизводимое производство промежуточных продуктов и АФС, удовлетворяющих установленным требованиям и показателям качества.

12.41    Существует три подхода к валидации. Предпочтительной является перспективная валидация, но бывают случаи, когда можно использовать другие подходы. Ниже описаны эти подходы и их применимость.

12.42    Перспективная валидация, как правило, применяется для всех процессов производства АФС, определенных в пункте 12.12. Перспективная валидация, используемая для процесса производства АФС, должна быть завершена до выпуска на рынок готового лекарственного средства, произведенного из этого АФС.

12.43    Текущая валидация может проводиться при отсутствии данных о повторных технологических циклах из-за производства только ограниченного числа серий АФС, нерегулярного производства серий АФС или производства АФС с использованием валидированного процесса, в который были внесены изменения. До завершения текущей валидации серии АФС могут быть выпущены и использованы для производства готовых лекарственных средств для их реализации на рынке на основании тщательного непрерывного контроля и проведения испытаний этих серий АФС.

12.44    Ретроспективная валидация применяется как исключение для хорошо отлаженных процессов, которые не претерпевали значительных изменений для качества АФС, из-за изменений в сырье, оборудовании, системах, устройствах или в данном технологическом процессе. Этот вид валидации может использоваться, если:

(1)     определены критические характеристики качества и критические параметры процесса;

(2)     установлены соответствующие внутрипроизводственные критерии приемлемости и контроля;

(3)     отсутствовали существенные сбои в ходе процесса (качестве продукции) по причинам, не связанным с ошибками оператора или отказами оборудования из-за его несоответствия;

(4)     установлен состав примесей для существующих АФС.

12.45    Серии продукции, отобранные для проведения ретроспективной валидации, должны являться репрезентативной выборкой всех серий, произведенных за рассматриваемый период, в т.ч. всех серий, которые не удовлетворяли требованиям спецификаций. Число этих серий должно быть достаточным для подтверждения стабильности процесса. При проведении ретроспективной валидации можно использовать архивные образцы.

12.5     Программа валидации процесса

12.50    Число производственных циклов для проведения валидации зависит от сложности процесса или величины изменения параметров процесса. Для проведения перспективной и текущей валидации следует использовать не менее трех последовательно произведенных серий продукции надлежащего качества, однако могут быть случаи, при которых для доказательства стабильности процесса могут потребоваться дополнительные производственные циклы (например, сложные или длительные процессы производства АФС). При ретроспективной валидации для подтверждения стабильности процесса обычно исследуют данные 10 – 30 последовательных серий продукции, но при наличии обоснования это число может быть уменьшено.

12.51    В ходе валидации процесса следует контролировать его критические параметры. Параметры процесса, не связанные с качеством продукции (например, расход энергии или срок использования оборудования), можно не включать в процесс валидации.

12.52    Валидация процесса должна подтвердить, что установленный состав примесей АФС находится в допустимых пределах. Состав примесей должен быть сравним или лучше состава примесей, установленного по предыдущим данным; или, где применимо, быть лучше состава примесей, установленного при разработке технологического процесса; или профиля примесей в сериях продукции, предназначенных для проведения клинических или токсикологических исследований.

12.6     Периодическая оценка валидированных систем

12.60    Системы и процессы следует периодически оценивать для подтверждения того, что они продолжают работать в валидированном режиме. Повторная валидация не требуется, если в систему или процесс не было внесено никаких существенных изменений и анализ качества продукции подтверждает, что эта система или процесс стабильно производят продукцию в соответствии с установленными требованиями.

12.7     Валидация санитарной очистки

12.70    Как правило, следует проводить валидацию процедур санитарной очистки.  Обычно валидация санитарной очистки проводится для ситуаций или технологических стадий, когда загрязнение или перенос материалов представляют наибольший риск для качества АФС. Например, на ранних стадиях производства может оказаться ненужной валидация процедур очистки оборудования, если все остатки удаляются последующими операциями очистки.

12.71    Валидация процедур очистки должна отражать фактический характер использования оборудования. Если на одном и том же оборудовании производятся различные АФС или промежуточные продукты и очистка этого оборудования проводится одним и тем же способом, то для валидации очистки может быть выбран репрезентативный образец промежуточного продукта или АФС. Этот выбор должен быть основан на свойствах растворимости вещества и трудности его очистки, а также на расчете допустимых пределов остатков на основе его активности, токсичности и стабильности.

12.72    Протокол валидации очистки должен содержать характеристику оборудования, подлежащего очистке, процедуры очистки, перечень материалов, допустимые пределы чистоты, параметры, которые следует контролировать, и применяемые аналитические методы. В протоколе также следует указать вид отбираемых проб, методы их отбора и маркировки.

12.73    Для определения растворимых и нерастворимых остатков при отборе проб следует использовать такие методы, как взятие мазков, смывов, или альтернативные методы (например, прямую экстракцию). Используемые методы отбора проб должны позволять проводить количественное определение остатков на поверхности оборудования после его очистки. Отбор проб взятием мазков может быть не всегда применим, если поверхности контакта с продуктом являются труднодоступными из-за особенностей конструкции оборудования и/или ограничений процесса (например, внутренние поверхности шлангов, труб, реакторов с маленькими отверстиями) или при работе с токсическими материалами, а также с малогабаритным сложным оборудованием (например, с измельчителями и псевдоожижителями).

12.74    Следует использовать валидированные аналитические методы, обладающие достаточной чувствительностью для определения допустимого уровня остатков или загрязнений. Предел обнаружения для каждого аналитического метода должен быть достаточным, чтобы можно было обнаруживать установленный предельно допустимый уровень остатков или загрязнения. Для каждого метода следует определить его воспроизводимость. Предельно допустимые количества остатков должны быть реальными, достижимыми, обоснованными и основываться на остатке наиболее опасного вещества. Предельно допустимые уровни остатков могут устанавливаться на основе минимальной известной фармакологической, токсикологической или физиологической активности АФС или ее наиболее опасного компонента.

