Добавить в избранное
Управление бизнесом
Маркетинг
R&D
  GLP
  GCP
Проектирование (GEP)
GXP
GMP в мире
GMP по разделам:
  Фармацевтическая
  система качества
  Персонал
  Оборудование
  Чистые помещения
  Сервисные системы
  Документация
  Технологический процесс
  Валидация
  Контроль качества
  Аутсорсинговая
  деятельность
  Cамоинспекция
Логистика
  GSP
  GDP
IT (GAMP)
GPP
GACP
Терминология GMP
Экологический менеджмент
Forum
Ссылки
О проекте

Для содержимого этой страницы требуется более новая версия Adobe Flash Player.

Получить проигрыватель Adobe Flash Player




Системы очистки
Системы CIP/WIP (проектирование, эксплуатация)







































































































Системы очистки

История развития систем очистки

1950е. Очистка на предприятиях пищевой промышленности ручная

Несколько раз в день ручная очистка

Медные, стальные, полимерные трубы, присоединяемые вручную

Никелированные вентили, фитинги

2х, 3х позиционные разветвления, уплотняемые полимерами или бумагой

Размеры емкостей ограничены ростом человека с учетом длины щеток/швабр

История развития систем очистки

1950е. Очистка на предприятиях пищевой промышленности ручная

Время проведения очистки – полная смена

Качество очистки – сомнительное

Требуется постоянный контроль выполнения

Главные факторы ВРЕМЯ-ТЕМПЕРАТУРА-КОНЦЕНТРАЦИЯ варьируются каждый раз

Определения - 1

CIP (Clean-In-Place)

Автоматическая очистка, включающая системы очистки, которая выполняется без предварительного демонтажа и может быть провалидирована

WIP (Washing-In-Place), COP (Clean-Out of-Place)

Очистка, включающая различные системы, которые помогают снизить объем ручной очистки и могут быть провалидированы. Могут быть очень простыми (распылительная форсунка) и сложными (сравнимы с CIP, в т.ч. по цене).

 

Интерес к CIP: аргументы

1 – Валидация. Только автоматические системы можно истинно валидировать, потому, что только такие системы делают одинаковую работу каждый раз!

2 - Защита. Опасные продукты могут воздействовать на операторов. Поэтому обработка продуктов происходит в закрытых системах.

3 - Стоимость. Системы всегда требуют капитальных инвестиций. Окупаемость за счет снижения энергозатрат, воды, моющих средств, снижения частоты контроля дорогими аналитическими методами к минимуму. Выбор такой системы особенно важен при производстве разных продуктов на одном и том же оборудовании. 

Требования GMP к очистке - 1

Валидация очистки (cleaning validation) — документированное подтверждение того, что утвержденная* процедура очистки будет обеспечивать такую чистоту оборудования, которая необходима для производства лекарственных средств.

* программа очистки должна быть утверждена до валидации

Требования GMP к очистке - 2

3.10 Трубопроводы, …. и другие системы обслуживания должны быть спроектированы и расположены таким образом, чтобы не было углублений, затрудняющих очистку.

3.36 Производственное оборудование должно быть спроектировано таким образом, чтобы его можно было легко и тщательно очищать.

Очистка должна проводиться в соответствии с методиками, подробно изложенными в письменном виде;

оборудование следует хранить только в чистом и сухом состоянии.

Требования GMP к очистке - 3

4.26 Необходимо иметь письменные методики и относящиеся к ним протоколы предпринятых действий или сделанных заключений по:

- техническому обслуживанию, очистке и санитарной обработке.

4.28 Для наиболее важного или критического оборудования следует вести журналы*, протоколируя в них при необходимости все работы по … очистке … с указанием даты и лиц, выполнивших эти работы.

* Записи (протоколы)

Требования GMP к очистке - 4

5.19 Перекрестная контаминация должна быть предотвращена с помощью соответствующих технических или организационных мероприятий, например:

а) …производство по принципу кампаний (с разделением во времени) с последующей соответствующей очисткой;

д) применение методик очистки и деконтаминации с известной эффективностью*, так как неэффективно очищенное оборудование обычно является источником перекрестной контаминации

* прошедших валидацию

Цикличность CIP

Рециркуляция ?

Без рециркуляции ?

