Практические аспекты валидации очистки
Выбор метода отбора проб для контроля эффективности очистки
Practical aspects of cleaning validation
Selecting the sampling method for control of cleaning
efficiency
Почему настолько важен правильный отбор проб?
С помощью современных валидированных методов анализа могут быть получены очень точные значения количества вещества в пробе. Однако, они не имеют ценности в случае, если при отборе проб случается ошибка, которая проходит через все этапы анализа и тем самым искажает конечный результат:
вещество не переходит в пробу полноценно
недостаточная очистка тары
материал отрицательно влияет на результат
место отбора пробы не репрезентативное
Стандартизация отбора проб (СРМ)
Сваб (тип и поставщик), изображение сваба
Площадь отбора проб
(обычно 25-100 см 2)
Количество свабов
Влажный или сухой (и тип растворителя которым смачивают сваб для извлечения остатка, если влажный).
Трафарет
Контейнер для извлечения
Условия извлечения
Формы протоколов / контроль
Процедуру снятия свабом необходимо четко описать – направление, количество смывов, число повторений, способ смачивания сваба. После взятия смыва необходимо провести извлечение (экстракцию), напр., с использованием УЗ бани.
Места отбора проб
Разные материалы
стекло, сталь, сальники (прокладки)
Функциональные места
Мешалки, стенки емкости, соединенные детали
Наиболее трудно доступные места
опыт эксплуатации (штуцеры, ответвления, наиболее отдаленные места от моющих форсунок…)
Места неравномерного распределения остатков (максимальный остаток)
Доступные места для отбора проб
Для обозначения схемы отбора проб используют рисунки, чертежи оборудования, фото
Откуда отбирать пробы?
Б) Отбор ополаскиванием
последний вентиль в самой нижней точке оборудования
первый вентиль за оборудованием
пробоотборник (емкостное оборудование для жидкостей)
Также дополнительно могут использоваться встроенные приборы (TOC, проводимость) для контроля чистоты ополаскивающей воды по месту
Откуда отбирать пробы?
Два типа ополаскивания
Отдельное ополаскивание для отбора
после последнего технологического ополаскивания проводится ополаскивание для отбора проб
растворитель может отличаться от последнего ополаскивающего растворителя
Отбор последнего технологического ополаскивания
ключевым моментом является провести корреляцию с пределами в следующем препарате
Помните, что в результате длительного ополаскивания происходит многократное разведение загрязнения в пробе!
Репутация отбора ополаскиванием
«Плохое имя» по причине неправильного понимания – утверждения, что ополаскивающая вода соотв. треб Фармакопеи, значит оборудование чистое
Ошибочно связывать результаты анализа со специфическими загрязнениями
Ошибочно предполагать удаление загрязнений ополаскивающим растворителем (напр., водой) – требуется изучение коэффициента извлечения (Recovery) в условиях приближенных к производственным
Альтернативные методы отбора
Компонентный отбор проб. Перед очисткой в оборудование встраивается элемент, подлежащий демонтажу после очистки и передачи в лабораторию для определения остатков на оборудовании
Альтернативные методы отбора
Использование плацебо в качестве загрузки в очищенное оборудование. Ограниченное применение.
Напр., когда продукт опасен для операторов
Напр., прессование первых таблеток представляет наихудший случай, т.к. максимально загрязнения переходят в первые таблетки. Использование плацебо может быть рациональным.
Определение извлечения (R)
А) Прямой отбор с поверхности (сваб)
Перед валидацией очистки проводят лабораторный эксперимент по извлечению
Пластина с аналогичного оборудованию материала
Свабы, планируемые к использованию при валидации очистки (подбор)
Конц. АФИ <= предельной концентрации
Растворитель аналогичный применяемому для очистки
Определение извлечения
Извлечение АФИ
На 6 пластин наносят известное количество АФИ в растворе и высушивают
C пластины берут пробу методом смыва и проводят анализ пробы
Recovery = обнаруженное кол-во / нанесенное кол-во
Для сравнения берут пробу с чистой пластины
Определение извлечения
Б) Отбор ополаскиванием
Перед валидацией очистки проводят лабораторный эксперимент по извлечению
Пластина с аналогичного оборудованию материала
Конц. АФИ = предельной концентрации
Растворитель аналогичный применяемому для очистки
Определение извлечения
Извлечение АФИ
На 6 пластин наносят известное количество АФИ в растворе и высушивают
Имитируют процесс очистки (напр., пластину погружают в растворитель или поливают растворителем)
Recovery = обнаруженное кол-во / нанесенное кол-во
Для сравнения берут пробу с чистой пластины
Как применятьR?
Наиболее общий подход: Используют коэффициент извлечения для коррекции результата или критерия приемлемости (но не двух этих величин одновременно)
Например, полученная концентрация 10 ррм в пробе после пересчета - 12 ррм (коэффициент 0,8 или 80%)
Приемлемость метода отбора проб
Библиография
PI 006-2 RECOMMENDATION on VALIDATION MASTER PLAN, INSTALLATION AND OPERATIONAL QUALIFICATION, NON-STERILE PROCESS VALIDATION, CLEANING VALIDATION
Food and Drug Administration, "Guide to Inspections of Validation of Cleaning Processes," (FDA, Rockville, MD, July 1993).
D.A. LeBlanc, "Establishing Scientifically Justified Acceptance Criteria for Cleaning Validation of Finished Drug Products, журнал Pharmaceutical Technology 22 (10), 136-148 (1998).
Валидация очистки. Базовая школа, FDA - Destin A. LeBlanc, Февраль, 2004 г
Новости