12.75    Для процессов, в которых существует необходимость сократить общее микробное загрязнение или уровень эндотоксинов в АФС, или других процессов, в которых такое загрязнение может представлять опасность (например, при производстве нестерильных АФС, используемых в производстве стерильных препаратов), валидация санитарной очистки/ (дезинфекции) оборудования должна включать в себя определение уровня загрязнения по микроорганизмам и эндотоксинам.

12.76    После проведения валидации методы очистки должны контролироваться с определенной периодичностью для подтверждения того, что они сохраняют эффективность при использовании в текущем производстве. Чистоту оборудования можно контролировать аналитическими методами, а там, где это допускается, – с  помощью визуального осмотра. Визуальный осмотр позволяет определять большие скопления загрязнений на малых площадях, которые могут оставаться необнаруженными при отборе проб и/или проведении анализов.

12.8     Валидация аналитических методов

12.80    Следует предусматривать валидацию аналитических методов, за исключением фармакопейных или других утвержденных методов. В каждом конкретном случае следует подтвердить и оформить документально пригодность каждого применяемого аналитического метода.

12.81    При валидации методов следует проверять характеристики, включенные в Руководство ICH по валидации аналитических методов. Объем исследований, выполняемых при валидации аналитических методов, должен соответствовать целям анализа и стадии процесса производства АФС.

12.82    Перед началом валидации аналитических методов следует провести валидацию соответствующего аналитического оборудования.

12.83    Протоколы всех изменений, вносимых в валидированный аналитический метод, следует сохранять. В протоколах должна быть указаны причина, из-за которой было сделано изменение, и данные, подтверждающие, что точность и достоверность результатов, полученных после внесения этого изменения, соответствуют характеристикам аттестованного метода.

13.       КОНТРОЛЬ ЗА ВНЕСЕНИЕМ ИЗМЕНЕНИЙ

13.10    Должна быть введена и документально оформлена система контроля за внесением изменений, способных повлиять на производство и качество промежуточных продуктов и АФС.

13.11    Документальное оформление, рассмотрение и утверждение изменений в сырье, спецификациях, аналитических методах, помещениях, вспомогательных системах, оборудовании (в т.ч. в компьютерном оборудовании), технологических стадиях, маркировочных и упаковочных материалах и компьютерных программах должны выполняться в соответствии с письменными процедурами.

13.12    Все предложения по изменениям, касающимся GMP, должны быть подготовлены, рассмотрены и утверждены соответствующими подразделениями, и рассмотрены и утверждены отделом (отделами) службы качества.

13.13    Следует оценивать возможное влияние предложенных изменений на качество промежуточных продуктов и АФС. В определении уровня испытаний, валидации и документирования, необходимого для обоснования внесения изменений в валидированный процесс, может помочь процедура классификации. Изменения могут быть классифицированы (например, как незначительные и существенные) в зависимости от их характера и степени влияния, которые эти изменения могут оказать на данный процесс. Следует определить и обосновать, какие дополнительные испытания и валидационные исследования необходимы для подтверждения возможности изменений в валидированном процессе.

13.14    При осуществлении утвержденных изменений следует принять меры по пересмотру всех документов, на содержание которых влияют эти изменения.

13.15    После внесения изменений следует оценить качество первых серий продукции, произведенных или испытанных с учетом этих изменений.

13.16    Следует оценить возможность влияния критических изменений на установленные сроки годности или дату повторного контроля. При необходимости образцы промежуточных продуктов или АФС, произведенных по модифицированному процессу, могут быть включены в программу ускоренного определения стабильности и/или в программу непрерывного контроля стабильности.

13.17    Все производители готовых лекарственных средств, которым поставляются АФС, должны быть извещены об изменениях, прошедших в установленных методах производства и контроля качества, способных оказать влияние на качество АФС.

14.       ОТКЛОНЕНИЕ И ПЕРЕРАБОТКА МАТЕРИАЛОВ

14.1     Отклонение

14.10    Следует выполнить маркировку промежуточных продуктов и АФС, не удовлетворяющих требованиям спецификаций, и поместить их на карантинное хранение. Эти промежуточные продукты и АФС могут быть вновь направлены в производство или на переработку в приведенном ниже порядке. Окончательная утилизация отклоненных материалов должна быть оформлена документально.

14.2     Повторная обработка

14.20    Как правило, допускается повторное направление промежуточных продуктов и АФС (в т.ч. материалов, не удовлетворяющих требованиям спецификации) в производство и их повторная обработка путем повторения стадии кристаллизации или других физических или химических стадий обработки (например, дистилляция, фильтрация, хроматография, измельчение), входящих в технологический процесс. Однако в том случае, если такие операции выполняются при производстве большинства серий, они должны быть включены в производство в качестве отдельной стадии принятого технологического процесса.

14.21    Продолжение технологической стадии после того, как внутрипроизводственный контроль показал, что эта стадия еще не завершена, рассматривается как часть процесса и не считается повторной обработкой.

14.22    Введение непрореагировавшего материала снова в процесс и повторение химической реакции считаются повторной обработкой, если такая операция не является частью технологического процесса. Такой повторной обработке должна предшествовать тщательная оценка, гарантирующая, что качество промежуточных продуктов и АФС не ухудшится вследствие возможного образования побочных продуктов и веществ при дальнейшем протекании реакции.

14.3     Переработка

14.30    Перед принятием решения о переработке серии, не соответствующей установленным стандартам или спецификациям, следует провести расследование причин такого несоответствия.

14.31    Для серий продукции, полученных в результате переработки, следует провести ее оценку, испытания и, при необходимости, - испытания на стабильность с документальным оформлением для подтверждения соответствия ее качества качеству продукции, произведенной по базовой технологии. Для процедур переработки часто наиболее подходящим будет подход текущей валидации. Это позволяет определить в протоколе процедуру переработки и ожидаемые результаты Допускается единичный выпуск серии переработанной продукции на основании отчета о ее производстве.