 в основном предварительное ополаскивание без рециркуляции

 шаги по очистке могут быть с рециркуляцией или без рециркуляции

 шаги по ополаскиванию могут быть разными, но финальное ополаскивание всегда проводится без рециркуляции (специфика фарм. промышленности)

Спецификация требований

Все существенные требования к системе очистки должны быть включены в Спецификацию требований пользователя (User Requirement Specification)

URS должна быть согласована со всеми компетентными службами и утверждена как документ предприятия

URS должна быть направлена потенциальным поставщикам оборудования для оценки, согласования

URS и спецификация поставщика оборудования являются основой для тестирования оборудования при приемке и квалификации

 

Спецификация требований

10 «золотых» соображений по CIP

вода течет всегда вниз

легче перекачать воду в емкость, чем из емкости

трубопроводы к входу насоса располагать под наклоном

все вентили закрывать против потока

избегать 3х позиционных обратных вентилей

поменьше форсунок, покороче их длина, побольше диаметр

располагать системы CIP в (возле) и (если возможно) в центре использования и ниже по уровню

избегать «мертвых зон» (отводов), поскольку они будут беспокоить Вас ВСЕГДА !

направить все линии под наклоном  к легко открывающимся стокам

проектируйте и устанавливайте вспомогательные компоненты, которые не «вибрируют» с включением насоса, открытием/закрытием вентилей

Спецификация требований

Оценка возможности очистки (CIP или WIP).

 на этапе создания спецификации требований пользователя (URS) на технологическое оборудование необходимо также учитывать очистку (производство à очистка ? производство).

Спецификация требований

Оценка возможности очистки (CIP или WIP).

 есть возможность сделать систему закрытой?

 дизайн системы или ее отдельных узлов/деталей позволяет провести автоматическую очистку?

 есть в наличии техническая зона для размещения основной конструкции системы?

 

Спецификация требований

 В спецификации на технологическое оборудование (URS) указать возможность очистки с помощью систем CIP/WIP

Убедиться, что у поставщика (производителя) оборудования есть опыт работы с CIP/WIP

Заказать подготовку оборудования под «внешние» системы очистки ИЛИ собственные системыCIP/WIP

Специфицировать все параметры работы системы и баланс водной системы

Спецификация требований

Требования к средам

Значение при подключении “Connection Value

Эти значения берут из данных поставщиков машин для предлагаемой типичной машины. Обычно для сред используются следующие единицы измерения: “кг/ ч” или “л/ч” (килограммов в час или литров в час).

“Коэффициент использования”

Первым этапом вычисления является определение, в какой степени машина будет нуждаться в определенной среде. Это вычисляется с помощью “коэффициента использования”, учитывающего, какую часть одного часа очистки машины будет занимать потребление этой среды. (С учетом рабочего цикла машины). Например, “0,1” означает, что во время 1 ч работы машины на определенную среду затрачивается только 6 мин (10% рабочего времени).

Спецификация требований

Требования к средам

“Потребление”

Значения “потребления” – это результаты умножения значения при подключении на коэффициент использования. Следовательно, значение потребления выражает ту величину, которая получается, если все оборудование очищается более или менее постоянно на протяжении всего рабочего времени.

“Пиковое потребление”

Если суммировать единичные значения потребления определенной среды, то в результате мы получим (теоретическое) максимальное требование для среды, называемое “пиковым потреблением”.

Спецификация требований

Требования к средам

“Коэффициент согласованности”

В действительности пиковая сумма не достигается, так как одновременно очищается не все оборудование на различных участках. Это обстоятельство учитывает второй коэффициент, “коэффициент согласованности”. Он представляет собой расчетное значение, какой процент оборудования, нуждающийся в одной определенной среде, очищают одновременно (“согласованно”).

Спецификация требований

Требования к средам

“Среднее потребление”

Умножение пикового потребления на коэффициент согласованности дает среднее значение. Сложение значений для одной определенной среды называется “средним потребление (за рабочий час)”.

Именно это значение рассматривается в расчетах генерирования определенной среды.

 

Спецификация требований

Требования к средам

“Итоговый лист требований к средам”

В виде сводной таблицы представляют итоги расчетов значений

 Указывают приемлемый диапазон  параметров всех сред (чистота, температура, давление, расход). Эти значения берут из данных поставщиков оборудования.