14.32    Следует разработать процедуры сравнения состава примесей в каждой серии переработанной продукции с составом примесей в сериях продукции, произведенных по базовой технологии. Если для описания характеристик серии переработанной продукции недостаточно обычного набора аналитических методов, следует применять дополнительные методы.

14.4     Регенерация материалов и растворителей

14.40    Допускается регенерация реактивов, промежуточных продуктов или АФС (например, из маточных растворов или фильтратов) при наличии утвержденных процедур регенерации и соответствия качества регенерированных материалов спецификациям, отвечающих их предполагаемому использованию.

14.41    Допускается регенерация и повторное использование растворителей в различных процессах при условии контроля процедур их регенерации и подтверждения соответствия растворителей установленным требованиям до их повторного использования или смешения с другими материалами.

14.42    Допускается смешение свежеприготовленных и регенерированных растворителей и реактивов, если при испытаниях была показана их пригодность во всех технологических процессах, в которых они могут использоваться.

14.43    Использование регенерированных растворителей, маточных растворов и других регенерированных материалов должно соответствующим образом оформляться документально.

14.5     Возврат

14.50    Возвращенные промежуточные продукты или АФС должны иметь соответствующую маркировку и помещаться на карантинное хранение.

14.51    Если условия, в которых хранились или транспортировались возвращенные промежуточные продукты или АФС до или в ходе их возврата, или состояние их упаковок вызывают сомнения относительно качества этих материалов, возвращенные промежуточные продукты или АФС должны быть переработаны, повторно обработаны или уничтожены в установленном порядке.

14.52    Следует хранить протоколы о всех возвращенных промежуточных продуктах или АФС. Документация по каждому возврату должна содержать:

>     наименование и адрес грузополучателя;

>     наименование промежуточного продукта или АФС, номер серии и возвращенное количество;

>     причину возврата;

>     указание на использование или уничтожение возвращенного промежуточного продукта или АФС.

15.       РЕКЛАМАЦИИ И ОТЗЫВЫ

15.10    Все рекламации по качеству, полученные в устной или письменной форме, должны регистрироваться и расследоваться согласно письменной процедуры.

15.11    Протоколы рассмотрения рекламаций должны включать в себя:

>     имя и адрес лица, предъявившего рекламацию;

>     имя (и, в соответствующих случаях, должность) и телефон лица, принявшего эту рекламацию;

>     суть рекламации (с указанием наименования и номера серии АФС);

>     дату поступления рекламации;

>     первоначально принятые меры (с указанием ответственных лиц и даты);

>     все дальнейшие действия;

>     ответ на рекламацию (с датой отправки ответа);

>     окончательное решение по серии или партии промежуточного материала или АФС.

15.12    Для оценки тенденций, частоты и серьезности рекламаций по данному продукту с точки зрения принятия дополнительных и немедленных мер по их исправлению протоколы рекламаций должны сохраняться.

15.13    Следует разработать и оформить в письменном виде процедуру, определяющую условия, при которых следует принимать решение об отзыве промежуточного продукта или АФС.

15.14    В процедуре отзыва продукции должны быть определены лица, участвующие в анализе поступившей информации; порядок начала отзыва продукции; круг лиц, которых следует проинформировать об отзыве, и порядок использования (утилизации) отозванного материала.

15.15    В случае серьезной или потенциальной опасности для жизни населения следует проинформировать местные, национальные и/или международные компетентные органы и обратиться к ним с просьбой о содействии.

16.       ПРОИЗВОДИТЕЛИ, РАБОТАЮЩИЕ ПО КОНТРАКТУ (В ТОМ ЧИСЛЕ ЛАБОРАТОРИИ)

16.10    Все производители, работающие по контракту (в т.ч. лаборатории), должны выполнять требования GMP, определенные в настоящем Руководстве. Особое внимание должно быть уделено вопросам предотвращения перекрестного загрязнения и обеспечению прослеживаемости.

16.11    Заказчик должен оценить способность производителей, работающих по контракту (в т.ч. лабораторий), осуществлять на месте делегированные ему операции в соответствии с требованиями GMP.

16.12    Следует заключить в письменном виде и утвердить контракт или официальное соглашение между заказчиком и подрядчиком, в котором подробно определены обязанности каждой стороны в отношении GMP, включая меры по обеспечению качества.

16.13    Этот контракт должен позволять заказчику проводить аудит производства подрядчика на его соответствие требованиям GMP.

16.14    Если разрешен субподряд, то подрядчик не должен передавать третьей стороне никакой части работы, порученной ему заказчиком, без предварительного согласования с ним и утверждения соглашений.

16.15    Производственные и лабораторные протоколы должны храниться в местах осуществления этого вида деятельности и быть легко доступными.

16.16    Не допускается внесение изменений в технологический процесс, оборудование, методы испытаний, спецификации и другие требования, относящиеся к предмету контракта, без согласования с заказчиком и утверждения ним.

17.       АГЕНТЫ, БРОКЕРЫ И ОРГАНИЗАЦИИ, СВЯЗАННЫЕ С ПРОДАЖЕЙ, РЕАЛИЗАЦИЕЙ, ПЕРЕУПАКОВКОЙ И ПЕРЕМАРКИРОВКОЙ ПРОДУКЦИИ

17.1     Область применения

17.10    Этот раздел относится к любой стороне (за исключением исходного производителя), связанной с продажей, хранением, переупаковкой и перемаркировкой промежуточных продуктов или АФС.

17.11    Все агенты, брокеры и организации, связанные с продажей, реализацией, переупаковкой и перемаркировкой промежуточных продуктов или АФС, должны соблюдать требования GMP, определенные в настоящем Руководстве.

17.2     Прослеживаемость реализуемых АФС и промежуточных продуктов

17.20    Агенты, брокеры и организации, связанные с продажей, реализацией, переупаковкой и перемаркировкой промежуточных продуктов или АФС должны обеспечивать полную прослеживаемость реализуемых промежуточных продуктов или АФС. Для этого следует иметь и хранить следующие документы:

>     реквизиты исходного производителя;

>     адрес исходного производителя;

>     заказы на поставку

>     накладные (транспортные документы)

>     документы о получении грузов

>     наименование или обозначение АФС или промежуточных продуктов;

>     номер серии производителя;

>     документацию на транспортирование и реализацию;

>     все подлинные сертификаты анализа, в т.ч. сертификаты анализа исходного производителя;

>     дату повторного контроля или срок годности.

17.3     Управление качеством

17.30    Агенты, брокеры и организации, связанные с продажей, реализацией, переупаковкой и перемаркировкой промежуточных продуктов или АФС должны разработать, документально оформить и внедрить эффективную систему управления качеством, как определено в подразделе 3.2 настоящего Руководства.

17.4     Переупаковка, перемаркировка и обращение с АФС и промежуточными продуктами

17.40    Во избежание перепутывания и потери качества и чистоты промежуточных продуктов или АФС переупаковка, перемаркировка и обращение с АФС или промежуточными продуктами и их контроль должны выполняться согласно требованиям GMP, определенным в настоящем Руководстве.

17.41    Во избежание прямого и перекрестного загрязнения переупаковка должна проводиться в соответствующих условиях окружающей среды.

17.5     Стабильность

17.50    Для подтверждения установленных сроков годности или даты повторного контроля исследования по стабильности должны проводиться в случаях, если АФС или промежуточный продукт переупаковываются в упаковку другого типа, отличающуюся от используемой производителем.

17.6     Передача информации

17.60    Агенты, брокеры и организации, связанные с продажей, реализацией, переупаковкой и перемаркировкой промежуточных продуктов или АФС должны передавать всю информацию (получаемую от производителя АФС или промежуточных продуктов), касающуюся качества продукции и решений уполномоченных органов, а также передавать производителям информацию от заказчиков.

17.61    Агенты, брокеры и организации, связанные с продажей, реализацией, переупаковкой и перемаркировкой промежуточных продуктов или АФС должны предоставлять потребителю наименование исходного производителя АФС или промежуточных продуктов и номера поставляемых серий продукции.

17.62    По требованию уполномоченного органа должна предоставляться информация об исходном производителе АФС или промежуточных продуктов. Исходный производитель может иметь контакт с уполномоченным органом непосредственно или через своих представителей, в зависимости от правовых отношений между уполномоченными агентами и исходным производителем АФС или промежуточных продуктов. (В этом контексте «уполномоченный» означает «уполномоченный производителем».)

17.63    Следует соблюдать специальные требования к сертификатам анализа, приведенные в подразделе 11.4.

17.7     Работа с рекламациями и отзывами

17.70    Агенты, брокеры и организации, связанные с продажей, реализацией, переупаковкой и перемаркировкой промежуточных продуктов или АФС должны хранить протоколы всех поступивших рекламаций и отзывов в соответствии с разделом 15 настоящего Руководства.

17.71    Если того требует ситуация, агенты, брокеры и организации, связанные с продажей, реализацией, переупаковкой и перемаркировкой вместе с исходным производителем АФС или промежуточного продукта должны рассмотреть рекламацию для принятия решения о дальнейших действиях, в которых могут участвовать другие потребители, получавшие этот АФС или промежуточный продукт, уполномоченный орган или все заинтересованные стороны. Соответствующей стороной должно быть проведено расследование случая рекламации или отзыва, результаты которого оформляются документально.

17.72    Если рекламация касается исходного производителя АФС или промежуточного продукта, протокол расследования агентов, брокеров и организаций, связанных с продажей, реализацией, переупаковкой и перемаркировкой, должен содержать любые данные, полученные от этого производителя АФС или промежуточного продукта (в т.ч. дату и необходимую информацию).

17.8     Работа с возвратами

17.80    Работа с возвратом продукции должна проводиться в соответствии с пунктом 14.52 настоящего Руководства. Агенты, брокеры и организации, связанные с продажей, реализацией, переупаковкой и перемаркировкой промежуточных продуктов или АФС, должны вести документацию по возвращенным АФС и промежуточным продуктам.

18.       СПЕЦИАЛЬНОЕ РУКОВОДСТВО ДЛЯ АФС, ПРОИЗВОДИМЫХ ПУТЕМ КУЛЬТИВИРОВАНИЯ/ФЕРМЕНТАЦИИ КЛЕТОК

18.1     Общие положения

18.10    В разделе 18 приведены специальные правила контроля качества АФС или промежуточных продуктов, производимых путем культивирования или ферментации клеток с использованием природных или рекомбинантных организмов, которые не были в должной мере отражены в предыдущих разделах. Этот раздел не предполагается отделять от общего содержания данного документа. Все требования, упомянутые в настоящем стандарте, остаются в силе. Следует обратить внимание на то, что принципы ферментации для «классических» процессов получения небольших молекул и процессов, использующих рекомбинантные и нерекомбинантные организмы для получения белков и/или полипептидов, одинаковы, хотя при этом уровень контроля этих процессов будет различным. Там, где это имеет значение, в данном разделе указывается на эти различия. В целом уровень контроля биотехнологических процессов, используемых для производства белков и полипептидов, должен быть более строгим, чем контроль над классическими процессами ферментации.

18.11    Термин «биотехнологический процесс» относится к использованию клеток или организмов, которые для производства АФС были получены или модифицированы с использованием рекомбинантной ДНК, гибридомной или какой-либо другой технологии.  АФС, произведенные биотехнологическими методами, обычно представляют собой высокомолекулярные соединения, такие как белки и полипептиды, для которых в этом разделе приведены специфические требования. С использованием технологии рекомбинантной ДНК могут быть также произведены некоторые АФС с низкими молекулярными массами, например антибиотики, аминокислоты, витамины и углеводы. Уровень контроля за такими АФС соответствует правилам, применяемым для классической ферментации.