Спецификация требований

Требования к протоколированию

графическое отображение / распечатка данных об операторах

дата, время старта/окончания, № системы

описание названия операции и режима (напр. очистка 15 минут, санитизация 121 град., 15 минут)

перечень аварийных сигналов на протяжении цикла

отображение текущей операции: время, все изменяемые параметры, описание цикла

желательно иметь возможность печати исходных данных для цикла, печать параметров в читаемом виде, цветной график изменения во времени

отображение и печать данных контроля проводимости, ТОС

 

 

Спецификация требований

Тройник для CIP: L(длина)/D(диам.) <1.5

Спецификация требований

Ответвления труб

Разработка и оптимизация программы очистки

Стратегия цикла очистки

4 наиболее существенных фактора

Температура раствора для очистки

Концентрация чистящего агента

Время контакта раствора для очистки

Энергия, переданная раствору для очистки:

Расход + давление (совместный эффект)
Турбулентность

Спецификация и контроль этих факторов означает:

Эффективность

Воспроизводимость

Надежность

 

Разработка и оптимизация программы очистки

Оптимизация удаления загрязнений с поверхности:

Разработка и оптимизация программы очистки

Составление программы очистки

оценка растворимости загрязнений

физическое (механическое)

химическое (растворимое)

биологическое

последовательная или параллельная очистка зон (например, сверху-вниз)

оценка необходимости добавок (чистящие агенты, моющие средства)

 

Разработка и оптимизация программы очистки

Составление программы очистки

оценка необходимости добавок (чистящие агенты, моющие средства). Применяют для:

увлажнения (увеличения смачиваемости)

растворения

омыления

эмульгирования

разложения

Разработка и оптимизация программы очистки

Разработка и оптимизация программы очистки

Стратегия цикла очистки

Все 8 фаз требуются не всегда. Всегда при очистке от белковых загрязнений (биореакторы, центрифуги, продуктопроводы)

Очистка только водой подходит для всех растворимых загрязнений

Эта стратегия значительно снижает стоимость за счет отсутствия чистящих агентов, моющих средств и исключения необходимости разработки и валидации аналитических методов контроля их остатков  

 

Разработка и оптимизация программы очистки

Стратегия à Разработка цикла очистки

Гидравлический баланс колец

Спецификация длительности мойки/ополаскивания

Концентрация чистящих агентов

Температура мойки

Время контакта моющего раствора с поверхностью

Разработка и оптимизация программы очистки

Разработка цикла очистки à Оптимизация

Провести испытания с изменением:

Концентрации чистящего агента

Времени контакта с поверхностью

Температур растворов

Других параметров, которые возможно изменять

Утвердить автоматический цикл для эффективной, воспроизводимой и надежной процедуры

ПРОВОДИТСЯ ДО ВАЛИДАЦИИ ОЧИСТКИ !

 

Разработка и оптимизация программы очистки

Гидравлический баланс колец

Расход в линии подачи = расходу в линии возврата

Длительность мойки и ополаскивания

Минимизация расхода времени и количества воды

Использование кондуктометров и датчиков общего органического углерода (ТОС) для определения оптимального времени мойки

Отбор проб и использование аналитических методов контроля остатков загрязнений

Разработка и оптимизация программы очистки

Температура и время контакта:

Основаны на химических свойствах загрязнений

 щелочная мойка 60-70 град. С, 5-15 минут

кислотная мойка 25-35 град. С, 5-10 минут

Ополаскивание PW/WFI

 технологическое ополаскивание для удаления загрязнений, содержащихся в питьевой воде

ополаскивание для отбора проб (расчетный объем)

Сушка

 воздух 60-80 град. С, фильтрация через HEPA

до отсутствия капель влаги

Приемка и квалификация

Система очистки является системой прямого воздействия на продукт и подлежит дополнительно квалификации для выполнения правил GMP.

 

Приемка перед вводом в эксплуатацию

Проверки петли  

Верификация соответствующего функционирования операций узла, в том числе последовательности, включения и выключения

Тестирование аварийных сигналов и блокировок

Проверка соответствия P&ID 

Подготовка исполнительных изометрических чертежей  

Калибровка КиП

  Очистка и пассивация 

Настройка насосов

Тестирование давления

Промывка и продувка контуров и дренаж системы

Проверка коммуникаций 

Проверка энергоснабжения

Этапы валидации (1)

IQ (квалификация монтажа)

Является ли оборудование подходящим, правильно установлено (материалы, Ra поверхности, уклоны, сварка и т.д.)