18.12    Термин «классическая ферментация» относится к процессам, использующим для производства АФС микроорганизмы, существующие в природе или модифицированные традиционными методами (облучением, химическим мутагенезом). АФС, получаемые методом «классической ферментации», обычно являются низкомолекулярными соединениями, такими как антибиотики, аминокислоты, витамины и углеводы.

18.13    Получение АФС или промежуточных продуктов из культуры клеток или методом ферментации включает в себя такие биологические процессы, как культивирование клеток или экстракция и очистка веществ из живых организмов. Следует обратить внимание на то, что могут существовать и дополнительные стадии (например, физико-химическая модификация), которые являются частью технологического процесса.

Используемые исходные материалы (питательные среды, компоненты буфера) могут обеспечивать возможность роста микробных загрязнений. В зависимости от природы, метода приготовления и целей использования АФС или промежуточного продукта на определенных стадиях производства может потребоваться контроль микробного, вирусного загрязнения и/или уровня эндотоксинов в такой продукции.

18.14    Для обеспечения качества АФС и промежуточных продуктов на всех стадиях производства должен быть установлен надлежащий контроль. Так как это Руководство начинается со стадии культивирования/ферментации клеток, предыдущие стадии (например, поддержание банка клеток) должны проводиться при наличии надлежащего технологического контроля. Настоящее Руководство охватывает процесс культивирования/ферментации клеток с момента, когда из банка клеток поступает емкость с культурой клеток для использования в производстве.

18.15    Для сведения риска загрязнения к минимуму следует использовать необходимое оборудование и проводить контроль окружающей среды. Критерии приемлемости качества и периодичность проведения контроля окружающей среды зависят от технологической стадии и условий производства (открытая, закрытая или замкнутая система).

18.16  В целом, технологический контроль должен учитывать:

>     поддержание в рабочем состоянии рабочего банка клеток;

>     правильную инокуляцию и развитие культуры клеток;

>     контроль критических рабочих параметров во время ферментации/ культивирования клеток;

>     непрерывный контроль процесса роста клеток, их жизнеспособности (для большинства процессов культивирования клеток) и продуктивности (в соответствующих случаях);

>     процедуры сбора и очистки, при которых происходит удаление клеток, продуктов распада клеток и компонентов питательной среды с одновременной защитой промежуточного продукта или АФС от загрязнения (в частности, микробиологического характера) и потери качества;

>     непрерывный контроль микробного загрязнения и, при необходимости, уровня эндотоксинов на определенных стадиях производства и

>     вопросы защиты от вирусного загрязнения, описанные в Руководстве ICH Q5A «Качество биотехнологических продуктов. Оценка безопасности вирусного заражения биотехнологических продуктов, произведенных из клеток человеческого и животного происхождения».

18.17    Должно быть показано удаление остатков среды, белков клетки-хозяина, других примесей и загрязнений, связанных с технологическим процессом.

18.2     Поддержание банков клеток и ведение протоколов

18.20    Доступ к банкам клеток должен быть ограничен лицами, имеющими на это полномочия.

18.21    Банки клеток должны храниться в специально разработанных условиях, обеспечивающих поддержание жизнеспособности и предотвращающих загрязнение клеток.

18.22    Следует вести и сохранять протоколы использования образцов из банков клеток и условия их хранения.

18.23    Банки клеток должны периодически проходить контроль пригодности их использования.

18.24    Более подробная информация по содержанию банков клеток изложена в Руководстве ICH Q5A «Качество биотехнологических продуктов. Выделение и характеристика клеточных субстратов, используемых для производства биотехнологических/ биологических продуктов».

18.3     Культивирование/ферментация клеток

18.30    Закрытые системы следует применять, по возможности, в тех случаях, когда необходимо добавлять клеточные субстраты, среды, буфер и газы в асептических условиях. Если первичная инокуляция, последующий перенос или добавки (среды, буфер) производятся в открытых сосудах, для снижения риска заражения должны быть разработаны и применяться соответствующие методики и контроль.

18.31    Если микробное загрязнение может оказать влияние на качество АФС, манипуляции с использованием открытых сосудов следует проводить в стерильных боксах или других устройствах, обеспечивающих контроль условий окружающей среды.

18.32    При работе с культурами клеток Персонал должен быть одет в специальную одежду и соблюдать специальные меры предосторожности.

18.33    Следует проводить непрерывный контроль критических рабочих параметров (например, температуры, рН, скорости перемешивания, добавления газов, давления), который позволяет гарантировать соответствие условий установленным параметрам процесса. Следует также постоянно контролировать рост клеток, жизнеспособность (для большинства культивируемых клеток) и, при необходимости, их продуктивность. В зависимости от типа процесса критические параметры могут изменяться, а в случае классической ферментации некоторые параметры (например, жизнеспособность клеток) можно не контролировать.

18.34    Оборудование, используемое для культивирования клеток, после окончания процесса должно быть очищено и стерилизовано. Оборудование для проведения ферментации также должно быть очищено, дезинфицировано или стерилизовано.

18.35    Для предотвращения неблагоприятного влияния на качество АФС следует стерилизовать среды культивирования перед использованием.

18.36    Должны быть разработаны соответствующие процедуры для обнаружения загрязнения и принятия соответствующих мер. К ним относятся процедуры определения влияния загрязнения на продукцию, процедуры очистки оборудования и приведения оборудования в состояние готовности для дальнейшего использования. Посторонние микроорганизмы, обнаруженные в ходе процесса ферментации, должны быть идентифицированы, а влияние их на качество продукции должно быть оценено. При решении вопроса о судьбе произведенной продукции результаты таких оценок должны приниматься во внимание.

18.37    Следует хранить протоколы о случаях загрязнения.

18.38    После очистки универсального оборудования между циклами производства различной продукции может потребоваться проведение дополнительных испытаний с целью снижения риска перекрестных загрязнений.

18.4     Сбор, выделение и очистка

18.40    Операции по сбору материала (удаление клеток или клеточных компонентов или сбор клеточных компонентов после разрушения клеток) должны проводиться на оборудовании и в зонах, конструкция которых должна предусматривать снижение риска загрязнения до минимума.

18.41    Следует разработать процедуры сбора и очистки, приводящие к удалению или инактивации организмов-продуцентов, продуктов распада клеток и компонентов среды (оказывающих при этом минимальное влияние на деградацию, загрязнение и потерю качества) и гарантирующие выход промежуточного продукта или АФС надлежащего качества.

18.42    После использования все оборудование должно быть очищено и дезинфицировано в установленном порядке. Производство нескольких последовательных серий промежуточного продукта и АФС без промежуточной очистки оборудования допускается только в том случае, если это не оказывает влияния на их качество.

18.43    При использовании открытых систем очистка должна проводиться в условиях, обеспечивающих сохранение качества продукции.

18.44    Если оборудование используется для производства нескольких видов продукции, могут применяться дополнительные виды контроля, такие как использование специальных хроматографических смол или проведение дополнительных испытаний.

18.5     Удаление вирусов (стадии инактивации)

18.50    Более полная информация дана в Руководстве ICH Q5A «Качество биотехнологических продуктов. Оценка безопасности вирусного заражения биотехнологических продуктов, произведенных из клеток человеческого и животного происхождения».

18.51    Стадии удаления и инактивации вирусов являются критическими для некоторых технологических процессов и должны проводиться в рамках параметров, установленных при их валидации.

18.52    Следует предусматривать меры предосторожности для предотвращения потенциального заражения вирусами, начиная со стадий до и после удаления/инактивации вирусов. Следовательно, открытая обработка должна выполняться в зонах, отделенных от других технологических операций и имеющих отдельную систему вентиляции.

18.53    Как правило, для различных стадий очистки не используется одно и то же оборудование. Однако если оборудование используется для разных стадий очистки, перед повторным использованием оно должно быть очищено и дезинфицировано соответствующим образом. Следует предпринимать меры, предотвращающие перенос вирусов с предыдущих стадий (например, через оборудование или окружающую среду).

19.       АФС, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

19.1     Общие положения

19.10    Не все виды контроля, рассмотренные в предыдущих разделах данного Руководства, могут применяться при производстве новых АФС, используемых для проведения клинических исследований при их разработке. В разделе 19 приведены специальные требования к этим АФС.

19.11    Контроль при производстве АФС, предназначенных для клинических исследований, должен соответствовать той стадии разработки лекарственного средства, на которой вводится АФС.

Процедуры производства и контроля качества таких АФС должны быть достаточно гибкими для того, чтобы предусмотреть изменения, вносимые в них по мере получения новых знаний о технологическом процессе и продвижении лекарственного средства с доклинических стадий к клиническим стадиям исследований. Если разработка лекарственного препарата достигает стадии, на которой эта АФС производится для применения в лекарственном препарате, предназначенном для проведения клинических исследований, производители должны гарантировать, что производственные мощности, соответствующие методы производства и контроля позволяют гарантировать качество этой АФС.

19.2     Качество

19.20    К производству АФС, предназначенных для использования при проведении клинических исследований, должны применяться соответствующие концепции GMP с надлежащей процедурой выдачи разрешения на реализацию каждой серии.

19.21    Для выдачи разрешения на реализацию или отклонение каждой серии АФС, предназначенной для использования в клинических исследованиях, должен быть образован отдел (отделы) контроля качества, независимый от производства.

19.22    Отдельные работы по проведению контроля, обычно выполняемые отделом (отделами) контроля качества, могут проводиться в других подразделениях.

19.23    Мероприятия по контролю качества должны включать в себя проведение контроля исходных и упаковочных материалов, а также промежуточных продуктов и АФС.

19.24    Следует проводить оценку любых проблем, связанных с производством и качеством продукции.

19.25    Маркировка АФС, используемых в клинических исследованиях, должна контролироваться установленным образом и содержать информацию о том, что это вещество предназначено для исследовательских целей.

19.3     Оборудование

19.30    При проведении всех стадий клинических разработок (в т.ч. при использовании опытных участков или лабораторий) для производства АФС, предназначенных для использования в клинических исследованиях, должен быть установлен порядок проведения калибровки и очистки оборудования и методики оценки его соответствия своему назначению.

19.31    Процедуры по использованию оборудования должны гарантировать, что при работе с материалами риск загрязнения и перекрестного загрязнения минимален.

19.4     Контроль исходных материалов

19.40    Исходные материалы, применяемые для производства АФС, предназначенных для использования в клинических исследованиях, должны оцениваться путем проведения испытаний или поступать с сертификатом анализа поставщика и проверяться на подлинность. Сертификат анализа поставщика достаточен для подтверждения качества материала, представляющего опасность.

19.41    В некоторых случаях пригодность исходного материала перед его использованием может быть обоснована не только результатами аналитического контроля, но и путем проведения мелкомасштабных реакций (например, проверкой пригодности).

19.5     Производство

19.50    Ход производства АФС, предназначенных для использования в клинических исследованиях, должен быть зарегистрирован в лабораторных журналах, протоколах серии или другими соответствующими средствами. Эти документы должны включать в себя информацию об использовании технологических материалов, оборудовании, технологическом процессе и научных наблюдениях.

19.51    Ожидаемые выходы продукции могут различаться более значительно и быть менее определенными, чем ожидаемые выходы продукции процессов, выполняемых в промышленном масштабе. Нет необходимости проводить изучение различия выходов продукции.

19.6     Валидация

19.60    Как правило, не требуется проводить валидацию процесса производства АФС, предназначенных для использования в клинических исследованиях, если производится одна серия АФС, или из-за изменений, вносимых в технологический процесс при разработке АФС, повторение серий является затруднительным или неточным. В этот период разработки качество АФС обеспечивается сочетанием контроля, калибровки и (при необходимости) аттестации оборудования.

19.61    Валидацию процесса, в соответствии с разделом 12 настоящего Руководства, следует проводить для серий, предназначенных для реализации, даже если такие серии производятся на опытном или мелкомасштабном производстве.