Внимание на оборудование, установленное для очистки (CIP, устройства распыления, устройства мониторинга) 

IQ (квалификация монтажа)

Действительность калибровки критических КиП 

Рассмотрение и проверка документов, в том числе:

Проверка P&ID на предмет критических компонентов 

Проверка сварочной документации

Проверка документации по пассивации для резервуара для хранения и распределительной петли 

Верификация документации проверки петли касательно критических компонентов 

Сертификация материалов, контактирующих с продуктом 

Документация на  PLC- программируемый логический контроллер

Проверка установки критических компонентов

Этапы валидации (2)

ОQ (квалификация функционирования)

Правильно ли функционирует установленное оборудование

 насосы

 последовательность вентилей CIP

 концентрация моющего средства

 тестирование степени покрытия устройства распыления (тест с флуоресцеином)

 

Этапы валидации (2.1)

Тест с флуоресцеином: поверхности, которые очищают в специальной системе WIP/CIP, будут равномерно по всей внутренней поверхности спрыснуты раствором флуоресцеина. Поверхности оборудования спрыскивают тонко распыленным раствором и оставляют для высыхания. Перед мойкой проводится контроль с помощью ультрафиолетовой лампы – визуально, результат – положительный. После проведения процедуры очистки опять проводится визуальный контроль (UV). Если его результат положительный, необходимо изменить процесс перемывки или принять другие меры (перемывка отдельных частей после разборки и т.д.).

OQ (квалификация функционирования)

Функционирование критических КиП 

Тестирование аварийных сигналов и блокировок

Верификация последовательности очистки, включая:

Тесты последовательности для клапанов для операций наполнения и смешивания

Тесты последовательности для клапанов для операций промывки и продувки

Эксплуатационное испытание, демонстрирующее:

     Скорость потока

     Давление

     Температуру

     Проводимость/рН/концентрацию детергента 

  Тест производительности системы, в том числе адекватности давления в соответствующих точках разбора.

Тест при отказе электропитания

Обзор наличия и правильности SOP

PQ (квалификация эксплуатации)

РQ (квалификация эксплуатации или процесса)

 3 последовательные очистки

 процедура очистки с нормальными параметрами

 проанализировать уровень загрязнений и сравнить с критериями приемлемости

РV (валидация процесса очистки)

3 последовательные очистки с контролем чистоты системы (оборудования для очистки) – в случае рециркуляции загрязнений в системе очистки

 

1. Подача моющей среды (воды) по системе труб, в некоторых случаях также с использованием дополнительной емкости-хранилища

2. При необходимости добавление в воду моющего средства

3. Насос низкого/высокого давления

4. Подача по трубопроводу моющей среды (водного раствора моющего средства или чистой воды) на производственное оборудование

5. Распределительный шкаф с клапанами и со шкафом программируемого управления

6. Установка встроенных разбрызгивающих устройств (разбрызгивающие шары, разбрызгивающие насадки, в некоторых случаях вращающиеся)

7. Подсоединение оборудования к системе стока жидкости или к баку-хранилищу, для того чтобы собирать использованную моющую среду.

8. Повторное использование моющей среды или удаление ее в систему стока жидкости.

 

Заключение

Полуавтоматические и автоматические системы очистки– комплексный вопрос, который нельзя решить без досконального знания всех аспектов и хорошего сотрудничества всех членов группы проекта.

Ключевую роль здесь играют специалисты-проектанты и технологи, которые знают проблематику процессов.

Правильное проектирование систем – предпосылка успешной валидации очистки

Литература:

Руководство СТ-Н 42-4.0:2010 Лекарственные средства. Надлежащая практика производства

Статья AN OVERVIEW OF CIP TECHNOLOGY,  Seiberling

Статья Increasing Plant Efficiency Through CIP, BioPharm International, Simon Forder, John M. Hyde

Статья WIP versus CIP, Wilhelm Fette,
PROCESS 12/1999, Dipl.-Ing. Jörg Petersen
Dipl.-Ing. Hans Joachim Pierags

Авторский сайт www. cleaningvalidation.com

Cleaning and cleaning validation: A biotechnology perspective, pub PDA, 1996

Лекция Системы CIP/SIP, Иржи Монинец, GMProject



Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100