19.7     Изменения

19.70    Изменения вносятся по мере приобретения новых знаний и роста масштаба производства. Каждое изменение в технологии производства, спецификациях или процедурах испытаний должно быть зарегистрировано установленным образом.

19.8     Лабораторный контроль

19.80    Несмотря на то, что аналитические методы, используемые для оценки качества серии АФС, предназначенной для клинических исследований, не могут быть валидированы, они должны быть научно обоснованы.

19.81    Следует иметь систему хранения архивных образцов всех серий. Эта система должна обеспечивать хранение каждого из архивных образцов в достаточном количестве и надлежащих условиях в течение установленного периода времени после получения разрешения на реализацию, завершения клинического исследования или отзыва заявки на новое лекарственное средство.

19.82    Срок годности и дата повторного контроля, определенные в подразделе 11.6 настоящего Руководства, применимы к существующим АФС, предназначенным для использования в клинических исследованиях. Для новых АФС, находящихся на ранних стадиях клинических исследований, положения подраздела 11.6, как правило, неприменимы.

19.9     Документация

19.90    Необходимо иметь систему, гарантирующую, что информация, полученная в ходе разработки и производства АФС, предназначенных для использования в клинических исследованиях, оформляется документально должным образом и доступна для использования.

19.91    Разработка и применение аналитических методов, которые используются для подтверждения выпуска серии АФС, предназначенной для клинических исследований, должны быть соответствующим образом оформлены документально.

19.92    Следует разработать и применять систему хранения протоколов производства и контроля качества и документации. Эта система должна обеспечивать хранение протоколов и документов в течение установленного периода времени после получения разрешения на реализацию, завершения клинического исследования или отзыва заявки на новое лекарственное средство.

20.       ГЛОССАРИЙ

Критерии приемлемости

Численные предельные значения, диапазоны или другие критерии, применимые для приема результатов испытаний.

Активная фармацевтическая субстанция (АФС) (или лекарственная субстанция)

Любое вещество или смесь веществ, предназначенные для производства лекарственных средств, которые в производстве лекарственного средства становятся активным ингредиентом этого лекарственного средства. Такие вещества предназначены для проявления фармакологической активности или другого прямого эффекта при диагностике, лечении, облегчении симптомов или профилактике болезни или для воздействия на структуру или функцию организма.

Исходный материал для производства АФС

Сырье, промежуточные продукты или другие АФС, используемые в производстве АФС и включаемые в АФС в качестве существенного структурного элемента. Исходный материал для производства АФС может быть продуктом (материалом), получаемым от одного или более поставщиков по контракту (коммерческому соглашению), или материалом, производимым на самом предприятии. Как правило, для производства АФС используются исходные материалы с конкретными химическими свойствами и структурой.

Серия (или партия)

Определенное количество материалов, произведенных в одном или нескольких технологических процессах так, что их можно считать однородными в рамках установленных пределов. При непрерывном производстве понятие серии может относиться к определенной части продукции. Размер серии может быть установлен по фиксированному количеству продукции либо по количеству продукции, производимой за установленный период времени.

Номер серии (или партии)

Определенное сочетание цифр, букв и/или символов, обозначающее серию (или партию) продукции. По номеру серии может быть прослежен ход производства и реализации этой серии.

Биологическая нагрузка

Уровень и тип (например, патогенных или непатогенных) микроорганизмов, которые могут присутствовать в исходных материалах, исходных материалах АФС, промежуточных продуктах или АФС. Биологическая нагрузка не рассматривается как загрязнение, если ее уровни не превышают установленные предельные значения или не происходит обнаружения определенных патогенных микроорганизмов.

Калибровка

Демонстрация того, что определенный контрольно-измерительный прибор или устройство дает результаты в определенных пределах. Калибровка осуществляется путем сравнения этих результатов с соответствующими стандартными величинами (эталонами).

Компьютерная система

Группа компонентов аппаратного обеспечения и соответствующего программного обеспечения, разработанная и собранная с целью выполнения определенной функции или группы функций.

Компьютеризованная система

Процесс или операция, объединенная с компьютерной системой.

Загрязнение

Нежелательное внесение примесей химического или микробиологического происхождения или постороннего материала в исходный материал, промежуточный продукт или АФС в ходе производства, отбора проб, упаковки или переупаковки, хранения или транспортирования.

Подрядчик

Производитель, выполняющий некоторые производственные операции от имени исходного производителя.

Критический

Определение стадий технологического процесса, технологических условий, требований при проведении испытания, другого существенного параметра или пункта, который следует контролировать в рамках предварительно установленных критериев для гарантии соответствия АФС требованиям своей спецификации.

Перекрестное загрязнение

Загрязнение материала или продукта другим материалом или продуктом.

Отклонение

Отступление от утвержденной инструкции или установленного стандарта.

Лекарственный (медицинский) препарат

Дозированная форма лекарственного средства в первичной окончательной упаковке, предназначенной для продажи. (Ссылка Q1A)

Лекарственная субстанция

См. Активная фармацевтическая субстанция.

Срок годности

Дата, помещаемая на упаковку/этикетку АФС, обозначающая период времени, в течение которого гарантируется сохранение свойств АФС в рамках установленных спецификаций при хранении в определенных условиях и после которого данная АФС не должна использоваться.

Примесь

Любой компонент, присутствующий в промежуточном продукте или АФС, который является нежелательным для этого продукта.

Состав примесей

Описание идентифицированных и неидентифицированных примесей, присутствующих в АФС.

Внутрипроизводственный контроль (или технологический контроль)

Контроль, выполняемый в ходе технологического процесса с целью проверки соответствия промежуточного продукта или АФС заданным требованиям, по результатам которого могут корректироваться параметры технологического процесса.

Промежуточный продукт

Материал, получаемый на стадиях производства АФС, который претерпевает дальнейшие молекулярные изменения или очистку до того, как он может считаться АФС. Промежуточные продукты могут и не выделяться в качестве чистых продуктов. (Примечание: данное Руководство касается только промежуточных продуктов, производимых со стадии, являющейся (по мнению компании) началом производства АФС.

Партия

См. Серия.

Номер партии

См. Номер серии.

Производство

Все виды операций с АФС: приемка исходного сырья, производство, упаковка, переупаковка, маркировка, перемаркировка, контроль качества, выпуск продукции, хранение и реализация, а также соответствующие меры контроля.

Материал

Общий термин, используемый для определения сырья (исходных материалов, реактивов, растворителей), технологических добавок, промежуточных продуктов, АФС, упаковочных и маркировочных материалов.

Маточный раствор

Остаточная жидкость после процессов кристаллизации и выделения. Маточный раствор может содержать непрореагировавшие материалы, промежуточные продукты, АФС и/или примеси в существенном количестве. Она может также использоваться для дальнейшей обработки.

Упаковочный материал

Любой материал, предназначенный для защиты промежуточного продукта или АФС при хранении и транспортировании.

Процедура

Документально оформленное описание выполняемых операций, принимаемых мер предосторожности и мер, принимаемых непосредственно или в связи с производством промежуточного продукта или АФС.

Технологические добавки

Материалы (за исключением растворителей), используемые как добавки при производстве промежуточного продукта или АФС, которые сами по себе не участвуют в химической или биологической реакции (например, порошок для фильтрования, активированный уголь и т.д.).

Технологический контроль

См. Внутрипроизводственный контроль.

Технологический процесс

Все операции, включающие в себя приемку исходных материалов, их обработку, упаковку и получение готовой АФС.

Аттестация

Документальное подтверждение того, что оборудование или вспомогательные системы надлежащим образом установлены, работают и действительно дают ожидаемые результаты. Аттестация является частью валидации, но отдельные стадии аттестации сами по себе не являются валидацией процесса.

Обеспечение качества (QA)

Общая совокупность организационных мероприятий, проводимых с целью обеспечения требуемого качества всех АФС и поддержания систем качества на должном уровне.

Контроль качества (QC)

Проведение проверок или испытаний на соответствие требованиям спецификаций.

Отдел (отделы) качества

Организационное подразделение, независимое от производства, которое несет ответственность за обеспечение и контроль качества. Эти функции могут выполняться отдельными подразделениями по обеспечению и контролю качества либо быть возложены на одно лицо или группу лиц в зависимости от размера и структуры предприятия.

Карантин

Статус материалов, изолированных физически или иным образом на время до вынесения решения об их выпуске или отклонении.

Сырье

Общий термин, используемый для обозначения исходных материалов, реактивов и растворителей, предназначенных для производства промежуточного продукта или АФС.

Эталонный образец, первичный

Вещество, признанное подлинным материалом высокой степени чистоты по результатам обширных аналитических испытаний. Этот стандарт может быть: 1) получен из официально признанного источника; 2) приготовлен путем независимого синтеза; 3) получен из имеющегося промышленного материала высокой степени чистоты или 4) приготовлен путем дальнейшей очистки существующего промышленного материала.

Эталонный образец, вторичный

Вещество установленного качества и чистоты по результатам сравнения с первичным эталонным стандартом, используемое в качестве стандарта сравнения для текущих лабораторных анализов.

Повторная обработка

Повторное введение промежуточного продукта или АФС (в т.ч. не удовлетворяющих требованиям стандартов или спецификаций) в процесс и повторение стадии кристаллизации или другой соответствующей стадии химической или физической обработки (например, дистилляции, фильтрации, хроматографии, измельчения), которая является частью установленного технологического процесса. Продолжение технологической стадии после того, как внутрипроизводственный контроль показал, что она еще не завершена, считается частью текущего процесса производства и не рассматривается как повторная обработка.

Дата повторного контроля

Дата прохождения материалом повторной проверки для подтверждения его пригодности для дальнейшего использования.

Переработка

Обработка промежуточного продукта или АФС, не удовлетворяющих требованиям стандартов или спецификаций, с помощью одной или нескольких технологических стадий, отличающихся от установленного технологического процесса, с целью получения промежуточного продукта или АФС приемлемого качества (например, перекристаллизация с другим растворителем).

Подпись (согласование)

См. Согласование.

Согласование(подпись)

Подпись лица, выполняющего конкретное действие или обзор. Подпись может быть в виде сокращенной или полной фамилии и инициалов, сделанной от руки, личной печати или авторизованной и защищенной электронной подписи.

Растворитель

Неорганическая или органическая жидкость, используемая в качестве носителя для приготовления растворов или суспензий при производстве промежуточного продукта или АФС.

Спецификация

Перечень испытаний, ссылок на аналитические методики и соответствующие критерии приемлемости, устанавливающие численные границы, диапазоны или другие критерии для указанных испытаний. Спецификация устанавливает ряд критериев, которым должен соответствовать материал для того, чтобы его можно было применять по назначению. «Соответствие спецификации» означает, что материал при испытаниях по принятым аналитическим процедурам удовлетворяет заданным критериям приемлемости.

Валидация

Документально оформленная программа, обеспечивающая высокую степень гарантии того, что определенный процесс, метод или система будут постоянно давать результат, удовлетворяющий заданным критериям приемлемости.

Протокол валидации

Письменный план, в котором указан способ проведения валидации и определены критерии приемлемости. Например, протокол для технологического процесса определяет технологическое оборудование, критические технологические параметры/ рабочие диапазоны, характеристики продукции, отбор проб, собираемые данные испытаний, число циклов валидации и приемлемые результаты испытаний.

Выход, ожидаемый

Количество или процент теоретического выхода материала, ожидаемые на любой соответствующей стадии производства, определяемые на основании данных, предварительно полученных при производстве этого материала в лабораторных, опытных или промышленных условиях.

Выход, теоретический

Количество, которое было бы получено на любой соответствующей стадии производства, рассчитанное на основе количества используемого материала в предполагаемых условиях отсутствия любых потерь или ошибок при фактическом производстве.